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Relatório Teórico
Biologia Molecular e Celular
Aula 9
Química Industrial 1º Ano
2017/2018
GUSTAVO PINHO MAIA 2
Índice
Ciclo Celular ................................................................................................................................................... 3
Interfase...................................................................................................................................................... 3
Fase G1..................................................................................................................................................... 4
Fase S....................................................................................................................................................... 5
Fase G2.................................................................................................................................................... 5
Fase Mitótica.............................................................................................................................................. 6
Pontos De Verificação (Checkpoints)................................................................................................ 6
Bases Bioquímicas Nas Transições Do Ciclo Celular .................................................................. 8
Cinases Dependentes De Ciclinas (CDKs)................................................................................... 9
Pontos De Restrição: Ponto Critico De Decisão...........................................................................14
Pontos De Restrição E Cancro...........................................................................................................17
GUSTAVO PINHO MAIA 3
Ciclo Celular
Ciclo Celular é o conjunto de fases que uma célula passa com o intuito de duplicar-se,
dando origem a duas células novas. Em células eucarióticas, o ciclo celular é dividido em 3
fases principais:
• Intérfase: na qual ocorre crescimento da célula e preparo para a divisão
propriamente dita.
• Fase mitótica (Fase M): na qual ocorrerá a separação dos cromossomos da célula-
mãe.
• Citocinese: na qual ocorrerá o rompimento das membranas plasmáticas e a
finalização do processo de divisão, dando origem a duas células-filhas
Essas fases são de suma importância para o funcionamento da célula, erros nesses
processos podem acarretar na morte celular ou até no desenvolvimento de células tumorais.
Interfase
A Interfase é a fase mais longa do ciclo celular. Em média, a célula passa cerca de 90% do
tempo em Intérfase. Nessa fase, a célula consegue nutrientes, cresce e duplica suas
moléculas de DNA. Assim, prepara-se para a divisão celular.
A interfase é dividida em 3 fases principais:
• Fase G1
• Fase S
• Fase G2
GUSTAVO PINHO MAIA 4
Fase G1
Tipicamente, é a fase mais longa e variável do ciclo celular. É nesta fase que ocorre o
crescimento das células até atingirem um tamanho adequado. Se o estanho nutricional á
baixo, ou se as células receberem sinais antiproliferativos, ou para diferenciarem-se, ocorre
um retardamento na progressão do ciclo celular, ou podem mesmo suspender o ciclo para
entrarem numa fase “estacionária” em G0. Como dito é marcada pela intensa síntese de
enzimas, de RNA e no "armazenamento" de proteínas compensando sua síntese
descontinuada durante as etapas da Fase Mitótica.
Nota: Fase G0
O estágio G0 não é presente em todas as células. Nessa etapa a célula entra num estágio
de repouso e não entra em processo de divisão celular.
Muitas das células de organismos multicelulares diferenciam-se de forma a adquirirem
funções especializadas, e podem suspender o ciclo celular de forma definitiva. Elas
encontram-se ativas em termos de síntese de proteínas, secreção, e podem ser altamente
móveis.
Em alguns casos, células em G0 podem reentrar no ciclo celular em resposta a variedade
de estímulos. Este processo é altamente regulado, de forma a controlar proliferações
excessivas que possam conduzir ao desenvolvimento de cancro.
GUSTAVO PINHO MAIA 5
Fase S
A segunda etapa da Intérfase é marcada, principalmente pela duplicação do material
genético, logo, dobrando a ploidia da célula, fazendo que cada cromossomo apresente uma
cromátide irmã. Além disso, na fase S, ocorre o início da duplicação dos centrossomas e o
início dos seus movimentos para os polos da célula.
Cromossomas de eucarióticas superiores (mamíferos) são de tal forma grandes que a
replicação se inicia em diversos locais, designados por origens de replicação.
Fase G2
A terceira etapa da Intérfase é marcada pela intensa síntese de proteínas e
consequentemente de rápido crescimento celular, preparando a célula para a Fase Mitótica.
O deslocamento dos centrossomas se dá por meio de dineínas e cinesinas.
Logo que foram duplicados, os centrossomas já começam a produzir fusos astrais. Esses
são associados a dineínas causando movimento, fazendo o centrossoma se deslocar para
os polos. Ocorrem também a associação com duas cinesinas EG5 que contribuem como
uma segunda força para "empurrar" os microtúbulos e deslocar os centrossomas.
Quando o centrossoma já estiver em sua devida posição, o fuso astral relaciona-se com
cinesina 14 fazendo uma força contrária à tendência de movimento, fazendo com que o
centrossoma pare em determinada posição.
Como dito, corresponde a um período relativamente curto durante o qual enzimas
especificas irão permitir á célula entrarem em mitose. Cromatina e citoesqueleto preparam-
se para as alterações estruturais que irão ocorrer durante a mitose.
GUSTAVO PINHO MAIA 6
As fases G e S possuem estas denominações em decorrência de abreviações do inglês – G
de gap e S para síntese.
Fase Mitótica
Na Fase Mitótica ocorre a divisão nuclear (nas células eucarióticas) a partir do preparo
prévio ocorrido durante a Intérfase. É um processo contínuo, no entanto distinguem-se em
5 fases:
• Prófase
• Prometáfase
• Metáfase
• Anáfase
• Telófase
Os cromossomas e o citoplasma são distribuídos pelas duas células-filhas. A separação
das duas células-filhas ocorre por um processo chamado citocinese.
Pontos De Verificação (Checkpoints)
O Ciclo Celular é um processo extremamente complexo e de sua importância para a célula.
Falhas no ciclo podem causar danos graves, como a morte celular, aploidia das células
filhas, assim como o surgimento de células tumorais. Para que isso não ocorra os
mecanismos envolvidos no ciclo celular devem estar atuando em sinergia.
GUSTAVO PINHO MAIA 7
Desse modo, a célula possui pontos de verificação para perceber quando pode ir para a
próxima etapa do ciclo celular. Existem três momentos em que os mecanismos de regulação
atuam:
• No final de G1 (Sendo também ponto de restrição): Antes de prosseguir para a Fase
S a célula deve analisar se possui nutrientes necessários para começar a nova fase,
uma vez que a síntese de proteínas é mais lenta que a fase de síntese de DNA.
• Na fase G2: Antes de iniciar-se a mitose existe outro momento de controlo - caso a
replicação do DNA não tenha ocorrido corretamente o ciclo pode ser interrompido
e a célula volta a iniciar a fase S. Além disso, a célula percebe se há erros
irreversíveis no material genético e, caso o resultado seja positivo, a proteína P-53
induz a morte celular por apoptose.
A verificação do material genético é dada por meio de proteínas específicas que
transitam pelo núcleo e, ao reconhecerem um erro no DNA, mudam sua
conformação espacial e associam ao sistema E3 de ubiquitinização. A
ubiquitinização dessas proteínas e o desacoplamento de E3 faz com que novas
proteínas se associem nessa região para tentar reparar o material genético.
• Na transição metáfase/anáfase: Ao final da metáfase, enquanto as cromátides irmãs
estão ligadas uma a outra por meio de coesinas, a célula verifica se todas as
cromátides estão ligadas ao fuso acromático de forma que cada célula-filha
receberá uma cromátide. Quando esse sinal é positivo, a APC-C e CDC-20 (ciclina)
associam-se promovendo a fosforilação de securinas.
GUSTAVO PINHO MAIA 8
Nota: Securinas
As securinas são proteínas que inibem separases e, quando fosforiladas, mudam sua
conformação e desassociam destas, perdendo seu carácter inibitório
Após serem fosfatadas, as securinas associam com o sistema E3 de ubiquitinização
e, após receberem 4 ubiquitinas, são identificadas por proteosomas e degradadas
Nota: Separases
Separases são as enzimas responsáveis pela quebra da coesina e consequentemente pelo
início do deslocamento das cromátides e, portanto, dão início à Anáfase.
Bases Bioquímicas Nas Transições Do Ciclo Celular
O ciclo celular deve ser algo extremamente regulado, falha em seus processos pode levar
a célula a entrar em colapso e até gerar células tumorais. Por esse motivo, células
eucarióticas apresentam uma série de mecanismos que impedem divisões celulares
incontroláveis e reparam danos no material genético. As transições são desencadeadas por
uma rede de proteínas cinase e fosfatase.
GUSTAVO PINHO MAIA 9
Cinases Dependentes De Ciclinas (CDKs)
A ativação das moléculas responsáveis pelo mecanismo de divisão ocorre por cinases
dependentes de ciclina (CDK, do inglês Cyclin-Dependent Kinases). Como o nome sugere,
as CDKs requerem a ligação de ciclinas - cujos níveis podem variar durante diferentes fases,
em contraste com os níveis de CDKs, que permanecem constantes - para serem funcionais,
sem a presença destas, não há atividade. Os humanos têm mais de 10 CDKs, ma apenas
algumas estão envolvidas no controlo do ciclo celular.
Existem quatro classes essenciais de ciclinas (cada tipo formando um complexo equivalente
ao se ligar à CDK correspondente):
• Ciclinas-G1: também chamadas de ciclinas D em mamíferos, ligam-se ás CDKs 4
e 6 e são responsáveis pelo controlo de ciclinas-G1/S.
• Ciclinas-G1/S: surgem no final da fase G1 e são rapidamente degradadas na fase
S. São responsáveis pela passagem do ponto de verificação em G1. Nos vertebrados
corresponde á ciclina E conjugada com CDK2.
• Ciclinas-S: contribuem para a duplicação cromossômica (através da ativação da
DNA polimerase), permanecendo transcritas desde o final de G1 até a anáfase.
• Ciclinas-G2M ou -M: Estimulam a estrada na mitose.
Ciclinas
São um diverso grupo de proteínas com um peso molecular que pode variar entre 35 kDa
e 130 kDa. Acumulam-se gradualmente durante a interfase, e são abruptamente destruídas
durante a mitose.
GUSTAVO PINHO MAIA 10
Pelo menos 16 diferentes ciclinas já foram identificadas em humanos, embora apenas
algumas estejam envolvidas no controlo do ciclo celular. Os níveis de uma determinada
ciclina, determina a atividade de uma CDK específica.
Como dito anteriormente, os níveis de ciclinas podem mudar durante o ciclo celular, mas
a concentração de CDKs , ou os níveis de CDKs mantêm-se constantes.
GUSTAVO PINHO MAIA 11
Reguladores de CDKs
Temos como reguladores das CDKs:
• CAK: A ligação com ciclinas, todavia, não garante a ativação completa das CDKs e
tão pouco é o único mecanismo de controlo do ciclo celular. Para que ocorra
ativação completa da CDK, é
necessário que uma CAK (CDK-
activating kinase) fosforile um
aminoácido em seu sítio ativo.
Uma fosforilação dupla adicional
regulada pela proteína cinase
Wee1, porém, inibe a atividade da
CDK, sendo preciso a
desfosforilação por uma
fosfatase conhecida como
Cdc25 para a reativação.
Esses inibidores só são
fosfatados, e consequentemente
separados do complexo ciclina-
CDK, quando todos os pontos de
regulação da célula aprovam a continuidade do ciclo celular. Nesse caso, a cinase
ativa fosfatará algum inibidor do continuamento do ciclo e, assim, dará continuidade
ao ciclo celular.
GUSTAVO PINHO MAIA 12
• APC/C: Para concluir o processo cíclico é preciso haver a descontinuidade de certas
funções exercidas pelos complexos ciclina-CDKs. Em alguns casos, essa
desativação acontece a partir da destruição de proteínas. O complexo promotor de
anáfase ou ciclosomo (APC/C, de anaphase-promoting complex or cyclosome)
catalisa a ubiquitinização de securinas, promovendo a entrada na anáfase, e das
ciclinas-S e -M, completando a fase M, a partir do consequente desfosforilação de
alvos do complexo ciclina-CDK.
Nesse processo, moléculas de ubiquitina livres no citoplasma são transferidos para
o elemento E1 do sistema de ubiquitinização. O elemento E2 consiste da proteína
ubiquitina-transferase que é responsável por transferir a ubiquitina para a
substância alvo, reconhecida pelo elemento E3. Proteínas com a adição de
ubiquitinas são, comumente direcionados para proteossomas, que realizará a
clivagem das ligações dissulfeto e consequentemente a fragmentação da proteína.
O processo de ubitinização relaciona-se diretamente com a reciclagem de proteínas
relacionadas com o ciclo celular, tendo um papel importante para o seu
regulamento.
Nota
CKls (p21, p27) e INK4, ligam-se ás CDKs, inibindo a sua ativação
GUSTAVO PINHO MAIA 13
Na imagem seguinte podemos verificar a proteólise das CDKs e ciclinas:
O SFC actua como ubiquitina ligase em CKIs, promovendo a sua degradação nos
proteossomas.
A APC atua como ubiquitina ligase em ciclinas, promovendo a sua degradação em
proteossomas.
GUSTAVO PINHO MAIA 14
Resumindo, podemos visualizar a atividade das CDKs e APC nas diversas fases do ciclo
celular:
Pontos De Restrição: Ponto Critico De Decisão
As células proliferam apenas quando o ambiente é favorável e os cromossomas não se
encontram danificados. Este controlo envolve a monitorização do ambiente externo para a
disponibilidade de nutrientes e por sinais mitogénicos vindos de outras células para
proliferarem. O ponto de restrição é definido como o ponto após o qual o ciclo celular irá
prosseguir mesmo que os fatores mitogénicos tenham sido removidos.
GUSTAVO PINHO MAIA 15
Na imagem seguinte é possível visualizar a regulação da proliferação celular pelo ponto de
restrição:
Proteína RAS
A importância da proteína RAS na sinalização intracelular foi indicada por meio de
experimentos com microinjeção de RAS ativa e anticorpos anti-RAS, mostrando que RAS
não é somente capaz de induzir o crescimento anormal característico de células de câncer,
mas é necessária para a resposta de células normais à estimulação de fator de crescimento.
Tem como funções:
• Estímulo e controlo da multiplicação celular
• Estímulo e controlo da diferenciação celular
• Mecanismo de transporte
• Fusão de membranas
GUSTAVO PINHO MAIA 16
A proteína RAS encontra-se
diretamente relacionada com o recetor
catalítico (tirosino-quinase) em sua
porção intracelular, pois a proteína RAS
encontra-se ligada à superfície
citoplasmática (citoplasma) da
membrana celular. A proteína RAS
participa da transmissão recebida por
um recetor levando a informação,
através de vários estágios, até o interior
do núcleo celular, para estimular a
diferenciação e a multiplicação da
célula.
Está ativada quando combinada com
GTP e inativa quando ligada a GDP.
RAS é convertida ao estado ativo (ligada a GTP) pela troca da GDP ligada por GTP, que é
estimulada por fatores de troca do nucleotídeo guanidina (GEFs).
Ativa, a RAS pode-se ligar a outras proteínas que estimulam a Via MAP-quinase e dirigir a
proliferação e diferenciação celular. A atividade de RAS é terminada pela hidrólise de GTP,
que é estimulada por proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), quando a proteína volta ao
seu estado inativo.
Nota: Myc
Myc é um fator de transcrição
GUSTAVO PINHO MAIA 17
Pontos De Restrição E Cancro
Quase todos os tipos de cancro são
causados pela desregulação da
proliferação celular durante a fase G1. In
vitro, as células “normais” proliferam até
cobrirem completamente a superfície,
formando uma monocamada. Esta inibição
do crescimento é chamada de inibição por
contacto (mediado por caderinas).
As células cancerosas perdem este controlo, podendo continuar a proliferar
indefinidamente, desde que haja nutrientes
e mitogénios no meio de cultura. Quando as
células perdem o controlo da proliferação
são designadas por transformadas.
As células cancerosas têm anormalidades
na atividade de duas classes de genes:
• Proto oncogenes (Ex.: Ras, Myc,
PI3K, Mdm2)
• Supressores de tumores (Ex.: Rb, p53)
GUSTAVO PINHO MAIA 18

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  • 1. Relatório Teórico Biologia Molecular e Celular Aula 9 Química Industrial 1º Ano 2017/2018
  • 2. GUSTAVO PINHO MAIA 2 Índice Ciclo Celular ................................................................................................................................................... 3 Interfase...................................................................................................................................................... 3 Fase G1..................................................................................................................................................... 4 Fase S....................................................................................................................................................... 5 Fase G2.................................................................................................................................................... 5 Fase Mitótica.............................................................................................................................................. 6 Pontos De Verificação (Checkpoints)................................................................................................ 6 Bases Bioquímicas Nas Transições Do Ciclo Celular .................................................................. 8 Cinases Dependentes De Ciclinas (CDKs)................................................................................... 9 Pontos De Restrição: Ponto Critico De Decisão...........................................................................14 Pontos De Restrição E Cancro...........................................................................................................17
  • 3. GUSTAVO PINHO MAIA 3 Ciclo Celular Ciclo Celular é o conjunto de fases que uma célula passa com o intuito de duplicar-se, dando origem a duas células novas. Em células eucarióticas, o ciclo celular é dividido em 3 fases principais: • Intérfase: na qual ocorre crescimento da célula e preparo para a divisão propriamente dita. • Fase mitótica (Fase M): na qual ocorrerá a separação dos cromossomos da célula- mãe. • Citocinese: na qual ocorrerá o rompimento das membranas plasmáticas e a finalização do processo de divisão, dando origem a duas células-filhas Essas fases são de suma importância para o funcionamento da célula, erros nesses processos podem acarretar na morte celular ou até no desenvolvimento de células tumorais. Interfase A Interfase é a fase mais longa do ciclo celular. Em média, a célula passa cerca de 90% do tempo em Intérfase. Nessa fase, a célula consegue nutrientes, cresce e duplica suas moléculas de DNA. Assim, prepara-se para a divisão celular. A interfase é dividida em 3 fases principais: • Fase G1 • Fase S • Fase G2
  • 4. GUSTAVO PINHO MAIA 4 Fase G1 Tipicamente, é a fase mais longa e variável do ciclo celular. É nesta fase que ocorre o crescimento das células até atingirem um tamanho adequado. Se o estanho nutricional á baixo, ou se as células receberem sinais antiproliferativos, ou para diferenciarem-se, ocorre um retardamento na progressão do ciclo celular, ou podem mesmo suspender o ciclo para entrarem numa fase “estacionária” em G0. Como dito é marcada pela intensa síntese de enzimas, de RNA e no "armazenamento" de proteínas compensando sua síntese descontinuada durante as etapas da Fase Mitótica. Nota: Fase G0 O estágio G0 não é presente em todas as células. Nessa etapa a célula entra num estágio de repouso e não entra em processo de divisão celular. Muitas das células de organismos multicelulares diferenciam-se de forma a adquirirem funções especializadas, e podem suspender o ciclo celular de forma definitiva. Elas encontram-se ativas em termos de síntese de proteínas, secreção, e podem ser altamente móveis. Em alguns casos, células em G0 podem reentrar no ciclo celular em resposta a variedade de estímulos. Este processo é altamente regulado, de forma a controlar proliferações excessivas que possam conduzir ao desenvolvimento de cancro.
  • 5. GUSTAVO PINHO MAIA 5 Fase S A segunda etapa da Intérfase é marcada, principalmente pela duplicação do material genético, logo, dobrando a ploidia da célula, fazendo que cada cromossomo apresente uma cromátide irmã. Além disso, na fase S, ocorre o início da duplicação dos centrossomas e o início dos seus movimentos para os polos da célula. Cromossomas de eucarióticas superiores (mamíferos) são de tal forma grandes que a replicação se inicia em diversos locais, designados por origens de replicação. Fase G2 A terceira etapa da Intérfase é marcada pela intensa síntese de proteínas e consequentemente de rápido crescimento celular, preparando a célula para a Fase Mitótica. O deslocamento dos centrossomas se dá por meio de dineínas e cinesinas. Logo que foram duplicados, os centrossomas já começam a produzir fusos astrais. Esses são associados a dineínas causando movimento, fazendo o centrossoma se deslocar para os polos. Ocorrem também a associação com duas cinesinas EG5 que contribuem como uma segunda força para "empurrar" os microtúbulos e deslocar os centrossomas. Quando o centrossoma já estiver em sua devida posição, o fuso astral relaciona-se com cinesina 14 fazendo uma força contrária à tendência de movimento, fazendo com que o centrossoma pare em determinada posição. Como dito, corresponde a um período relativamente curto durante o qual enzimas especificas irão permitir á célula entrarem em mitose. Cromatina e citoesqueleto preparam- se para as alterações estruturais que irão ocorrer durante a mitose.
  • 6. GUSTAVO PINHO MAIA 6 As fases G e S possuem estas denominações em decorrência de abreviações do inglês – G de gap e S para síntese. Fase Mitótica Na Fase Mitótica ocorre a divisão nuclear (nas células eucarióticas) a partir do preparo prévio ocorrido durante a Intérfase. É um processo contínuo, no entanto distinguem-se em 5 fases: • Prófase • Prometáfase • Metáfase • Anáfase • Telófase Os cromossomas e o citoplasma são distribuídos pelas duas células-filhas. A separação das duas células-filhas ocorre por um processo chamado citocinese. Pontos De Verificação (Checkpoints) O Ciclo Celular é um processo extremamente complexo e de sua importância para a célula. Falhas no ciclo podem causar danos graves, como a morte celular, aploidia das células filhas, assim como o surgimento de células tumorais. Para que isso não ocorra os mecanismos envolvidos no ciclo celular devem estar atuando em sinergia.
  • 7. GUSTAVO PINHO MAIA 7 Desse modo, a célula possui pontos de verificação para perceber quando pode ir para a próxima etapa do ciclo celular. Existem três momentos em que os mecanismos de regulação atuam: • No final de G1 (Sendo também ponto de restrição): Antes de prosseguir para a Fase S a célula deve analisar se possui nutrientes necessários para começar a nova fase, uma vez que a síntese de proteínas é mais lenta que a fase de síntese de DNA. • Na fase G2: Antes de iniciar-se a mitose existe outro momento de controlo - caso a replicação do DNA não tenha ocorrido corretamente o ciclo pode ser interrompido e a célula volta a iniciar a fase S. Além disso, a célula percebe se há erros irreversíveis no material genético e, caso o resultado seja positivo, a proteína P-53 induz a morte celular por apoptose. A verificação do material genético é dada por meio de proteínas específicas que transitam pelo núcleo e, ao reconhecerem um erro no DNA, mudam sua conformação espacial e associam ao sistema E3 de ubiquitinização. A ubiquitinização dessas proteínas e o desacoplamento de E3 faz com que novas proteínas se associem nessa região para tentar reparar o material genético. • Na transição metáfase/anáfase: Ao final da metáfase, enquanto as cromátides irmãs estão ligadas uma a outra por meio de coesinas, a célula verifica se todas as cromátides estão ligadas ao fuso acromático de forma que cada célula-filha receberá uma cromátide. Quando esse sinal é positivo, a APC-C e CDC-20 (ciclina) associam-se promovendo a fosforilação de securinas.
  • 8. GUSTAVO PINHO MAIA 8 Nota: Securinas As securinas são proteínas que inibem separases e, quando fosforiladas, mudam sua conformação e desassociam destas, perdendo seu carácter inibitório Após serem fosfatadas, as securinas associam com o sistema E3 de ubiquitinização e, após receberem 4 ubiquitinas, são identificadas por proteosomas e degradadas Nota: Separases Separases são as enzimas responsáveis pela quebra da coesina e consequentemente pelo início do deslocamento das cromátides e, portanto, dão início à Anáfase. Bases Bioquímicas Nas Transições Do Ciclo Celular O ciclo celular deve ser algo extremamente regulado, falha em seus processos pode levar a célula a entrar em colapso e até gerar células tumorais. Por esse motivo, células eucarióticas apresentam uma série de mecanismos que impedem divisões celulares incontroláveis e reparam danos no material genético. As transições são desencadeadas por uma rede de proteínas cinase e fosfatase.
  • 9. GUSTAVO PINHO MAIA 9 Cinases Dependentes De Ciclinas (CDKs) A ativação das moléculas responsáveis pelo mecanismo de divisão ocorre por cinases dependentes de ciclina (CDK, do inglês Cyclin-Dependent Kinases). Como o nome sugere, as CDKs requerem a ligação de ciclinas - cujos níveis podem variar durante diferentes fases, em contraste com os níveis de CDKs, que permanecem constantes - para serem funcionais, sem a presença destas, não há atividade. Os humanos têm mais de 10 CDKs, ma apenas algumas estão envolvidas no controlo do ciclo celular. Existem quatro classes essenciais de ciclinas (cada tipo formando um complexo equivalente ao se ligar à CDK correspondente): • Ciclinas-G1: também chamadas de ciclinas D em mamíferos, ligam-se ás CDKs 4 e 6 e são responsáveis pelo controlo de ciclinas-G1/S. • Ciclinas-G1/S: surgem no final da fase G1 e são rapidamente degradadas na fase S. São responsáveis pela passagem do ponto de verificação em G1. Nos vertebrados corresponde á ciclina E conjugada com CDK2. • Ciclinas-S: contribuem para a duplicação cromossômica (através da ativação da DNA polimerase), permanecendo transcritas desde o final de G1 até a anáfase. • Ciclinas-G2M ou -M: Estimulam a estrada na mitose. Ciclinas São um diverso grupo de proteínas com um peso molecular que pode variar entre 35 kDa e 130 kDa. Acumulam-se gradualmente durante a interfase, e são abruptamente destruídas durante a mitose.
  • 10. GUSTAVO PINHO MAIA 10 Pelo menos 16 diferentes ciclinas já foram identificadas em humanos, embora apenas algumas estejam envolvidas no controlo do ciclo celular. Os níveis de uma determinada ciclina, determina a atividade de uma CDK específica. Como dito anteriormente, os níveis de ciclinas podem mudar durante o ciclo celular, mas a concentração de CDKs , ou os níveis de CDKs mantêm-se constantes.
  • 11. GUSTAVO PINHO MAIA 11 Reguladores de CDKs Temos como reguladores das CDKs: • CAK: A ligação com ciclinas, todavia, não garante a ativação completa das CDKs e tão pouco é o único mecanismo de controlo do ciclo celular. Para que ocorra ativação completa da CDK, é necessário que uma CAK (CDK- activating kinase) fosforile um aminoácido em seu sítio ativo. Uma fosforilação dupla adicional regulada pela proteína cinase Wee1, porém, inibe a atividade da CDK, sendo preciso a desfosforilação por uma fosfatase conhecida como Cdc25 para a reativação. Esses inibidores só são fosfatados, e consequentemente separados do complexo ciclina- CDK, quando todos os pontos de regulação da célula aprovam a continuidade do ciclo celular. Nesse caso, a cinase ativa fosfatará algum inibidor do continuamento do ciclo e, assim, dará continuidade ao ciclo celular.
  • 12. GUSTAVO PINHO MAIA 12 • APC/C: Para concluir o processo cíclico é preciso haver a descontinuidade de certas funções exercidas pelos complexos ciclina-CDKs. Em alguns casos, essa desativação acontece a partir da destruição de proteínas. O complexo promotor de anáfase ou ciclosomo (APC/C, de anaphase-promoting complex or cyclosome) catalisa a ubiquitinização de securinas, promovendo a entrada na anáfase, e das ciclinas-S e -M, completando a fase M, a partir do consequente desfosforilação de alvos do complexo ciclina-CDK. Nesse processo, moléculas de ubiquitina livres no citoplasma são transferidos para o elemento E1 do sistema de ubiquitinização. O elemento E2 consiste da proteína ubiquitina-transferase que é responsável por transferir a ubiquitina para a substância alvo, reconhecida pelo elemento E3. Proteínas com a adição de ubiquitinas são, comumente direcionados para proteossomas, que realizará a clivagem das ligações dissulfeto e consequentemente a fragmentação da proteína. O processo de ubitinização relaciona-se diretamente com a reciclagem de proteínas relacionadas com o ciclo celular, tendo um papel importante para o seu regulamento. Nota CKls (p21, p27) e INK4, ligam-se ás CDKs, inibindo a sua ativação
  • 13. GUSTAVO PINHO MAIA 13 Na imagem seguinte podemos verificar a proteólise das CDKs e ciclinas: O SFC actua como ubiquitina ligase em CKIs, promovendo a sua degradação nos proteossomas. A APC atua como ubiquitina ligase em ciclinas, promovendo a sua degradação em proteossomas.
  • 14. GUSTAVO PINHO MAIA 14 Resumindo, podemos visualizar a atividade das CDKs e APC nas diversas fases do ciclo celular: Pontos De Restrição: Ponto Critico De Decisão As células proliferam apenas quando o ambiente é favorável e os cromossomas não se encontram danificados. Este controlo envolve a monitorização do ambiente externo para a disponibilidade de nutrientes e por sinais mitogénicos vindos de outras células para proliferarem. O ponto de restrição é definido como o ponto após o qual o ciclo celular irá prosseguir mesmo que os fatores mitogénicos tenham sido removidos.
  • 15. GUSTAVO PINHO MAIA 15 Na imagem seguinte é possível visualizar a regulação da proliferação celular pelo ponto de restrição: Proteína RAS A importância da proteína RAS na sinalização intracelular foi indicada por meio de experimentos com microinjeção de RAS ativa e anticorpos anti-RAS, mostrando que RAS não é somente capaz de induzir o crescimento anormal característico de células de câncer, mas é necessária para a resposta de células normais à estimulação de fator de crescimento. Tem como funções: • Estímulo e controlo da multiplicação celular • Estímulo e controlo da diferenciação celular • Mecanismo de transporte • Fusão de membranas
  • 16. GUSTAVO PINHO MAIA 16 A proteína RAS encontra-se diretamente relacionada com o recetor catalítico (tirosino-quinase) em sua porção intracelular, pois a proteína RAS encontra-se ligada à superfície citoplasmática (citoplasma) da membrana celular. A proteína RAS participa da transmissão recebida por um recetor levando a informação, através de vários estágios, até o interior do núcleo celular, para estimular a diferenciação e a multiplicação da célula. Está ativada quando combinada com GTP e inativa quando ligada a GDP. RAS é convertida ao estado ativo (ligada a GTP) pela troca da GDP ligada por GTP, que é estimulada por fatores de troca do nucleotídeo guanidina (GEFs). Ativa, a RAS pode-se ligar a outras proteínas que estimulam a Via MAP-quinase e dirigir a proliferação e diferenciação celular. A atividade de RAS é terminada pela hidrólise de GTP, que é estimulada por proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), quando a proteína volta ao seu estado inativo. Nota: Myc Myc é um fator de transcrição
  • 17. GUSTAVO PINHO MAIA 17 Pontos De Restrição E Cancro Quase todos os tipos de cancro são causados pela desregulação da proliferação celular durante a fase G1. In vitro, as células “normais” proliferam até cobrirem completamente a superfície, formando uma monocamada. Esta inibição do crescimento é chamada de inibição por contacto (mediado por caderinas). As células cancerosas perdem este controlo, podendo continuar a proliferar indefinidamente, desde que haja nutrientes e mitogénios no meio de cultura. Quando as células perdem o controlo da proliferação são designadas por transformadas. As células cancerosas têm anormalidades na atividade de duas classes de genes: • Proto oncogenes (Ex.: Ras, Myc, PI3K, Mdm2) • Supressores de tumores (Ex.: Rb, p53)