2. Álcool é a droga de
abuso mais
frequente em
Portugal
9,8 litros de álcool
puro
10-
15%
10-
35% 30%
40%
Desenvolvem
cirrose hepática
Desenvolvem
esteatohepatite
Mortes por cirrose
hepática
Mortes por
carcinoma
hepatocelular
Alcoólicos DHA
7. Patogenia | Condicionantes de agressão hepática
Acetilaldeído Alterações do potencial
redox intracelular
Mecanismos auto-
imunes
Endotoxinas e Citocinas Sexo Factores Genéticos
• Reactivo e tóxico;
• Desnaturação proteica;
• Peroxidação lipídica;
• glutatião;
• procolagénio I +
fibronectina.
• Alteração da relação
NADH/NAD;
• Inibição da
metabolização de ácidos
gordos.
• Anticorpos anticitocromo
P450-2E1 (MEOS), em
resposta ao
1-hidroxietileno.
• TNF-α
• Interleucina 1
• Prostaglandias E2 e D
• Polimorfonucleares
• Fibroblastos e células de
Ito
• deposição de colagénio.
• Mulheres têm:
volume de distribuição e
capacidade de
metabolização da álcool-
desidrogenase (ADH)
• Vários polimorfismos da
ADH: ADH*2 risco de
DHA;
• Polimorfismo da CTLA-4:
a resposta auto-imune
13. Diagnóstico | ABUSO DE ALCOOL
SANGUE RESPIRATÓRIO
SEMI-
VIDA
CURTA
CDT
- MANTEM-SE ELEVADA DURANTE 2/3 SEMANAS
- DIMINUI GRADUALMENTE DURABTE A ABSTINÊNCIA
VGM
GGTP
mAST/tAST
GGTP
CDT
= MELHORES RESULTADOS
90%
14. FIGADO GORDO HEPATITE ALCOÓLICA E CIRROSE
MAIORIA SÃO ASSINTOMÁTICOS
ANOREXIA
NAUSEAS E VÓMITOS
ASTENIA
ICTERÍCIA
PERDA DE PESO
DOR ABDOMINAL
FEBRE
DIARREIA
Diagnóstico | DHA – SINAIS E SINTOMAS
15. Diagnóstico | DHA – EXAME FÍSICO
HEPATOMEGALIA ICTERíCIA E ASCITE
75%
60%
17. Diagnóstico | DHA – EXAMES LABORATORIAIS
1/3
AST <300 U/L
AST/ALT > 2
FOSFATASE ALCALINA – N ATÉ >1000 U/L
BILIRRUBINA – N ATÉ 20-40 mg/dL
ALBUMINA – N OU 1,0 -1,5 g/dL
19. Diagnóstico Diferencial
DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO-
ALCOÓLICA - NAFLD
HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA
CARCINOMA HEPATOCELULAR
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
20. Diagnóstico Diferencial
DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO-
ALCOÓLICA - NAFLD
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
CARCINOMA HEPATOCELULAR
• História de ingestão de álcool diária <20g
• AST:ALT <1
21. Diagnóstico Diferencial
DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO-
ALCOÓLICA - NAFLD
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
CARCINOMA HEPATOCELULAR• Hepatomegalia, atrofia testicular e intolerância à glicose
• Mutações no gene HFE
22. Diagnóstico Diferencial
DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO-
ALCOÓLICA - NAFLD
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
CARCINOMA HEPATOCELULARMenos comum e mais fácil de distinguir pela clínica
23. Diagnóstico Diferencial
DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO-
ALCOÓLICA - NAFLD
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
CARCINOMA HEPATOCELULARDeteorização clinica rápida, Hepatomegalia marcada, Hipertrofia do lobo
caudado e falha a visualizar as veias hepáticas pela ecografia Doppler
24. Diagnóstico Diferencial
DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO-
ALCOÓLICA - NAFLD
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
CARCINOMA HEPATOCELULARDescompensação com encefalopatia hepática, hemorragias de varizes
esofágicas ou ascite
33. • - Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease- 2 Volume
Set, 9th Edition
• - Harrison's Principles of Internal Medicine, 18e, Dan L. Longo, Anthony S.
Fauci et al
• - Alcoholic liver disease: pathogenesis and new targets for therapy; José
Altamirano & Ramón Bataller in Nature Reviews Gastroenterology &
Hepatology
• - Alcoolismo e Cirrose Hepática, Dissertação para obtenção do grau de
Mestre pela Universidade da Beira Interior, Lisa Isabel Baptista Gonçalves
• - Doença Hepática Alcoólica, Artigos de Revisão, Revista da Sociedade
Portuguesa de Medicina Interna, Luís Costa MAtos
Bibliografia
Notas do Editor
1-O consumo de bebidas alcoólicas acompanha a humanidade desde há dezenas de milhares de anos, bem como os efeitos da sua ingestão aguda;
2-A ingestão de bebidas alcoólicas é um hábito enraizado na nossa cultura, sendo este a droga de abuso mais frequente em Portugal;
3- 70% dos portugueses ingerem bebidas alcoólicas regularmente;
4-10% apresentam problemas ligados ao álcool;
5- Cada cidadão nacional gasta em média 150€ por ano em bebidas alcoólicas, valor que ascende aos 1500€ no caso de ser um alcoólico crónico
6- EM doentes internados nos EUA…. Sendo que:
7- 7,8% destes internamentos tê-no como dx...
8-valor de um transplante hepático
Didacticamente, é usual a divisão de DHA nos três grupos histológicos clássicos: Esteatose – Hepatite alcoólica – Cirrose,
No entanto, coexiste dois ou mais destes grupos.
Por exemplo: Num grupo de doentes com o diagnóstico de Esteatose, a biópisa revela que apenas 31,1% têm esteatose isolada, fibroesteatose em 44,4% e fibroesteatohepatite em 24,4%
Esta divisão torna-se util para encararmos a DHA como um contínuo evolutivo,
Com um espectro de gravidade menor na esteatose e, acima de tudo,
Conceito de reversibilidade, que é total na esteatose pura e nula na cirrose hepática instalada.
Em Portugal verifica-se que a maioria dos doentes com o diagnóstico de DHA encontram-se já em fases avançadas e pouco reversiveis, na medida em que
90% apresentam já lesões de fibrose/cirrose.
Álcool é inteiramente absorvido no tubo digestivo:
30% no estômago
65% no duodeno
Apenas 5% no cólon.
A ingestão em jejum condiciona uma absroção completa em 15-20 minutos, enquanto, se ingerido com alimentos, pode demorar até 3 horas.
Uma vez absorvido, o álcool tem obrigatoriamente de ser metabolizado. Esta metabolização ocorre no fígado:
1- Um indivíduo normal tem capacidade de metabolizar entre 160/180 g. de álcool por dia.
2- Em termos gerais, o álcool é convertido a Acetilaldeído (pela enzima Álcool-desidrogenase e em menor percentagem: 10-15%, pelo sistema Citocromo P450.
3- O acetilaldeído, composto muito tóxico e reactivo é convertido a acetato pela acetaldeído desidrogenase.
ACETILALDEIDO:
1-É um compost altamente reactive e tóxico.
2- quern a mitocondria, quer no citoplasma, pode causar desnaturação proteica, peroxidação lipidica e alterações na exocytose por ligação à tubolina
……
ALTERACOES DO POTENCIAL REDOX INTRACELULAR:
1-A oxidação do álcool e do acetilaldeído envolve a redução de NAD a NADH. A metabolização de grandes quantidades de alcool altera esta quelação, inibindo a metabolização de àcidos gordo, a sintese de proteinnas aumentando a peroxidação lipidica e a formaçao de radicais livres
MECANISMOS AUTO-IMUNES:
1-Identificaram-se anticorpos anticitocromo P450-2E1 em resposta a uma modificação das proteinnas deste sistema enzimático por reacção com radicais livres, resultants do metabolism do acetilaldeído.
ENDOTOXINAS E CITOCINAS:
O etanol e o seu metabolite ACETILALDEIDO parecem causar disfunção das tight junctions do epitélio das vilosidades intestinais, permitindo a passage de lipopolissacarídeos de bactérias gram- que colonizam o instestino. Estas atingem o fígado pela circulação portal e activam uma série de mecanismos imunes.
2- É desencadeada uma resposta immune local com produção de factor de necrose tumoral, interleucina 1. Prostaglandinas E2 e D, com recrutamento de polimorfonucleares.
…..
SEXO:
1-Foi já comprovado desde há decadas a maior susceptibilidade das mulheres à DHA.
…….
2-Apesar do alcoolismo ser mais frequente no sexo masculine, ele tende a ser subdiagnosticado nas mulheres, apresentado-se estas, geralmente, com a doença mais avançada.
FACTORES GENÈTICOS:
1- São conhecidos ários polimorfismos da ADH que condicionam diferentes taxas de metabolização do etanol e menor ou maior acumulação de aldeído, tendo implicações na tolerancia à ingest de bebidas alcoolicas.
Traduz uma lesão necrosante do fígado. É uma apresentação relativamente rara, geralmente precedida de forte abuso alcoólico.
A histologia é relativamente característica com degenerescencia dos hepatócitos em balão.
É um processo caracterizado por fibrose e alteração da arquitectura normal do fígado, de forma difusa com perda de organização lobular.
Fígado Normal
Fígado Cirrótico em que a hepatomegalia inicial dá lugar a um fígado pequeno e atrófico, com consistência firme
É sempre o médico ter a certeza que está na presença de dum doente com hábitos alcoolicos extremos, quer por não ser feito um questinário apropriado quer por negação do próprio doente. Questionários como o AUDIT-C e o CAGE melhora muito a identificação dos doentes com probelmas de abuso de alcool nos cuidados clínicos primários.
- É necessário um alto grau de suspeição e considerar sempre abuso de álcool nos dd de doença hepática.
- Do mesmo modo não se devem atribuir alterações hepáticas de doentes alcoólicos ao álcool, com risco de menosprezar outras patologias.
- Duas respostas afirmativas no CAGE forte probabilidade de abuso (93% de sensibilidade e 76% especificidade)
Como muitos doentes tem relutancias em partilhar os seus habitos alcoolicos, tem vindo a aumentar o interesse por exames laboratorias que consigam identifcar um doente alcoolico.
Exames sanguineos e respiratorios são os testes mais sensiveis e especificos para o abuso de alcool recente, particularmente nos “binge drinkers”
No entanto tem limitações porque o alcool tem uma semi-vida muito curta no sangue e na respiração.
CDT: mantem se elevada durante 2/3 semanas quando o consumo é de 59/80g diarios; no entanto a sensibilidade é de 35 a 40% e há muitas condições que a podem influenciar como o sexo, idade, peso, tabaco, anorexia, entre outros.
Uma equação matematica que incorpora a GGTP sérica e os níveis de CDT parece ser o teste com mais accuracy
Figado Gordo – maioria assintomáticos
Hepatite alcoolica e cirrose – nausea, anorexia, vomitos, astenia, ictericia, perda de peso, dor abdominal, febre e diarreia
75% dos doentes com figado gordo ou hepatite alcoolica, independetemente da severidade da doença
Doentes com hepatite alcoolica ou cirrose tambem podem ter hepatic tenderness, um sopro hepatico, aranhas vasculares, esplenomegalia e edema periferico
Ictericia e ascite encontram-se em doentes com doença mais severa
Vários graus de encefalopatia hepatica podem ser encontrados, nos doentes mais graves.
Alguns doentes com hepatite alcoolia tem febre que pode durar semanas.
Doentes com cirrose compensada, o exame é normal, no entanto a maioria dos doentes tem hepatomegalia e esplenomegalia evidentes. Com a progressão da doença, o figado aumenta de tamanho e apresenta uma consistencia dura e nodular.
Doentes com cirrose compensada, o exame é normal, no entanto a maioria dos doentes tem hepatomegalia e esplenomegalia evidentes. Com a progressão da doença, o figado aumenta de tamanho e apresenta uma consistencia dura e nodular.
- Tbm se pode ver as parotidas aumentadas e as lacrimais
Apenas 1/3 dos doentes hospitalizados apresenta alterações laboratoriais e normalmente são: +AST e ALT séricas
Na doença severa as elevações são modestas…
Albumina diminuida
Ast/alt >2 tipico em doentes com doença hepatica alcoolica
Maioria destes doentes tem anemia e algum nível de trombocitopenia
Em contarste os leucocitos costumam estar normais ou elevados, estado leucemico?
Aumento do tempo de prototrombinemia
Creatinina serica elevada
Diagnostico clinico é bastante sensivel e especifico e por isso raramente é necessario fazer biopsia. Esta serve mais para determinar com precisão a severidade de lesão hepatica e para clarificar o diagnostico em casos atipicos.
Infiltrados de gordura centolobular e perivenular estão presentes em qualquer doente que ingira mais que 60g de alcool por dia
Histologia classica da hepatite alcoolica inclui “degeneração balonar”? Dos hepatocitos, corpos de Mallory ou Mallory-denk com heapatocitos danificados e infiltrada de polimorfonucleares.
Pode apresentar vários niveis de fibrose e muitos doentes exibem uma distribuição de fibrose pouco usual perisinusal e por vezes oblitera total ou parcialmente as venulas hepaticas terminais (necrose hialina esclerotica)
Cirrose pode ser identificada pela presença de nodulos de tecido hepatico completamente rodeados por tecido fibroso
Cirrose alcoolica tipicamente é micronodular ou mista micro e macro
Em doentes com cirrose alcoolica que se abstem ve se uma transformação gradualr para uma cirrose macronodular que não se consegue distinguir das outras coisas de cirrose
Menos comum e mais fácil de distinguir pela clínica uma vez que o achado e alteração principal é a nível pulmonar com fibrose irreversível de uma porção do pulmão
Os corticoides diminuem a produção de citocinas e TNFa
A pentofifilina diminuiu a produção de quimiocinas, citocinas pro-inflamatórias, a transcrição do gene TNFa e a expressão de moléculas de adesão
A má nutrição é um achado regular do estágio final da doença hepática alcoólica. A terapêutica deve incluir a correcção da má nutrição calórica e das carências de vitaminas, como a das vitaminas B1, B6, B12 e ácido fólico. A restrição de sódio, que contribui para dificultar uma ingestão adequada, só se justifica quando existe ascite
o tabagismo é um factor de risco para maior gravidade da doença hepática alcoólica
A pentoxifilina também mostrou diminuir a
transcripção de genes e afectar múltiplos passos na via inflamatória
citocina/quimiocina, cada um directa ou indirectamente pela inibição do TNF
Efeitos
seleccionados da pentoxifilina incluem inibição da síntese de citocina/quimiocina (
MCP-1, IL-8, macrofagos, proteínas inflamatórias MIP-1α e MIP-1β), diminuição da
expressão das moléculas de adesão nas células endoteliais , diminuição da activação
dos neutrófilos, diminuição da proliferação dos linfócitos e monócitos, diminuição da
ligação e transmigração dos leucócitos. A pentoxifilina também reduz a proliferação de
fibroblastos e a secreção de colagénio e de outras proteínas da matriz intersticial
Treatment algorithm for alcoholic hepatitis. As
identified by a calculated discriminant function >32 (see text), patients
with severe alcoholic hepatitis, without the presence of gastrointestinal
bleeding or infection, would be candidates for either glucocorticoids
or pentoxifylline administration.
Indicações: Manutenção da abstinência na dependência do álcool.Reacções adversas: Diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, prurido, ocasionalmente rash maculopapular, raramente reações cutâneas bolhosas; flutuação na líbido.Contra-indicações e precauções: Continuação de consumo de álcool, falência hepática ou renal grave, gravidez e aleitamento.Posologia: [Adultos - 18-65 anos; < 60 kg] - 666 mg na toma da manhã e 333 mg em cada uma das 2 tomas subsequentes; [> 60 Kg] - 666 mg, 3 vezes/dia.
Posologia: Via oral: 25 mg no 1º dia; depois 50 mg/dia ou 150 mg de 3 em 3 dias.
2/3 dos doentes têm DHA ligeira, por isso abstendo-se de álcool com a terapêutica do acamprosato ou naltrexone, é esperado que a doença regrida e têm um prognóstico bastante bom.
Já na DHA severa, caracterizada por….. should receive vitamin K parenterally assim como ácido fólico, tiamina, riboflavin, ácido nícotínico, piridoxina). Com um aporte calórico de 2000 a 3000 Kcal/dia
Hemorragias por varizes
Encefalopatia
Síndrome Hepatorenal dão MAU PROGNÓSTICO
Coagulopathy (prothrombin time increased >5 s)
Anemia
Serum albumin concentrations <25 g/L (2.5 mg/dL)
Serum bilirubin levels >137 μmol/L(8 mg/dL)
Renal failure
Ascites
Their short-term prognosis is good, and no specific treatment is required. Hospitalization is not always necessary. Alcohol use must be stopped, and care should be taken to ensure good nutrition; providing supplemental vitamins and minerals, including folate and thiamine, is reasonable. Patients who are coagulopathic should receive vitamin K parenterally. Anticipate symptoms of alcohol withdrawal, and manage them appropriately.
In the absence of complications, patients generally can be discharged from acute medical inpatient care facilities once alcohol withdrawal symptoms have cleared; liver function has begun to improve; and complications of liver failure, such as encephalopathy, have resolved with appropriate treatment.
In patients who have a potential for rehabilitation, transferring them to an inpatient substance abuse treatment program rather than discharging them from the hospital may be appropriate.
The finding of a liver nodule or an elevated AFP level should lead to referral to a liver specialist and additional diagnostic studies.
Pesquisa a cada 6 meses Risco de hepatocarcinoma
O transplante hepático é o único tratamento eficaz para a cirrose hepática terminal. Rquer abstinência alcoólica de pelo menos 6 meses e ausência de lesão de órgãos extra-hepáticos. São candidatos os doentes cirróticos com um score MELD superior ou igual a 24