Agentes antibacterianos jun 2010

1. Agentes
Antibacterianos
Prof. Dr. José Artur da Silva Emim

3. 3

5. Princípios Gerais da Terapia
Antibacteriana
I – Introdução
• Conceitos aplicáveis: antibióticos, quimioterápicos
(sintobióticos), substância antibiótico-like (fitobiótico);
• Bactérias são organismos unicelulares que se
multiplicam por divisão binária;
• São classificadas como procariotas por apresentarem
citoarquitetura menos complexa que as células
eucariotas;
• O principal componente da parede celular bacteriana
é o peptídioglicano (mureína), polímero ou múltiplos
arcabouços de aminoaçucares (N-acetilglicosamina e
ácido N-acetilmurâmico);

6. • Nas bactérias Gram negativas a parede celular é
constituída de uma camada única; nas Gram positivas é
uma camada espessa. É a parede celular que determina a
coloração;
• A membrana plasmática apesar de semelhante à da célula
eucariota, não contém esterol; A resistência à bactéria
Staphylococcus aureus é um problema sério atualmente em
nível hospitalar; algumas linhagens isoladas têm sido
chamadas de estafilococos resistentes à meticilina (MRSA);
• A menor dose de antibiótico necessária para inibir o
crescimento bacteriano in vitro é chamada de Concentração
Inibitória Mínima (CIM). A menor concentração necessária
para destruir a bactéria é denominada de Concentração
Bactericida Mínima (CBM).

7. saber.sapo.cv/w/thumb.php?f=Prokaryote_cell_d...

9. II - Base Molecular da Quimioterapia
• Parasitotrópicas máximas;
• Organotrópicas mínimas;
• Finalidade da antibioticoterapia (forma terapêutica
ou presuntivo da etiologia).

10. III - Reações Bioquímicas como Alvos
Potenciais
• Modificação do metabolismo energético (síntese de
ácido fólico);
• Síntese de peptídioglicano (parede celular);
• Síntese de proteínas;
• Dano à membrana citoplasmática (detergentes
catiônicos, ergosterol, ionóforos);
• Replicação cromossômica.

11. IV - Seleção do Agente Antibacteriano
 Sítio da infecção;
 Agente causal e gravidade;
 Bactericida x Bacteriostático;
 Amplo espectro versus espectro limitado;
 Condição do hospedeiro e dados epidemiológicos
(epidemiologia local, história pregressa de
hipersensibilidade, fatores etários, função renal,
função hepática, fatores genéticos, locais da infecção,
estado imunológico, uso recente de antibacterianos).

12. V - Resistência Bacteriana
 A resistência bacteriana pode ser dividida em
intrínseca ou natural (determina o espectro de ação
do antibacteriano) e adquirida (mutação ou aquisição
de um novo material genético – gene cromossomal
ou plasmidial);
 Resistência por transferência de bactérias entre
pessoas, de genes de resistência (plasmídio =
elementos genéticos extracromossômicos);
 Mecanismos envolvidos (inativação enzimática,
alteração do sítio de ligação, alteração do transporte
ou utilização de rota metabólica alternativa);

13. Condições que favorecem a seleção e a
disseminação de genes de resistência:
aquisição direta pelo doente, uso abusivo nos
hospitais, indicação indiscriminada por
médicos, pacientes imunodeprimidos, uso
como aditivo em ração animal, alimentos com
bactérias resistentes, produtos de engenharia
genética com genes de resistência.
Uso racional de antibacterianos e seu impacto
em nível de saúde pública. A importância da
Comissão de Controle de Infecção Hospitalar
(CCIH).

14. Mecanismos recentemente explorados na
literatura
 Alteração dos poros da membrana (porinas);
 Inativação enzimática (espaço periplasmático);
 Sistema transportador de efluxo (MexA, MexB e
OprF).

15. (Goodman e Gilman, 2006)

16. ResistênciaBacteriana
(Barros e col., 2001)

18. Considerações Gerais
 A escolha certa do antibacteriano é fundamental para
o êxito terapêutico, pois a utilização não criteriosa pode
levar ao desenvolvimento de resistência bacteriana,
fenômeno este já alertado pela OMS;
 A adesão deve congregar custo compatível e
posologia cômoda;
 Atentar-se para as infecções que são virais;
 O tratamento de infecções bacterianas em nível
hospitalar;
 Preterir o uso parenteral em pacientes ambulatoriais;

19. Considerações Gerais
 Apesar dos avanços da terapêutica e dos cuidados de
terapia intensiva, a incidência de sepsis permanece
alta;
 O problema do diagnóstico da infecção ainda é real;
 A morte na sepsis está diretamente relacionada à
qualidade dos serviços prestados, microorganismos
responsáveis, status imunológico do hospedeiro e à
precocidade do diagnóstico; síndrome da resposta
inflamatória sistêmica (SRIS).

20. Agentes Antibacterianos e
Aspectos Nutricionais
 Agentes antibacterianos são utilizados na
conservação de alimentos (pescados, aves, carnes
vermelhas);
 A presença de alimentos no trato digestório pode
alterar a absorção oral de penicilinas, cefalosporinas,
tetraciclinas, eritromicina e lincosamidas;
 As cefalosporinas podem promover depleção de
vitamina K;
 As tetraciclinas podem depletar vitamina C e alterar
a absorção de cálcio, ferro, magnésio e zinco;

21. Agentes Antibacterianos e
Aspectos Nutricionais
 As tetraciclinas e as fluoroquinolonas formam
quelatos com o cálcio e o magnésio;
 A neomicina interfere com a absorção de vitamina A,
cálcio, ferro, potássio e sódio;
 A neomicina interfere com a absorção de gorduras,
proteínas, por promover alterações histológicas na
mucosa intestinal;
 O trimetoprim interfere com os mecanismos de
transporte de folatos.

22. Agentes Antibacterianos

23. Contextualização Clínica
 Resistência bacteriana;
 Uso inadequado de antibacterianos;
 Estafilococcia: S. aureus resitentes à oxicilina
(ORSA) e à vancomicina (GISA ou VRSA);
 Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE);
 Mycobacterium tuberculosis multirresistente
(MDRTB);
 Fungos resistentes aos azóis;
 Microbiologia Clínica em Terapia Intensiva;
 Controle de infecção fora do hospital;
 Bactéria x Fungo x Homem.

24. I - Antibióticos -lactâmicos
Mecanismo de ação: inibição da síntese de
peptidioglicano (impedem a transpeptidação final que
estabelece as ligações cruzadas peptídicas entre as
cadeias laterais). Ocorre inibição da síntese ou
destruição da parede celular.

25. 1.1) Penicilinas
Bactericidas;
Benzilpenicilina;
Ampicilina e Amoxicilina (menos potentes e ativas pela
via oral);
Amoxicilina + clavulanato ou ácido clavulânico (inibidor
“suicida”)
Amoxicilina + sulbactam
Ou tazobactam
Oxacilina (espectro semelhante à benzil e resistentes à
-lactamase);
Carbenicilina, Ticarcilina (antipseudomonas) = novas
penicilinas;

26. Efeitos indesejáveis: reações de hipersensibilidade como
choque anafilático agudo (grave), vasculite, distúrbios
hematológicos; fatores de risco (20-40 anos, doença viral
concomitante, asma, rinite, dermatite). As penicilinas
injetáveis que contêm sódio ou potássio podem produzir
distúrbios eletrolíticos. Distúrbios gastrointestinais;
Indicações clínicas: constituem agentes antibacterianos de
escolha para muitas infecções (meningite bacteriana,
infecções cutâneas, faringite, otite média, bronquite,
gonorréia, entre outras).

27. 1.2) Cefalosporinas e Cefamicinas
Cefalotina (Cefalot®), cefazolina (Kefazol®), cefalexina
(Keflex®)(v.o.): 1a geração (antibioticoprofilaxia, Gram
+);
Cefoxitina (Foxtil®), cefuroxima (Zinacef®): 2a
geração (ativa nos microorganismos anteriores e
cobertura ampliada contra gram -);

28. 1.2) Cefalosporinas e Cefamicinas
Cefotaxima (Ceforan®), ceftriaxona (Rocefin®): 3a
geração (menos ativas contra gram + e grande ação
contra gram -, atingem o SNC, alto custo);
A ceftriaxona dissódica não deve ser misturada ou
administrada simultaneamente com soluções ou
produtos que contenham cálcio, mesmo que por
diferentes catéteres de infusão (durante as últimas 48
horas da última administração de ceftriaxona),
particularmente em neonatos. Foram relatados casos
de reações fatais com precipitados de ceftriaxona-
cálcio em pulmões e rins de neonatos
termos e pré-termos.

29. 29

30. 30

31. 1.2) Cefalosporinas e Cefamicinas
Cefepima (Maxcef®) e cefpiroma (Cefrom®): 4a
geração (semelhante à 3a geração, antipseudomona,
taxa de resistências mais baixas);
Cefalosporinas semi-sintéticas foram produzidas;
Estão sendo investigadas novas cefalosporinas ativas
contra Staphylococcus aureus meticilina-resistentes
(MRSA);
Efeitos indesejáveis: hipersensibilidade, reação
cruzada, há relatos de nefrotoxicidade, diarréia (v.o.);
Indicações clínicas: sepsis, meningite, infecção do trato
biliar, infecção das vias urinárias (antibacterianos de
segunda escolha).

32. 1.3) Monobactâmicos (aztreonam -
Azactam®)
Ativo contra gram (–) (enterobactérias);
Utilizados por via parenteral;
Resistente à maioria das -lactamases;
Reação cruzada.

33. 1.4) Carbapenêmicos (imipenem - Tienam®,
meropenem – Meronem®)
Amplo espectro;
Resistente à maioria das -lactamases;
Opção em infecções mistas por germes resistentes;
Podem causar náuseas e vômitos;
Em altas concentrações  neurotoxicidade;
Não usar rotineiramente para evitar resistência.

34. 2) Agentes que alteram o metabolismo
energético
2.1) Sulfonamidas (sulfadiazina,
sulfametoxazol)
Mecanismo de ação: análogo do PABA (ácido p-
aminobenzóico).
PABA  folato  tetraidrofolato  purinas  DNA
A B
A = diidropteroato-sintetase
B = diidrofolato-redutase
Agentes bacteriostáticos;

35. 2.1) Sulfonamidas (sulfadiazina,
sulfametoxazol)
Ação inibida pela presença de pus, produtos de
degradação tecidual (purinas);
Utilizadas em infecções urinárias e respiratórias;
Sulfasalazina (sulfapiridina e salicilato - Azulfin®) ---
utilizada em colites;
Efeitos indesejáveis: cristalúria (não ocorre com as
hidrossolúveis = na forma de sais de sódio, urina
alcalina e ingestão de grandes quantidades de
líquidos), hipersensibilidade (são potencialmente
alergênicas; reações anafilactóides, Síndrome de
Stevens-Johnson), depressão da medula óssea,
náuseas, vômitos, cefaléia.

36. Similaridade estrutural entre a sulfanilamida e o PABA
(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

37. 2.2) Trimetoprim
Representantes: cotrimoxazol (Bactrim®) =
trimetoprim + sulfametoxazol);
Maior eficácia quando administrado com sulfas e
menos efeitos adversos (atenção: reação de
hipersensibilidade!);
Efeitos indesejáveis: reações de hipersensibilidade,
anemia (deficiência de folato).

38. 3) Agentes que afetam a síntese de proteínas
Os ribossomas são estruturas núcleoprotéicas
citoplasmáticas, que constituem as unidades básicas
do mecanismo de síntese de proteínas;
Ribossoma bacteriano é diferente da célula
eucarionte (célula procariota – subunidades 50S e
30S e célula eucariota – subunidades 60S e 40S);
Surgem proteínas bacterianas defeituosas.

39. Síntese de Proteínas
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40. 3.1) Tetraciclinas
Representantes: tetraciclina (Tetrex®), oxitetraciclina
(Terramicina®), doxiciclina (Vibramicina®),
metaciclina, minociclina;
Amplo espectro;
Bacteriostáticas;

41. 3.1) Tetraciclinas
Ligam-se à subunidade 30S do ribossoma competindo
com o RNAt (RNA de transferência);
Absorção oral incompleta e irregular;
Efeitos indesejáveis: distúrbios do trato digestório,
deposição nos ossos, dentes (hipoplasia dentária),
fototoxicidade, doses elevadas  lesão renal, terapia
a longo prazo  distúrbio da medula óssea.

42. 3.2) Cloranfenicol (Quemicetina®)
Amplo espectro;
Bacteriostático  podem interferir com penicilinas
(interferem com células em crescimento);
Liga-se à subunidade 50S; inibindo a ligação de
novos aminoácidos à cadeia peptídica em crescimento
(inibição da peptidil-transferase);

43. 3.2) Cloranfenicol (Quemicetina®)
Uso restrito em infecções graves;
Efeitos indesejáveis: depressão da medula óssea,
síndrome do bebê cinzento (metabolização e
excreção inadequadas = mortalidade 40%, vômitos,
diarréia, flacidez muscular, hipotermia, colapso
circulatório, depressão respiratória).

44. 3.3) Aminoglicosídeos
Representantes: amicacina , gentamicina
(Garamicina®), neomicina, tobramicina (Tobrex®),
netilmicina (Netromicina ®) e estreptomicina;
Resistência é um problema sério;
São bactericidas;

45. 3.3) Aminoglicosídeos
Ligam-se à subunidade 30S, produzindo um efeito final
irreversível de destruição da célula;
Enterobactérias e sepsis;
Podem ser administrados juntamente com penicilinas;
Efeitos indesejáveis: ototoxicidade, nefrotoxicidade (comum
em idosos, doença renal pré-existente, desidratação, com
diuréticos de alça, ciclosporina, contrastes radiológicos),
rash cutâneo e bloqueio neuromuscular.

46. 3.4) Macrolídeos
Representantes: eritromicina (Pantomicina®),
claritromicina (Klaricid®), azitromicina, roxitromicina
(Roxitrom®), espiramicina (Rovamicina®) e miocamicina
(Midecamin®);
Eritromicina --- espectro semelhante às penicilinas;
Claritromicina (Helicobacter pylori);
São bacteriostáticos;

47. 3.4) Macrolídeos
Ligam-se à subunidade 50S, interferindo na formação
de complexos de iniciação para a síntese da cadeia
peptídica ou em reações de translocação;
Novos agentes são bem tolerados;
Efeitos indesejáveis: distúrbios GI, eritromicina
(reações de hipersensibilidade, icterícia).

48. 3.5) Lincosamidas (lincomicina - Frademicina®,
clindamicina)
Podem ser utilizadas como colírios;
Gram (+);
Bacteriostáticos;
Ligam-se à subunidade 50S e atuam de modo
semelhante aos macrolídeos;

49. 3.5) Lincosamidas (lincomicina - Frademicina®,
clindamicina)
Agentes ativos no tratamento e na profilaxia de
infecções causadas por micobactérias atípicas;
Efeitos indesejáveis: distúrbios do trato digestório,
colite pseudomembranosa (1%; toxina necrosante
produzida pela Clostridium difficile; tratamento com
vancomicina ou metronidazol).

50. 4) Afetam a topoisomerase II (DNA-girase)
Agentes antibacterianos sintéticos (fluoroquinolonas)
que atuam através da inibição da síntese de ácidos
nucléicos por bloquearem a enzima DNA-girase ou
topoisomerase II bacteriana, envolvida no processo de
replicação do DNA;
Representantes:
1a geração: ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido
pipemídico;
2a geração: Ofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina
(Floxacin®);
3a geração: levofloxacina (Tavanic®), moxifloxacina
(Avalox®), fleroxacino, garenoxacino;

51. 4) Afetam a topoisomerase II (DNA-girase)
Ativas v.o.;
Antiácidos à base de alumínio e magnésio diminuem a
absorção das quinolonas;
Utilizadas em infecções urinárias, pneumonias,
sinusite, infecções intestinais, gonorréia;
Amplo espectro;
O desenvolvimento de resistência pode ser rápido;
Efeitos indesejáveis: distúrbios GI, hipersensibilidade;
Distúrbios neurológicos (ciprofloxacina + teofilina) ---
inibição do citocromo P-450 resultando em toxicidade
da teofilina.

52. 5) Agentes Antibacterianos diversos
5.1) Glicopeptídicos (vancomicina)
Bactericida
Interfere com a formação da parede celular
bacteriana;
Enterococos e estafilococos resistentes à meticilina
(MRSA, VRSA);
Possui ação sinérgica com aminoglicosídeos;

53. 5.1) Glicopeptídicos (vancomicina)
Administração i.v. (flebite, prurido, ruborização,
taquicardia, hipotensão);
Pode acumular em pacientes com insuficiência renal,
nefro e ototoxicidade, hipersensibilidade;
Novo derivado: teicoplamina (i.m. ou i.v.) --- ação
mais prolongada.

54. 5.2) Antibacterianos polipeptídicos
Representantes: Polimixina (polimixina B – Predmicin®
e polimixina E = colistina)
Atuam como detergentes catiônicos;
(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

55. 5.2) Antibacterianos polipeptídicos
Bactericida;
Não absorvidas v.o.;
Efeitos indesejáveis: nefrotoxicidade (proteinúria,
hematúria), neurotoxicidade (parestesias, tontura,
falta de coordenação); agentes altamente tóxicos.

56. 5.3) Bacitracina
Antibiótico peptídico;
Faixa de atividade semelhante à penicilina;
Bactericida por impedir a formação da parede celular
de maneira semelhante à vancomicina;
Efeito tóxico renal;
Utilizado topicamente.

57. 5.4) Nitrofurantoína (Urofen®)
Composto sintético ativo por v.o.;
Intermediários ativos que interferem com o DNA
bacteriano;
Utilizada em infecções urinárias.

58. 58
Antibiótico pode estar ligado a malformações
03/11/2009 - O Estado de São Paulo
Ao investigar o uso de antibióticos durante a gravidez,
pesquisadores americanos identificaram uma relação
entre remédios muito usados no tratamento de
infecções urinárias e defeitos de nascença. A
penicilina, no entanto, droga mais usada no início da
gestação, foi a que se mostrou mais segura.
Segundo especialistas, a própria infecção bacteriana,
se não tratada, pode causar problemas ao feto. As
mulheres, portanto, não devem evitar totalmente os
antibióticos, mas discutir com seu médico qual é a
opção que oferece menos risco.

59. 59
Antibiótico pode estar ligado a malformações
03/11/2009 - O Estado de São Paulo
O novo estudo, publicado na edição deste mês da
revista Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine,
é a primeira grande análise do uso de antibióticos
durante a gravidez e pode mudar as diretrizes para o
tratamento de infecções urinárias em mulheres nessa
condição.

60. 60
DUAS CLASSES DE AGENTES
Os pesquisadores analisaram dados de 13 mil mães
que tiveram filhos com malformações e de cerca de 5
mil que moravam na mesma região e tiveram filhos
saudáveis. No primeiro grupo, o índice de mulheres
que relataram ter usado dois tipos de drogas - as à
base de sulfa, como Thiosulfil Forte e Bactrim, e as
nitrofurantoínas, como Furadantin e Macrobid - foi
maior.
Antibióticos à base de sulfa são os mais antigos e
estudos com animais já indicavam um potencial risco à
gestação. As nitrofurantoínas, no entanto, eram
anteriormente consideradas seguras pelos médicos.

61. 61
"É a primeira vez que foi identificada uma associação
entre medicamentos para o trato urinário e defeitos de
nascença", diz Krista Crider, geneticista do Centro de
Controle e Prevenção de Doenças e principal autora do
estudo. "Serão necessários estudos adicionais para
confirmar esses resultados."
"A pesquisa é importante, pois avaliou drogas usadas
há décadas sem que houvesse estudos mais amplos
sobre sua segurança", afirma Michael Katz da
Fundação March of Dimes, organização que tem como
objetivo promover a saúde de bebês. "Alguns médicos
não estão tão atentos ao assunto como deveriam,
portanto, os pacientes têm o direito de questioná-los",
afirma Katz.

62. 5.5) Rifamicina (Rifocina®)
É um análogo da rifampicina (Rifaldin®) – agente
utilizado por v.o.;
Ativo contra Mycobacterium tuberculosis e germes gram
+;
Há desenvolvimento de rápida resistência (associada a
outros);
Administração parenteral (i.m. e e.v.);
Inibe a RNA-polimerase DNA-dependente (síntese de
RNA) – bactericida (atividade seletiva para bactérias);
Pode corar de laranja ou vermelho-alaranjado a pele, a
urina, as lágrimas (lentes de contato) e as mucosas.

63. Novas Classes de Antibacterianos
 Quinupristina/dalfopristina (Synercid®)
Derivados semi-sintéticos da pristinamicina;
Antibacterianos da classe das estreptograminas;
Uso e.v.;
Inibem a síntese de proteínas.
 Linezolida (Zyvox®)
Pertence à classe das oxazolidinonas;
Disponível para v.o. e e.v.;
Meia-vida plasmática longa (dose única diária);
Inibem a síntese de proteínas.

64. (Silveira, 2006)

70. (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)

71. 71
Ciênc. Tecnol. Aliment., Campinas, 27(2): 391-393, abr.-jun. 2007

72. 72
Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 22(12):2513-2526, dez, 2006
Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 22(12):2513-2526, dez, 2006

73. 73

74. PROBLEMATIZAÇÕES
Quais os mecanismos envolvidos na resistência
bacteriana? Justifique a associação de penicilina
com clavunalato.
Explique como os fatores abaixo podem interferir na
escolha da antibioticoterapia adequada:
Local da infecção;
Resistência bacteriana;
Estado imunológico;
Fatores etários;
História pregressa de hipersensibilidade.

75. Justifique por que os medicamentos abaixo são
proscritos nas condições apontadas:
Sulfas – pacientes imunodeprimidos;
Tetraciclinas – pacientes com osteoporose;
Vancomicina – pacientes nefropatas;
Polimixina – pacientes com disfunção neurológica;
Bacitracina – paciente nefropata.
PROBLEMATIZAÇÕES

76. Por que os antibióticos são mais parasitrópicos e
menos organotrópicos que os antifúngicos?
Discorra sobre os efeitos nocivos das sulfas.
Por que os antibacterianos de amplo espectro
são muito utilizados em unidades de terapia
intensiva?
PROBLEMATIZAÇÕES

77. Por que antibacterianos muito tóxicos são
opções farmacológicas importantes
em pacientes críticos?
Cite três cuidados importantes durante
a terapia com antibacterianos.
Qual o alvo principal dos antibacterianos
de última geração?
PROBLEMATIZAÇÕES