Antibioticoterapia Princípios G erais da Terapêutica com STX/TMP   Claudio Pericles, MD, MBA, MSc This presentation has be...
 
Testes de Sensibilidade a Antimicrobianos <ul><li>A avaliação da sensibilidade aos antimicrobianos representa uma das tare...
TESTE DE SENSIBILIDADE AOS ANTIMICROBIANOS <ul><li>METODOLOGIAS </li></ul><ul><li>Avaliação QUALITATIVA </li></ul><ul><ul>...
MICRODILUIÇÃO
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Princípios da Terapia ATB <ul><li>Indicação clínica? </li></ul><ul><li>Obtenção prévia de culturas? </li></ul><ul><li>Etio...
Microrganismo Antimicrobiano Paciente Teste de sensibilidade Imunidade Farmacologia
Tempo Concentração Atividade  in vitro (CIM) Quais os fatores preditivos da Eficácia Bacteriológica?  (Erradicação Bacteri...
Pergunta 0 <ul><li>Qual destes NÃO representa fatores preditivos da eficácia antibacteriana? </li></ul><ul><li>Concentraçã...
COMBINAÇÕES DE ANTIBIÓTICOS <ul><li>Efeito: </li></ul><ul><ul><li>Aditivo (indiferente) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sinergi...
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Mecanismos de Ação dos ATBs <ul><li>Inibição da Síntese da Parede Celular </li></ul><ul><li>  Glicopeptídeos (vancomicina,...
Bactericidas ou Bacteriostáticos? <ul><li>Beta lactâmicos  CIDA </li></ul><ul><li>Aminoglicosídeos  CIDA </li></ul><ul><li...
Pergunta 1 <ul><li>Qual destas afirmações sobre ATBs NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>Aminoglicosídeos atuam sobre sín...
 
SULFONAMIDAS <ul><li>Estrutura similar ao ácido para-aminobenzóico </li></ul>PABA + Pteridina + Ac. glutámico SULFONAMIDAS...
Trimetoprim/Sulfametoxazol <ul><li>Elevada biodisponibilidade oral </li></ul><ul><li>Cada um dos componentes inibe (sinerg...
TMP/ STX: MECANISMO DE AÇÃO <ul><li>Associação bacteriostática </li></ul><ul><li>Interferem na síntese de ácido fólico / i...
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Otite Media
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P. carinii
P. carinii
<ul><li>1ª opcao no tratamento e profilaxia de infeccoes por P. carinii (HIV, transplantados de medula ossea e imunossupri...
STX/TMP: MECANISMOS DE RESISTÊNCIA <ul><li>Superprodução de PABA ( N gonorrheae, S aureus ) </li></ul><ul><li>Mudança estr...
CLASSIFICAÇÃO Ação curta ou  intermediária Ação prolongada   Ação limitada ao trato gastrointestinal   Uso tópico   Sulfis...
ATIVIDADE ANTIMICROBIANA/ INDICAÇÕES <ul><li>Plasmodium </li></ul><ul><li>Toxoplasma </li></ul><ul><li>Actinomices </li></...
FARMACOCINÉTICA <ul><li>Administração principalmente por  via oral </li></ul><ul><li>EV : sulfadiazina, sulfissoxazol, sul...
FARMACOCINÉTICA <ul><li>Distribuição : </li></ul><ul><ul><li>Ampla: LCR, líquido peritoneal, sinovial, pleural. </li></ul>...
EEVENTOS ADVERSOS Gastrointestinales   Náuseas, vômitos, diarréia   Hepático   Icterícia, hepatonecrose   Hematológicos   ...
TMP/STX: INTERAÇÕES Por deslocamento da albumina, pode potencializar:   Warfarina, metotrexate, clorpropamida, tolbutamida...
TMP/STX: Atividade antimicrobiana <ul><li>Mecanismos de resistência </li></ul><ul><ul><li>Câmbios na permeabilidade celula...
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Pergunta 2 <ul><li>Qual destas afirmações sobre BACTRIM (TMP/STX)  NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>BACTRIM tem elimin...
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Uso Racional de ATBs <ul><li>Para MRSA : </li></ul><ul><li>Suspeita de MRSA, sem sepse:  </li></ul><ul><li>Bactrim ou Clin...
H. influenzae
Pergunta 3 <ul><li>Qual destas afirmações sobre BACTRIM (TMP/STX)  NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>BACTRIM tem utilid...
 
ANTIMICROBIANOS: Classificação Alteração das membranas celulares   Polimixina Colistina Análogos estruturais do ácido para...
Penicilinas Penicilinas naturais   Penicilinas resistentes a penicilinase   Penicilinas de “amplo espectro”   Penicilinas ...
Aminoglicosídeos: 1. Neomicina 2. Kanamicina 3. Gentamicina 4. Amicacina 5. Tobramicina 6. Netilmicina 7. Espectinomicina
Aminoglicosídeos: <ul><li>Dose terapêutica muito próxima à dose tóxica </li></ul><ul><li>Alta toxicidade </li></ul><ul><li...
Pergunta 4 <ul><li>Qual destas afirmações sobre Aminoglicosídeos NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>Tem como desvantagem...
Fluoroquinolonas <ul><li>Ácido Nalidíxico </li></ul><ul><li>SEGUNDA  GERAÇÃO </li></ul><ul><li>Norfloxacina </li></ul><ul>...
<ul><li>Destruição de cartilagem de conjugação em modelos animais, em doses próximas às terapêuticas </li></ul><ul><li>Con...
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Antibioticos con maior pressão seletiva sobre a flora intestinal do paciente <ul><li>Quinolonas:   </li></ul><ul><li>Antib...
QUINOLONAS <ul><li>DROGAS: </li></ul><ul><ul><li>Ácido nalidíxico, ác. oxilínico, cinoxacina, ác. pipemídico </li></ul></u...
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QUINOLONAS: EVENTOS ADVERSOS Gastrointestinais   Dor abdominal Náuseas Diarréia Hepatotoxicidade (trovafloxacina)   Dermat...
Quinolonas: Interações Diminuem a absorção das quinolonas   Antiácidos com magnésio e aluminio (até 80%) Sucralfato Prepar...
Resistência da  E. coli  en Inf. urinária
Resistência Associada às Quinolonas Neuhauser MM et al.  JAMA.  2003;289:885–888. 0 5 10 15 20 25 30 35 1994 1995 1996 199...
<ul><li>Antimicrobianos Antissépticos Urinários: </li></ul><ul><li>1. Nitrofurantoína </li></ul><ul><li>3. Fosfomicina </l...
MECANISMOS GERAIS DE RESISTENCIA   Inhibição enzimática Produção de ß-lactamase Enzimas modificadoras da resistência de am...
Pergunta 5 <ul><li>Qual destas afirmações sobre QUINOLONAS NÃO é verdadeira? </li></ul><ul><li>São muito ativas contra  E....
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    1. 1. Antibioticoterapia Princípios G erais da Terapêutica com STX/TMP Claudio Pericles, MD, MBA, MSc This presentation has been used in a CME activity sponsored by a Pharm. Industry, with special focus on a specific antibiotic. Biblio references are included and its consultation is highly recommended. This presentation may contain restricted, privileged and/ or confidential information. It may reflect the opinion of its author. Unauthorized disclosure, use or copying is prohibited.
    2. 3. Testes de Sensibilidade a Antimicrobianos <ul><li>A avaliação da sensibilidade aos antimicrobianos representa uma das tarefas mais importantes do laboratório de microbiologia. </li></ul><ul><li>O constante aparecimento de novos mecanismos bacterianos de resistência e novos antimicrobianos tornam os testes cada vez mais complexos </li></ul><ul><li>É necessária a atualização constante dos protocolos e a freqüente implementação de novos testes e metodologias. </li></ul><ul><li>Microbiologistas, patologistas clínicos e médicos assistentes são obrigados à atualização constante </li></ul>
    3. 4. TESTE DE SENSIBILIDADE AOS ANTIMICROBIANOS <ul><li>METODOLOGIAS </li></ul><ul><li>Avaliação QUALITATIVA </li></ul><ul><ul><ul><li>DISCO DIFUSÃO EM ÁGAR </li></ul></ul></ul><ul><li>Avaliação QUANTITATIVA </li></ul><ul><ul><ul><li>DILUIÇÃO EM CALDO </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Macrodiluição </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Microdiluição </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>DILUIÇÃO EM AGAR </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>AUTOMATIZADOS </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>E-TEST </li></ul></ul></ul>
    4. 5. MICRODILUIÇÃO
    5. 6. DILUIÇÃO EM ÁGAR Ágar com 6  g/mL de Vancomicina Enterococcus spp. S   4  g/mL I  8-16  g/mL R   32  g/mL
    6. 8. Princípios da Terapia ATB <ul><li>Indicação clínica? </li></ul><ul><li>Obtenção prévia de culturas? </li></ul><ul><li>Etiologia da infecção ? </li></ul><ul><li>Qual o melhor ATB, no caso específico? </li></ul><ul><li>Indicação de combinação sinérgica? </li></ul><ul><li>Fatores especiais do hospedeiro (sítio da infecção, nefro ou hepatopatia, imunossupressão)? </li></ul><ul><li>Via de administração? </li></ul><ul><li>Dose? </li></ul><ul><li>Culturas de acompanhamento? </li></ul><ul><li>Duração da terapia vs desenvolvimento de resistência? </li></ul>
    7. 9. Microrganismo Antimicrobiano Paciente Teste de sensibilidade Imunidade Farmacologia
    8. 10. Tempo Concentração Atividade in vitro (CIM) Quais os fatores preditivos da Eficácia Bacteriológica? (Erradicação Bacteriana)
    9. 11. Pergunta 0 <ul><li>Qual destes NÃO representa fatores preditivos da eficácia antibacteriana? </li></ul><ul><li>Concentração Inibitória Mínima e Atividade in vitro . </li></ul><ul><li>Atividade in vitro e Dissolução </li></ul><ul><li>Concentração Inibitória Mínima e Tempo/ Intervalo entre doses. </li></ul>
    10. 12. COMBINAÇÕES DE ANTIBIÓTICOS <ul><li>Efeito: </li></ul><ul><ul><li>Aditivo (indiferente) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sinergismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonismo </li></ul></ul>CE 50 de A CE 50 de B Droga A isolada Droga B sola Antagonismo Potencialização Soma
    11. 13. Antibiotico concentração Tempo ‘ Tempo - dependente’ dose dose Farmacocinética-Farmacodinâmica Tempo e Concentração sobre CIM CIM Antibiotico concentração CIM Tempo ‘ concentração-dependente’ dose dose
    12. 14. CIM 1 Antibiotico concentração Tempo Tempo de ATB acima da CIM contra S. pneumoniæ resistente CIM 2
    13. 15. 0.1 1 10 0 12 hr 24 Concentração sérica (  g/ml) CIM 1 CIM 2 Se a CIM aumenta o T>CIM diminui Amoxicilina 45/mg/kg T > CIM varia conforme a CIM
    14. 17. Mecanismos de Ação dos ATBs <ul><li>Inibição da Síntese da Parede Celular </li></ul><ul><li> Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina) </li></ul><ul><li>  -lactâmicos (penicilinas, cefaloporinas) </li></ul><ul><li>Inibição da Síntese Proteica (via ribossomos) </li></ul><ul><li> Aminoglicosídeos (amicacina, gentamicina) </li></ul><ul><li> Macrolídeos, Lincosamidas, Tetraciclinas </li></ul><ul><li>Inibição da Síntese de Ácido Nucleico </li></ul><ul><li> Quinolonas, Rifampina, Metronidazol </li></ul><ul><li>Inibição do Transporte de Aminoácidos </li></ul><ul><li> Daptomicina </li></ul><ul><li>Inibição do Metabolismo Bacteriano </li></ul><ul><li> Sulfonamidas, Trimetoprim </li></ul>
    15. 18. Bactericidas ou Bacteriostáticos? <ul><li>Beta lactâmicos CIDA </li></ul><ul><li>Aminoglicosídeos CIDA </li></ul><ul><li>Quinolonas CIDA </li></ul><ul><li>Tetraciclinas STÁTICO </li></ul><ul><li>Azitromicina, Clindamicina Depende </li></ul><ul><li>Metronidazol CIDA </li></ul>
    16. 19. Pergunta 1 <ul><li>Qual destas afirmações sobre ATBs NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>Aminoglicosídeos atuam sobre síntese (ribossomal) de ácidos nucleicos. </li></ul><ul><li>BACTRIM (STX/ TMP) tem 2 componentes que atuam sobre o metabolismo bacteriano. </li></ul><ul><li>QUINOLONAS atuam sobre síntese de ácidos nucleicos. </li></ul>
    17. 21. SULFONAMIDAS <ul><li>Estrutura similar ao ácido para-aminobenzóico </li></ul>PABA + Pteridina + Ac. glutámico SULFONAMIDAS Di-hidrofolato Ácido fólico sintetasa TRIMETROPRIMA Dihidrofolato reductasa Tetra-hidrofolato Purinas e pirimidinas Ac. nucleicos
    18. 22. Trimetoprim/Sulfametoxazol <ul><li>Elevada biodisponibilidade oral </li></ul><ul><li>Cada um dos componentes inibe (sinergicamente) etapas sequenciais da síntese do ácido fólico </li></ul><ul><li>Útil em infecções por MRSA, isoladamente ou combinado à Rifampina ou Vanco </li></ul><ul><ul><li>Infecção urinária, Respiratória, Celulite subcutânea </li></ul></ul><ul><ul><li>Uso VO, após ciclo de Vanco IV em MRSA grave </li></ul></ul><ul><li>Agente de escolha em infecções por: </li></ul><ul><ul><li>Stenotrophomonas maltophilia </li></ul></ul><ul><ul><li>Pneumocystis </li></ul></ul>
    19. 23. TMP/ STX: MECANISMO DE AÇÃO <ul><li>Associação bacteriostática </li></ul><ul><li>Interferem na síntese de ácido fólico / incorporação de PABA ao di-hidrofolato </li></ul>
    20. 24. <ul><li>1a opção no tratamento empírico de cistites/ inf. urinárias baixas não complicadas </li></ul><ul><li>2a opção no tratamento da pielonefrite/ inf. urinária alta não complicada </li></ul><ul><li>Possibilidade de tratamento curto de inf urinária baixa (3 dias) </li></ul>Trimetoprim/ Sulfametoxazol em ITU
    21. 25. Otite Media
    22. 26. <ul><li>2a opção no tratamento empírico de otite m’edia aguda </li></ul><ul><li>1a opção no tratamento da otite m’edia por H. influenzae </li></ul><ul><li>Opcao no tratamento de pacientes com alergia a beta-lactamicos </li></ul>Trimetoprim/ Sulfametoxazol em ORL
    23. 27. P. carinii
    24. 28. P. carinii
    25. 29. <ul><li>1ª opcao no tratamento e profilaxia de infeccoes por P. carinii (HIV, transplantados de medula ossea e imunossuprimidos) </li></ul>Trimetoprim/ Sulfametoxazol em HIV
    26. 30. STX/TMP: MECANISMOS DE RESISTÊNCIA <ul><li>Superprodução de PABA ( N gonorrheae, S aureus ) </li></ul><ul><li>Mudança estrutural na di-hidrofolato sintetase, gerando menor afinidade pela sulfonamida ( E coli ) </li></ul><ul><li>Plasmídeos que codificam a produção de enzimas resistentes à droga </li></ul><ul><li>Diminuição da permeabilidade da célula bacteriana à sulfonamida </li></ul>
    27. 31. CLASSIFICAÇÃO Ação curta ou intermediária Ação prolongada Ação limitada ao trato gastrointestinal Uso tópico Sulfisoxazol Sulfametoxazol Sulfadiazina Sulfametizol Sulfadoxina Sulfaguanidina Sulfasuxidina Sulfatilidina Sulfassalazina Sulfadiazina prata Sulfacetamida sódica
    28. 32. ATIVIDADE ANTIMICROBIANA/ INDICAÇÕES <ul><li>Plasmodium </li></ul><ul><li>Toxoplasma </li></ul><ul><li>Actinomices </li></ul><ul><li>Nocardia </li></ul><ul><li>Problema de resistência de uropatógenos e enteropatógenos </li></ul>
    29. 33. FARMACOCINÉTICA <ul><li>Administração principalmente por via oral </li></ul><ul><li>EV : sulfadiazina, sulfissoxazol, sulfametoxazol </li></ul><ul><li>Tópica : sulfacetamida, sulfadiazina (oftálmica); sulfadiazina de prata (pele) </li></ul><ul><li>Absorção: </li></ul><ul><ul><li>Ação curta e intermediária : absorção rápida e quase completa no trato gastrointestinal </li></ul></ul><ul><ul><li>Ação prolongada : rápida absorção e lenta excreção </li></ul></ul>
    30. 34. FARMACOCINÉTICA <ul><li>Distribuição : </li></ul><ul><ul><li>Ampla: LCR, líquido peritoneal, sinovial, pleural. </li></ul></ul><ul><ul><li>Menor concentração na bile, leite, saliva, lágrimas, próstata </li></ul></ul><ul><ul><li>Atravessam placenta </li></ul></ul><ul><li>Metabolismo </li></ul><ul><ul><li>Hepático: acetilação e glicuronidação </li></ul></ul><ul><li>Excreção : filtração glomerular, reabsorção e secreção tubular. Alcalinização aumenta a excreção urinária. </li></ul>
    31. 35. EEVENTOS ADVERSOS Gastrointestinales Náuseas, vômitos, diarréia Hepático Icterícia, hepatonecrose Hematológicos Anemia hemolítica aguda Anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia Renal Cristalúria e depósitos tubulares de cristais de sulfonamida Necrose tubular, nefrite intersticial Recém nascido Kernícterus Reações de hipersensibilidad e Eritema nodoso, eritema multiforme, rash, vasculite Outros Febre, depressão
    32. 36. TMP/STX: INTERAÇÕES Por deslocamento da albumina, pode potencializar: Warfarina, metotrexate, clorpropamida, tolbutamida, tiazidas, fenitoína, drogas uricosúricas Podem ser deslocadas por (potencialização da toxicidade de STX/TMP): Indometacina, fenilbutazona, salicilatos, probenecid,a sulfinpirazona
    33. 37. TMP/STX: Atividade antimicrobiana <ul><li>Mecanismos de resistência </li></ul><ul><ul><li>Câmbios na permeabilidade celular </li></ul></ul><ul><ul><li>Superprodução ou alterações da DHF-redutase </li></ul></ul>Susceptibilidad a la TMP-SMX Geralmente susceptíveis (>90%) S pyogenes, S saprophyticus, L monocytogenes, B pertussis, Y enterocolitica, Aeromonas sp, Burkholderia pseudomallei, B cepacia, S maltophilia Susceptibilidade variável S pneumoniae, S aureus , estafilococo coagulasa negativo, Enterococcus sp, E coli, Enterobacter sp, Klebsiella sp, Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, H influenzae, M catarrhalis Resistência comum M tuberculosis, P aeruginosa, T pallidum , Mycoplasma sp
    34. 38. TMP/STX: FARMACOCINÉTICA <ul><li>Metabolismo e excreção: </li></ul><ul><ul><li>60-80% da dose são excretados na urina inalterados </li></ul></ul><ul><ul><li>O restante é excretado na urina como oxi ou hidroximetabólitos inativos </li></ul></ul><ul><ul><li>Discreta excreção biliar </li></ul></ul><ul><li>Vida media : 9-12 hs. Aumenta na insuficiência renal </li></ul>
    35. 39. Pergunta 2 <ul><li>Qual destas afirmações sobre BACTRIM (TMP/STX) NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>BACTRIM tem eliminação essencialmente renal - urinária. </li></ul><ul><li>BACTRIM alcan ç a altos n í veis de concentra çã o na prostata. </li></ul><ul><li>BACTRIM sofre metabolismo hepático. </li></ul>
    36. 40. % Alvarez et al, Emerging Infect Dis . 2006;12:2000
    37. 41. Uso Racional de ATBs <ul><li>Para MRSA : </li></ul><ul><li>Suspeita de MRSA, sem sepse: </li></ul><ul><li>Bactrim ou Clindamicina </li></ul><ul><li>Suspeita de MRSA, com sepse ou comprometimento pulmonar : </li></ul><ul><li>Linezolida </li></ul><ul><li>Suspeita de MRSA nosocomial: </li></ul><ul><li>Vancomicina </li></ul>
    38. 42. H. influenzae
    39. 43. Pergunta 3 <ul><li>Qual destas afirmações sobre BACTRIM (TMP/STX) NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>BACTRIM tem utilidade nas infecções por P. carinnii. </li></ul><ul><li>BACTRIM tem utilidade nas infecções por MRSA . </li></ul><ul><li>Os mecanismos bactericidas dos componentes de BACTRIM (STX e TMP) são complementares/ aditivos. </li></ul>
    40. 45. ANTIMICROBIANOS: Classificação Alteração das membranas celulares Polimixina Colistina Análogos estruturais do ácido paraaminobenzóico Sulfonamidas Inhibição da di-hidro-folato redutase Trimetroprima Inhibição da DNA girase Quinolonas Diversos metronidazol
    41. 46. Penicilinas Penicilinas naturais Penicilinas resistentes a penicilinase Penicilinas de “amplo espectro” Penicilinas “anti-pseudomonas” Penicilina G Penicilina V Meticilina Nafcilina Isoxazolil penicilinas: Oxacilina Cloxacilina Flucloxacilina Dicloxacilina Ampicilina Amoxicilina Bacampicilina Ciclacilina Hetacilina Pivampicilina Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinas: Azlocilina Mezlocilina Piperacilina
    42. 47. Aminoglicosídeos: 1. Neomicina 2. Kanamicina 3. Gentamicina 4. Amicacina 5. Tobramicina 6. Netilmicina 7. Espectinomicina
    43. 48. Aminoglicosídeos: <ul><li>Dose terapêutica muito próxima à dose tóxica </li></ul><ul><li>Alta toxicidade </li></ul><ul><li>Aplicação parenteral </li></ul><ul><li>Penetra mal SNC, secreções brônquicas, abscessos </li></ul>Desvantagens Vantagens <ul><li>Baixo custo </li></ul><ul><li>Baixa resistência bacteriana </li></ul><ul><li>Baixo risco de reações alérgicas </li></ul><ul><li>Baixa incidência de diarréia por C.difficile </li></ul><ul><li>Sinergia com vários antibióticos </li></ul>
    44. 49. Pergunta 4 <ul><li>Qual destas afirmações sobre Aminoglicosídeos NÃO e’ verdadeira? </li></ul><ul><li>Tem como desvantagem o rápido desenvolvimento de resistência bacteriana por diversos microrganismos. </li></ul><ul><li>Tem como vantagem a sinergia com v á rios outros ATBs. </li></ul><ul><li>Tem como desvantagem a elevada toxicidade, muito próxima da dose terapêutica habitual. </li></ul>
    45. 50. Fluoroquinolonas <ul><li>Ácido Nalidíxico </li></ul><ul><li>SEGUNDA GERAÇÃO </li></ul><ul><li>Norfloxacina </li></ul><ul><li>Pefloxacina </li></ul><ul><li>Ofloxacina </li></ul><ul><li>Ciprofloxacina </li></ul>PRIMEIRA GERAÇÃO <ul><li>Levofloxacina </li></ul><ul><li>Gatifloxacina </li></ul><ul><li>QUARTA GERAÇÃO </li></ul><ul><li>Trovafloxacina </li></ul>TERCEIRA GERAÇÃO
    46. 51. <ul><li>Destruição de cartilagem de conjugação em modelos animais, em doses próximas às terapêuticas </li></ul><ul><li>Contraindicadas em < 18 anos de idade </li></ul><ul><li>Pefloxacina tem causado artropatia em crs e adultos </li></ul><ul><li>Cipro é mais usada em pediatria, mesmo assim,com limitada experiência reportada </li></ul><ul><li>O uso de fluoroquinolonas em Pediatria deve ser em situações “her óicas ”. Ex : Exacerbação de fibrose cística </li></ul>Fluoroquinolonas: Precauções
    47. 52. Quinolonas Mecanismos de resistência Alteração do alvo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph Efluxo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph Redução na permeabilidade Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph ICr Pseudomonas aeruginosa 13% S. aureus 40% S. coag. neg 64%
    48. 53. Antibioticos con maior pressão seletiva sobre a flora intestinal do paciente <ul><li>Quinolonas: </li></ul><ul><li>Antibiotico con a maior resistência comunitária e hospitalar para E.coli. </li></ul><ul><li>Apresenta um aumento dramático de resistência frente a P.aeruginosa </li></ul>
    49. 54. QUINOLONAS <ul><li>DROGAS: </li></ul><ul><ul><li>Ácido nalidíxico, ác. oxilínico, cinoxacina, ác. pipemídico </li></ul></ul><ul><ul><li>Norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, fleroxacina, enoxacina, levofloxacina (L-ofloxacina), temafloxacina*, sparfloxacina, trovafloxacina*, grepafloxacina, moxifloxacina. </li></ul></ul><ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN: </li></ul><ul><ul><li>Inhibicao da DNA girase </li></ul></ul><ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>Mutacoes que afetam a subunidade gyrA y gyrB da topoisomerase </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteracao da expresao de proteínas de membrana externa (OmpF) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sistemas de efluxo dependentes de energia ( S. aureus ). </li></ul></ul>
    50. 55. QUINOLONAS Espectro antimicrobiano Norfl Enox Cipro Oflox Lome Peflo Levof Sparfl Trova Gatifl Moxi S. pneumoniae 0    0 0 + + + + + S. aureus (MS)  + + + + + + + + + + E. faecalis 0 0 * * 0 + + + + + H. influenzae + + + + + + + + + + + M. catarrhalis + + + + + + + + + + N. gonorrhoeae + + + + + + + + + + + N. meningitidis + + + + + + + + E. coli + + + + + + + + + + + Salmonella sp + + + + + + + + + + Shigella sp + + + + + + + + + + Klebsiella sp + + + + + + + + + + + Enterobacter sp + + + + + + + + + + + P. aeruginosa + + +   + 0    B. fragilis 0 0 0 0 0 0 0 0 + + + Mycoplasma sp + + 0 + + + + + Chlamydia sp 0 0 + + + + + + + + L. pneumophila + + + + + + + +
    51. 56. FARMACOCINÉTICA * Alatrofloxacina: prodroga da trovafloxacina para uso EV V. adm Dose (mg) Cmax (mg/l) Bd (%) Vd (L/kg) Vida media (h) Eliminação renal (%) Cipro VO, EV 500 1.5-3.0 60-80 2.5-5 3-5 30-50 Ofloxa VO, EV 400 3.5-5.5 85-85 1.2 5-7 70-85 Levofloxa VO, EV 200 2 >90 1.5 4-6 85-90 Norfloxa VO 400 1.5-2.0 40 1.5 4-5 25-40 Pefloxa VO, EV 400 4.0 >90 1.5-2.0 10 30-60 Sparfloxa VO 200 0.7 80-90 4.5 15-20 40 Fleroxa VO, EV 400 5.5 >90 1.0-1.5 9-13 60 Trovafloxa* VO,EV 100 1.5 90 1.5 10 10
    52. 57. QUINOLONAS: EVENTOS ADVERSOS Gastrointestinais Dor abdominal Náuseas Diarréia Hepatotoxicidade (trovafloxacina) Dermatológicos Rash, prurido, urticária Fototoxicidade (maior com lomefloxacina, esparfloxacina, fleroxacina) Sistema nervoso central Tremor (trovafloxacina), dist. sono(ofloxacina), ansiedade, convulsões (lomefloxacina) Reações psicóticas (ofloxacina) Ósteo-articular Artropatia Tendinities Outras Cristalúria e nefritie intersticial Reações anafilactoides (1:100.000) Vasculite
    53. 58. Quinolonas: Interações Diminuem a absorção das quinolonas Antiácidos com magnésio e aluminio (até 80%) Sucralfato Preparados con sulfato ferroso Metabolismo Inibição do citocromo P450 Diminui o metabolismo da teofilina, cafeína, warfarina, cimetidina
    54. 59. Resistência da E. coli en Inf. urinária
    55. 60. Resistência Associada às Quinolonas Neuhauser MM et al. JAMA. 2003;289:885–888. 0 5 10 15 20 25 30 35 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 0 50,000 100,000 150,000 200,000 250,000 Cepas resistentes à ciprofloxacina, % Fluoroquinolona, kg P aeruginosa Gram-negativos Fluoroquinolona
    56. 61. <ul><li>Antimicrobianos Antissépticos Urinários: </li></ul><ul><li>1. Nitrofurantoína </li></ul><ul><li>3. Fosfomicina </li></ul><ul><li>4. “Cranberry Juice” </li></ul><ul><li>Fenazopiridina: NÃO É ANTISSÉPTICO </li></ul><ul><ul><li>É analgésico local </li></ul></ul>
    57. 62. MECANISMOS GERAIS DE RESISTENCIA Inhibição enzimática Produção de ß-lactamase Enzimas modificadoras da resistência de aminoglicosídeos Cloranfenicol acetiltransferase Eritromicina estearase Alteração na membrana bacteriana Permeabilidade da membrana externa Permeabilidade da membrana interna Promoção do efluxo de ATB Alterações ribossomais Alteração de precursores da parede celular Alteração de enzimas ß-lactámicos Sulfonamidas/trimetroprima Quinolonas Bypass da inhibição pelo ATB
    58. 63. Pergunta 5 <ul><li>Qual destas afirmações sobre QUINOLONAS NÃO é verdadeira? </li></ul><ul><li>São muito ativas contra E.coli , um dos principais agentes causadores de ITU de repetição. </li></ul><ul><li>Sofrem com o rápido desenvolvimento de resistência a P. aeruginosa </li></ul><ul><li>Tem uso restrito em crianças, por conta de efeito deletério sobre o sistema osteo-articular </li></ul>
    59. 64. Dúvidas? [email_address]

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