O documento descreve as principais vias metabólicas de produção e armazenamento de energia nos mamíferos. O fígado desempenha um papel central no metabolismo energético, armazenando glicogênio e lipídios e fornecendo glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos para outros tecidos de acordo com as necessidades energéticas do organismo. O documento também descreve como os principais tecidos se comunicam através do transporte de substratos energéticos na corrente sanguínea.
O metabolismo energético dos tecidos e o papel do fígado
1. “Input”
energético
variável
CO2 + H2O + uréia
ATP
ADP + Pi
Demanda
metabólica
variável
Combustível
armazenado
O2
alimentos
Atividade física
Doenças
Gravidez
Lactação
2. Combustível
estocado
Tecido
Reserva de
Combustível
(9) (kcal)
Glicogênio Fígado 70 280
Glicogênio Músculo 120 480
Glicose Fluídos corporais 20 80
Gordura Adiposo 15.000 135.000
Proteína Músculo 6.000 24.000
a - Dados são de um indivíduo normal pesando 70 kg.
Carboidratos fornecem 4 kcal/g; gordura, 9 kcal/g; proteína, 4k
cal/g.
Reservas Energética no Homema
3. # Nome Entra Sai Reações
acopladas
Função
1 Gicogênese Glicose-1P Glicogênio UTPUMP Removera a glicose
circulante e armazena-la
2 Glicogenólise Glicogênio Glicose-1P Liberação da glicose
armazenada na forma de
glicogênio
3 Glicólise Glicose Piruvato NAD+NADH
2ADP 2ATP
Fornece piruvato Fornece
ATP
Fornece NADH
4 Gliconeogênese Piruvato
a-cetoglutarato
Glicose 4ATP4ADP Fornece glicose quando o
glicogênio for exaurido
5 Transaminações/
deaminação
oxidativa
Aninoácido a-cetoácido
NH3
Fornece a-cetoácidos para
a síntese de glicose
6 Ciclo da uréia NH3
CO2
Uréia ATPADP Remoção da uréia
circulante
Características das vias do
metabolismo energético
4. Características das vias do
metabolismo energético
# Nome Entra Sai Reações
acopladas
Função
7 Ciclo de Krebs Acetil-CoA CO2 NAD+NADH
FADFADH2
GDPGTP
Produção de NADH
Produção de FADH2
Produção de GTP
8 Síntese de lipídeos Acetil-CoA Ác graxo de
cadeia longa
ATPADP
NADPHNADP
Produção de Ác. Graxos
de cadeia longa
9 Beta oxidação Ác graxo de
cadeia longa
Acetil-CoA NAD+NADH
FADFADH2
Produção de Ac-CoA
Produção de NADH
10 Via das pentoses Glicose 6-P Gliceraldeído
3P
3 CO2
NADPNADPH Produção de NADH
11 Cadeia de
transporte de
elétrons
NADH
FADH2
O2
NAD+
FAD
H20
Formação do
gradiente
eletroquímico de
prótons
Criação e manutenção
do gradiente
eletroquímico de
prótons
12 Fosforilação
oxidativa
gradiente
eletroquímico de
prótons
Dissipação do
gradiente
eletroquímico
de prótons
ADPATP Produção de ATP
5. Digere
Polissacarídeosmonossacarídeos
Proteínasaminoácidas
Triacilglicerolác graxo e glicerol
Libera no sangue
Triacilglicerol (Quilomicron)
Glicose
Aminoácidos
Recebe
glicose
Libera
lactato
Recebe glicose
e/ou corpos cetônicos
Recebe
Glicose glicogênio
Corpos cetônicos
TAG do quilomícron
Libera
Aminoácidos
Recebe
ácidos graxos
Sintetiza
ác graxo
Doa
ác. Graxo
glicerol
Recebe
Glicose da dieta glicogênio
Glicose da dieta lipídeo
Lactato glicose
Aminoácidos do músculo glicose
Ácidos graxos do TA corpos cetônicos
Doa
Glicose
Triacilglicerol (Lipoproteína-VLDL)
Trocas entre tecidos
Cérebro
Tecido
adiposo
Hemácias Músculo
Fígado
Intestino
Fígado
Cérebro
Intestino
Músculos
Hemácias
Tec. adiposo
Corpo Todo
lactato
glicose
glicose
glicose
VLDL
Ác. Graxo
glicerol
quilomícron
glicose c.c.
a. ác.
a. ác. – aminoácidos
c.c – corpos cetônicos
T.A. – Tecido adiposo
glicose
corpos
cetônicos
quilomícron
OBS:
6. Metabolismo pós-refeição
VLDL
quilomícron
Músculo
Glicose Glicose-6P
Piruvato
NADH ATP
NAD+ ADP + Pi
Lactato
Hemácia
Ácido graxo
glicerol
triacilglicerol
Tec. adiposo
Intestino
amido
glicose
proteínas
aminoácidos
Ácido graxo
glicerol
+
Triacilglicerol
(TAG)
Glicose
Glicogênio
Glicose-6P
Acetil-CoA
NADH
Fosf.
Oxid.
ADP + Pi
ATP
O2
Ribose-5P
Ác graxo
Triacilglicerol
(TAG)
ATP
NADPH
NADP+
ADP
+ Pi
NADP+
H2O Piruvato
NADH
NADH ATP
GDP
GTP
FADH2
FAD
NAD+
NAD+
CO2
NAD+ ADP + Pi
CO2
GDP
GTP
Fígado
Cérebro
Glicose Glicose-6P
Acetil-CoA
NADH
Fosf.
Oxid.
ADP + Pi
ATP
O2
H2O Piruvato
NADH
NADH ATP
GDP
FADH2
FAD
NAD+
NAD+
NAD+ ADP + Pi
CO2
Glicose
Glicogênio
Glicose-6P
Acetil-CoA
NADH
Fosf.
Oxid.
ADP + Pi
ATP
O2
NADP+
H2O Piruvato
NADH
NADH ATP
GDP
GTP
FADH2
FAD
NAD+
NAD+
CO2
NAD+ ADP + Pi
CO2
GDP
GTP
7. Metabolismo no jejum curto
Glicose Glicose-6P
Piruvato
NADH ATP
NAD+ ADP + Pi
Lactato
Hemácia
Ácido graxo
glicerol
triacilglicerol
Tec. adiposo
Glicose
Glicogênio
Glicose-6P
Acetil-CoA
NADH
Fosf.
Oxid.
ATP
H2O
GDP
GTP
FADH2
FAD
NAD+ CO2
Fígado
Cérebro
Glicose Glicose-6P
Acetil-CoA
NADH
Fosf.
Oxid.
ADP + Pi
ATP
O2
H2O Piruvato
NADH
NADH ATP
GDP
FADH2
FAD
NAD+
NAD+
NAD+ ADP + Pi
CO2
Pi
FADH2
FAD
NADH
NAD+
ADP
+ Pi
Músculo
Acetil-CoA
Piruvato
NADH
NADH ATP
GDP
GTP
FADH2
FAD
NAD+
CO2
NAD+ ADP + Pi
CO2
Glicogênio
Glicose-6P
Pi Triacilglicerol
(TAG)
FADH2
FAD
NADH
NAD+
Ác graxo
NADH
Fosf.
Oxid.
O2
H2O
NAD+
ATP
ADP
+ Pi
Triacilglicerol
(TAG)
Ác graxo
8. Jejum prolongado
Glicose Glicose-6P
Acetil-CoA
NADH
ATP
H2O
GDP
GTP
FADH2
FAD
NAD+ CO2
Fígado
FADH2
FAD
NADH
NAD+
ADP
+ Pi
Ác. graxo
Acetoacetato
Lactato
Cetoácidos
NADH
NAD+
ADP
ATP
Aminoácidos
O2
Glicerol
NH3
Uréia
ADP
ATP
NAD+
NADH
Fosf.
Oxid.
Músculo
Acetil-CoA
GDP
GTP
FADH2
FAD
CO2
FADH2
FAD
NADH
NAD+
Ác graxo
NADH
Fosf.
Oxid.
O2
H2O
NAD+
ATP
ADP
+ Pi
Proteínas
Aminoácidos
Cérebro
Acetil-CoA
NADH
Fosf.
Oxid.
ADP + Pi
ATP
O2
H2O
GDP
FADH2
FAD
NAD+
Ácido graxo
glicerol
triacilglicerol
Tec. adiposo
Glicose Glicose-6P
Piruvato
NADH ATP
NAD+ ADP + Pi
Lactato
Hemácia
Acetoacetato
Acetoacetato
CO2
GTP
Glicose Glicose-6P
NADH ATP
NAD+ ADP + Pi
NADH
NAD+
9. Fígado após alimentação
Amido
Glicose Glicose—6P
Acetil—CoA
2 CO2
Piruvato
NADH
NADH
FADH2
Ribose—5P
Glicogênio
Glicose
Gliceraldeído—3P
NADPH
Ác. graxo
Fosforilação
oxidativa
ATP
O2
H2O
GTP
Glicerol—P
GTP
Triacilglicerol
Proteína
Aminoácidos
NADH ATP
VLDL
10. Fígado no jejum
Glicose—6P
Acetil—CoA
2 CO2
Piruvato
NADH
NADH
FADH2
Glicogênio
Glicose
Gliceraldeído—3P
Ác. graxo
Fosforilação
oxidativa
ATP
O2
H2O
GTP
Glicerol
Pi
Triacilglicerol
NADH ATP
11. Fígado no jejum prolongado
Glicose—6P
Acetil—CoA
2 CO2
NADH
FADH2
Glicogênio
Glicose
Gliceraldeído—3P
Ác. graxo
Fosforilação
oxidativa
ATP
O2
H2O
GTP
Glicerol
Pi
Triacilglicerol
Aminoácidos
Fosfoenol
Piruvato
Oxalaoacetato
a-cetoácidos
(ex.:piruvato)
Uréia
Albumina
(lipoproteína)
Acetoacetato
b-hidroxibutirato
12. funções metabólicas dos tecidos de mamíferos
Cérebro
Transporta íons para
manter o potencial
membrana; integra
informações vindas do
corpo e do ambiente;
envia sinais para outros
órgãos.
Tecido Adiposo
Sintetiza, armazena e
mobiliza triacilgliceróis
Músculo esquelético
Realiza trabalho mecânico
Intestino delgado
Absorve nutrientes
da dieta, move-os
para o sangue ou
sistema linfático.
Veia porta
Transporta nutrientes do
intestino para o fígado
Fígado
Processa gorduras, carboidratos e
proteínas da dieta; sintetiza e
distribui lipídios, corpos cetônicos, e
glicose para outros tecidos; converte
excesso de nitrogênio a uréia.
Pâncreas
secreta insulina e glucagon em
resposta às mudanças na
concentração de glicose no sangue
13. O estado de bem-alimentado:
fígado lipogênico. Após uma refeição glicose, ácidos graxos e
aminoácidos entram no fígado
A insulina liberada em resposta à alta glicemia
estimula a captação de glicose pelos tecidos.
No fígado, o excesso de
glicose é oxidado a acetil-CoA,
que é usado para sintetizar os
ácidos graxos que são
exportados na forma de
triglicerídeos (VLDLs) para os
tecidos adiposo e muscular
O NADPH, necessário para síntese
lipídios é obtido pela oxidação da
glicose na via das pentoses
O excesso de aminoácidos é convertido
a piruvato e Acetil-CoA, que também
são utilizados para a síntese de lipídios.
Lipídeos também vão do intestino
para a musculatura e tecido adiposo na
forma de quilomícrons.
14. Metabolismo energético no
jejum
Depois de algumas horas sem uma refeição,
o fígado se torna a principal fonte de glicose
para o cérebro.
glicogênio hepático é quebrado em
glicose 1-fosfato glicose-6-fosfato glicose
que é liberada na corrente sangüínea.
Os aminoácidos da degradação de proteínas
e o glicerol da quebra de TAGs são usadas
para a gliconeogênese.
O fígado utiliza ácidos graxos como principal
combustível
O excesso de acetil-CoA é convertido em
corpos cetônicos para exportação para outros
tecidos
O cérebro é especialmente dependente
deste combustível quando a glicose está em
falta
Fígado glico/cetogênico
15. Composição do sangue
Células Plasma
Eritrócitos
Leucócitos
Plaquetas
Solutos
componentes inorgânicos (10%)
NaCl, bicarbonato, fosfato,
CaCl2, MgCl2, KCl, Na2SO4
Metabólitos e rejeitos (20%)
glicose, aminoácidos, lactato,
piruvato, corpos cetônicos,
citrato, uréia, ácido úrico
proteínas plasmáticas (70%)
proteínas plasmáticas principais:
albumina, lipoproteínas (VLDL), (LDL),
(HDL), imunoglobulinas (centenas de
tipos), Proteínas da coagulação:
fibrinogênio, protrombina... Proteínas
de transporte como a transferrina
Glicose no
Sangue
(mg/
100 mL)
Normal
Fome. Liberação
de glucagon,
epinefrina, cortisol
Letargia
Convulsões, coma
Dano cerebral
permanente
Morte
Efeitos
fisiológicos
da baixa
glicose no
sangue de
humanos
Normal
16. Mecanismos gerais da ação dos
hormônio
Receptor
Receptor
Núcleo
Alteração na
transcrição de genes
Alteração na quantidade de
proteínas recém-sintetizadas
alteração na atividade do
enzimas preexistentes
Segundo
mensageiro
(ex.: cAMP)
Hormônio
Polares / carregados
Não atravessam membranas
Ex.:
•insulina
•Glucagon
•Adenalina
Efeito rápido
Apolares não carregados
Atravessam membranas
Ex.:
•Hormônios tireoidianos
•Hormônios esteróides
Efeito mais lento
17. Efeitos da insulina
sobre a glicose do sangue
captação de glicose pelas células
armazenamento na forma de triglicerídeos e glicogênio
efeito metabólico enzima alvo
↑ Captação de glicose (musculo, adiposo) ↑ transportador de glicose (GLUT4)
↑ Captação de glicose (fígado) ↑ Glucokinase (expressão aumentada)
↑ síntese de glicogênio (fígado, músculo) ↑ glicogênio sintase
↓ quebra de glicogênio (fígado, músculo) ↓ fosforilase
↑ glicólise, a produção de acetil-CoA (fígado, músculo) ↑ PFK-1 (por ↑ PFK-2)
↑ complexo piruvato desidrogenase
↑ síntese de ácidos gordos (fígado) ↑ carboxilase acetil-CoA
↑ síntese de triacilglicerol (tecido adiposo) ↑ da lípase lipoprotéica
18. Efeitos do Glucagon
sobre a glicose do sangue
produção e liberação de glicose pelo fígado
Efeito Metabólico Efeito sobre o metabolismo da glicose Enzima alvo
↑ quebra de glicogênio Glicogênio →glicose ↑ glicose fosforilase
(no fígado)
↓ síntese de glicogênio Menos glicose é armazenada ↓glicogênio sintase
(no fígado) como glicogênio
↓ Glicólise (fígado) Menos glicose é utilizado como ↓ PFK-1
combustível no fígado
↑ gliconeogênese (fígado) Aminoácidos ↑ FBPase-2
Glicerol → glicose ↓ glicose piruvato quinase
Oxaloacetato ↑ PEP carboxicinase
↑ mobilização de Menos glicose é utilizada como ↑ triacilglicerol lipase
ácidos graxos (tecido adiposo) combustível no fígado, músculo
↑ Cetogênese Fornece alternativa à glicose como ↑ carboxilase acetil-CoA
fonte de energia para o cérebro
19. Efeitos Fisiológicos e metabólicos da
adrenalina: preparação para a ação
Efeito imediato Efeito global
Fisiológicos
↑ freqüência cardíaca
↑ pressão arterial aumentam a entrega de O2 aos tecidos
↑ A dilatação de vias respiratórias
Metabólicos
↑ quebra de glicogênio (muscular, no fígado)
↓ síntese de glicogênio (muscular, fígado) Aumentam a produção de glicose como
↑ gliconeogênese (fígado) combustível
↑ Glicólise (músculo) Aumenta a produção de ATP no músculo
↑ mobilização de ácidos graxos (tecido adiposo) Aumenta a disponibilidade de ácidos graxos
como combustível
↑ secreção de glucagon
↓ secreção de insulina Reforça os efeitos metabólicos da adrenalina
20. Triacilgliceróis armazenam energia
numa forma altamente concentrada
• Ácidos graxos são moléculas bem reduzidas, alto teor de ligações C—H
(ver tabela)
• Ácido graxo: 9kcal/g
• Carboidrato ou proteína 4 kcal/g
• A oxidação completa de uma molécula de palmitoil (C16) produz 106
moléculas de ATP!!! (Glicose, C6, produz 30)
• Lipídeos são armazenados na forma anidra
– 1 g de glicogênio fica ligado à 2 g de água,
– se essa água é levada em conta as gorduras armazenam seis vezes mais
energia que a mesma quantidade em gramas de glicogênio hidratado)
• Reservas em um homem de 70 Kg:
– triacilgliceróis 100.000 kCal (33 dias*) – 11 Kg
– Proteínas 25.000 kCal (8,3 dias*)
– Glicogênio 600 kCal (4,8 horas*)
– Glicose (plasma) 40 kCal (20 minutos*)
*-Calculados com base num demanda de 3000 kCal/dia
Ligações
Ácido
graxo
(C18)
Glicose
(C6)
C—C 17 5
C—H 33 5
C—OH 0 5
21. Combustível
estocado
Tecido
Reserva de
Combustível
(9) (kcal)
Glicogênio Fígado 70 280
Glicogênio Músculo 120 480
Glicose Fluídos corporais 20 80
Gordura Adiposo 15.000 135.000
Proteína Músculo 6.000 24.000
a - Dados são de um indivíduo normal pesando 70 kg.
Carboidratos fornecem 4 kcal/g; gordura, 9 kcal/g; proteína, 4k
cal/g.
Reservas Energética no Homema
22. Combustíveis no plasma durante o
jejum
Concentração
no
plasma
(mM)
Dias de jejum
glicose
Corpos cetônicos
Ácidos graxos
Glicose
no
Sangue
(mg/
100
mL)
23. Níveis de Substratos e Hormônios no Sangue Humano nos
Estados Bem-Alimentado, em Jejum e em Inaniçãoa
Hormônio ou Substrato
(unidades)
Bem
Alimentado
Pós-absortivo
(12 h)
Jejum
(3 dias)
Inanição
(5 semanas)
Insulina (mU mL-I) 40 15 8 6
Glucagon (pg mL-') 80 100 150 120
Razão insulina/glucagon
(mU/pg)
0,50 0,15 0,05 0,05
Glicose (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6
Ácidos graxos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4
Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3
b-Hidroxibutirato (mM) 0,03 0,10 1,4 6,0
Lactato (mM) 2,5 0,7 0,7 0,6
Piruvato (mM) 0,25 0,06 0,04 0,03
Alanina (mM) 0,8 0,3 0,3 0,1
Equivalentes de ATP (mM) 262 235 301 428
a - Dados são de individuos de peso normal, exceto para os valores de 5 semanas de jejum, que são de indivíduos obesos
submetidos a jejum terapêutico. Equivalentes de ATP foram calculados com base no rendimento esperado por completa oxidação de
cada substrato a CO2 e H20: 38 moléculas de ATP para cada molécula de glicose; 144 para um ácido graxo médio (oleato); 23 para
acetoacetato; 26 para fI-hidroxibutirato; 18 para lactato; 15 para piruvato e 13 para alanina (corrigido para formação de uréia).
24. A homeostase da glicose em cinco fases
Fase
ORIGEM DAGLlCOSE
SANGüíNEA
TECIDOS USANDO GLlCOSE
PRINCIPAL
COMBUSTíVEL
DOCÉREBO
I Exógena Todos Glicose
II
Glicogênio
Gliconeogênese
Tecidos muscular e adiposo
em
velocidades diminuídas
Glicose
III
Gluconeogênese
hepática
Glicogênio
Todos exceto fígado
Tecidos muscular e adiposo
em velocidades
intermediárias
entre II e IV
Glicose
IV
Gluconeogênese
hepática e renal
Cérebro, RBCs, medula I
renal. Pequena quantidade
pelo músculo
Glicose, corpos
cetônicos
V
Gluconeogênese
hepática e renal
Cérebro em velocidade
diminuída, RBCs, medula renal
Corpos
ceteônicos,
glicose