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APOSTILA_Integracao_met_2011_2_001.pptx

O documento descreve as principais vias metabólicas de produção e armazenamento de energia nos mamíferos. O fígado desempenha um papel central no metabolismo energético, armazenando glicogênio e lipídios e fornecendo glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos para outros tecidos de acordo com as necessidades energéticas do organismo. O documento também descreve como os principais tecidos se comunicam através do transporte de substratos energéticos na corrente sanguínea.

Saúde◦
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“Input” energético variável CO2 + H2O + uréia ATP ADP + Pi Demanda metabólica variável Combustível armazenado O2 alimentos Atividade física Doenças Gravidez Lactação
Combustível estocado Tecido Reserva de Combustível (9) (kcal) Glicogênio Fígado 70 280 Glicogênio Músculo 120 480 Glicose Fluídos corporais 20 80 Gordura Adiposo 15.000 135.000 Proteína Músculo 6.000 24.000 a - Dados são de um indivíduo normal pesando 70 kg. Carboidratos fornecem 4 kcal/g; gordura, 9 kcal/g; proteína, 4k cal/g. Reservas Energética no Homema
# Nome Entra Sai Reações acopladas Função 1 Gicogênese Glicose-1P Glicogênio UTPUMP Removera a glicose circulante e armazena-la 2 Glicogenólise Glicogênio Glicose-1P Liberação da glicose armazenada na forma de glicogênio 3 Glicólise Glicose Piruvato NAD+NADH 2ADP 2ATP Fornece piruvato Fornece ATP Fornece NADH 4 Gliconeogênese Piruvato a-cetoglutarato Glicose 4ATP4ADP Fornece glicose quando o glicogênio for exaurido 5 Transaminações/ deaminação oxidativa Aninoácido a-cetoácido NH3 Fornece a-cetoácidos para a síntese de glicose 6 Ciclo da uréia NH3 CO2 Uréia ATPADP Remoção da uréia circulante Características das vias do metabolismo energético
Características das vias do metabolismo energético # Nome Entra Sai Reações acopladas Função 7 Ciclo de Krebs Acetil-CoA CO2 NAD+NADH FADFADH2 GDPGTP Produção de NADH Produção de FADH2 Produção de GTP 8 Síntese de lipídeos Acetil-CoA Ác graxo de cadeia longa ATPADP NADPHNADP Produção de Ác. Graxos de cadeia longa 9 Beta oxidação Ác graxo de cadeia longa Acetil-CoA NAD+NADH FADFADH2 Produção de Ac-CoA Produção de NADH 10 Via das pentoses Glicose 6-P Gliceraldeído 3P 3 CO2 NADPNADPH Produção de NADH 11 Cadeia de transporte de elétrons NADH FADH2 O2 NAD+ FAD H20 Formação do gradiente eletroquímico de prótons Criação e manutenção do gradiente eletroquímico de prótons 12 Fosforilação oxidativa gradiente eletroquímico de prótons Dissipação do gradiente eletroquímico de prótons ADPATP Produção de ATP
Digere Polissacarídeosmonossacarídeos Proteínasaminoácidas Triacilglicerolác graxo e glicerol Libera no sangue Triacilglicerol (Quilomicron) Glicose Aminoácidos Recebe glicose Libera lactato Recebe glicose e/ou corpos cetônicos Recebe Glicose  glicogênio Corpos cetônicos TAG do quilomícron Libera Aminoácidos Recebe ácidos graxos Sintetiza ác graxo Doa ác. Graxo glicerol Recebe Glicose da dieta  glicogênio Glicose da dieta  lipídeo Lactato  glicose Aminoácidos do músculo  glicose Ácidos graxos do TA  corpos cetônicos Doa Glicose Triacilglicerol (Lipoproteína-VLDL) Trocas entre tecidos Cérebro Tecido adiposo Hemácias Músculo Fígado Intestino Fígado Cérebro Intestino Músculos Hemácias Tec. adiposo Corpo Todo lactato glicose glicose glicose VLDL Ác. Graxo glicerol quilomícron glicose c.c. a. ác. a. ác. – aminoácidos c.c – corpos cetônicos T.A. – Tecido adiposo glicose corpos cetônicos quilomícron OBS:
Metabolismo pós-refeição VLDL quilomícron Músculo Glicose Glicose-6P Piruvato NADH ATP NAD+ ADP + Pi Lactato Hemácia Ácido graxo glicerol triacilglicerol Tec. adiposo Intestino amido glicose proteínas aminoácidos Ácido graxo glicerol + Triacilglicerol (TAG) Glicose Glicogênio Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP O2 Ribose-5P Ác graxo Triacilglicerol (TAG) ATP NADPH NADP+ ADP + Pi NADP+ H2O Piruvato NADH NADH ATP GDP GTP FADH2 FAD NAD+ NAD+ CO2 NAD+ ADP + Pi CO2 GDP GTP Fígado Cérebro Glicose Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP O2 H2O Piruvato NADH NADH ATP GDP FADH2 FAD NAD+ NAD+ NAD+ ADP + Pi CO2 Glicose Glicogênio Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP O2 NADP+ H2O Piruvato NADH NADH ATP GDP GTP FADH2 FAD NAD+ NAD+ CO2 NAD+ ADP + Pi CO2 GDP GTP
Metabolismo no jejum curto Glicose Glicose-6P Piruvato NADH ATP NAD+ ADP + Pi Lactato Hemácia Ácido graxo glicerol triacilglicerol Tec. adiposo Glicose Glicogênio Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ATP H2O GDP GTP FADH2 FAD NAD+ CO2 Fígado Cérebro Glicose Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP O2 H2O Piruvato NADH NADH ATP GDP FADH2 FAD NAD+ NAD+ NAD+ ADP + Pi CO2 Pi FADH2 FAD NADH NAD+ ADP + Pi Músculo Acetil-CoA Piruvato NADH NADH ATP GDP GTP FADH2 FAD NAD+ CO2 NAD+ ADP + Pi CO2 Glicogênio Glicose-6P Pi Triacilglicerol (TAG) FADH2 FAD NADH NAD+ Ác graxo NADH Fosf. Oxid. O2 H2O NAD+ ATP ADP + Pi Triacilglicerol (TAG) Ác graxo
Jejum prolongado Glicose Glicose-6P Acetil-CoA NADH ATP H2O GDP GTP FADH2 FAD NAD+ CO2 Fígado FADH2 FAD NADH NAD+ ADP + Pi Ác. graxo Acetoacetato Lactato Cetoácidos NADH NAD+ ADP ATP Aminoácidos O2 Glicerol NH3 Uréia ADP ATP NAD+ NADH Fosf. Oxid. Músculo Acetil-CoA GDP GTP FADH2 FAD CO2 FADH2 FAD NADH NAD+ Ác graxo NADH Fosf. Oxid. O2 H2O NAD+ ATP ADP + Pi Proteínas Aminoácidos Cérebro Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP O2 H2O GDP FADH2 FAD NAD+ Ácido graxo glicerol triacilglicerol Tec. adiposo Glicose Glicose-6P Piruvato NADH ATP NAD+ ADP + Pi Lactato Hemácia Acetoacetato Acetoacetato CO2 GTP Glicose Glicose-6P NADH ATP NAD+ ADP + Pi NADH NAD+
Fígado após alimentação Amido Glicose Glicose—6P Acetil—CoA 2 CO2 Piruvato NADH NADH FADH2 Ribose—5P Glicogênio Glicose Gliceraldeído—3P NADPH Ác. graxo Fosforilação oxidativa ATP O2 H2O GTP Glicerol—P GTP Triacilglicerol Proteína Aminoácidos NADH ATP VLDL
Fígado no jejum Glicose—6P Acetil—CoA 2 CO2 Piruvato NADH NADH FADH2 Glicogênio Glicose Gliceraldeído—3P Ác. graxo Fosforilação oxidativa ATP O2 H2O GTP Glicerol Pi Triacilglicerol NADH ATP
Fígado no jejum prolongado Glicose—6P Acetil—CoA 2 CO2 NADH FADH2 Glicogênio Glicose Gliceraldeído—3P Ác. graxo Fosforilação oxidativa ATP O2 H2O GTP Glicerol Pi Triacilglicerol Aminoácidos Fosfoenol Piruvato Oxalaoacetato a-cetoácidos (ex.:piruvato) Uréia Albumina (lipoproteína) Acetoacetato b-hidroxibutirato
funções metabólicas dos tecidos de mamíferos Cérebro Transporta íons para manter o potencial membrana; integra informações vindas do corpo e do ambiente; envia sinais para outros órgãos. Tecido Adiposo Sintetiza, armazena e mobiliza triacilgliceróis Músculo esquelético Realiza trabalho mecânico Intestino delgado Absorve nutrientes da dieta, move-os para o sangue ou sistema linfático. Veia porta Transporta nutrientes do intestino para o fígado Fígado Processa gorduras, carboidratos e proteínas da dieta; sintetiza e distribui lipídios, corpos cetônicos, e glicose para outros tecidos; converte excesso de nitrogênio a uréia. Pâncreas secreta insulina e glucagon em resposta às mudanças na concentração de glicose no sangue
O estado de bem-alimentado: fígado lipogênico. Após uma refeição glicose, ácidos graxos e aminoácidos entram no fígado A insulina liberada em resposta à alta glicemia estimula a captação de glicose pelos tecidos. No fígado, o excesso de glicose é oxidado a acetil-CoA, que é usado para sintetizar os ácidos graxos que são exportados na forma de triglicerídeos (VLDLs) para os tecidos adiposo e muscular O NADPH, necessário para síntese lipídios é obtido pela oxidação da glicose na via das pentoses O excesso de aminoácidos é convertido a piruvato e Acetil-CoA, que também são utilizados para a síntese de lipídios. Lipídeos também vão do intestino para a musculatura e tecido adiposo na forma de quilomícrons.
Metabolismo energético no jejum Depois de algumas horas sem uma refeição, o fígado se torna a principal fonte de glicose para o cérebro. glicogênio hepático é quebrado em glicose 1-fosfato glicose-6-fosfato glicose que é liberada na corrente sangüínea. Os aminoácidos da degradação de proteínas e o glicerol da quebra de TAGs são usadas para a gliconeogênese. O fígado utiliza ácidos graxos como principal combustível O excesso de acetil-CoA é convertido em corpos cetônicos para exportação para outros tecidos O cérebro é especialmente dependente deste combustível quando a glicose está em falta Fígado glico/cetogênico
Composição do sangue Células Plasma Eritrócitos Leucócitos Plaquetas Solutos componentes inorgânicos (10%) NaCl, bicarbonato, fosfato, CaCl2, MgCl2, KCl, Na2SO4 Metabólitos e rejeitos (20%) glicose, aminoácidos, lactato, piruvato, corpos cetônicos, citrato, uréia, ácido úrico proteínas plasmáticas (70%) proteínas plasmáticas principais: albumina, lipoproteínas (VLDL), (LDL), (HDL), imunoglobulinas (centenas de tipos), Proteínas da coagulação: fibrinogênio, protrombina... Proteínas de transporte como a transferrina Glicose no Sangue (mg/ 100 mL) Normal Fome. Liberação de glucagon, epinefrina, cortisol Letargia Convulsões, coma Dano cerebral permanente Morte Efeitos fisiológicos da baixa glicose no sangue de humanos Normal
Mecanismos gerais da ação dos hormônio Receptor Receptor Núcleo Alteração na transcrição de genes Alteração na quantidade de proteínas recém-sintetizadas alteração na atividade do enzimas preexistentes Segundo mensageiro (ex.: cAMP) Hormônio Polares / carregados Não atravessam membranas Ex.: •insulina •Glucagon •Adenalina Efeito rápido Apolares não carregados Atravessam membranas Ex.: •Hormônios tireoidianos •Hormônios esteróides Efeito mais lento
Efeitos da insulina sobre a glicose do sangue captação de glicose pelas células  armazenamento na forma de triglicerídeos e glicogênio efeito metabólico enzima alvo ↑ Captação de glicose (musculo, adiposo) ↑ transportador de glicose (GLUT4) ↑ Captação de glicose (fígado) ↑ Glucokinase (expressão aumentada) ↑ síntese de glicogênio (fígado, músculo) ↑ glicogênio sintase ↓ quebra de glicogênio (fígado, músculo) ↓ fosforilase ↑ glicólise, a produção de acetil-CoA (fígado, músculo) ↑ PFK-1 (por ↑ PFK-2) ↑ complexo piruvato desidrogenase ↑ síntese de ácidos gordos (fígado) ↑ carboxilase acetil-CoA ↑ síntese de triacilglicerol (tecido adiposo) ↑ da lípase lipoprotéica
Efeitos do Glucagon sobre a glicose do sangue produção e liberação de glicose pelo fígado Efeito Metabólico Efeito sobre o metabolismo da glicose Enzima alvo ↑ quebra de glicogênio Glicogênio →glicose ↑ glicose fosforilase (no fígado) ↓ síntese de glicogênio Menos glicose é armazenada ↓glicogênio sintase (no fígado) como glicogênio ↓ Glicólise (fígado) Menos glicose é utilizado como ↓ PFK-1 combustível no fígado ↑ gliconeogênese (fígado) Aminoácidos ↑ FBPase-2 Glicerol → glicose ↓ glicose piruvato quinase Oxaloacetato ↑ PEP carboxicinase ↑ mobilização de Menos glicose é utilizada como ↑ triacilglicerol lipase ácidos graxos (tecido adiposo) combustível no fígado, músculo ↑ Cetogênese Fornece alternativa à glicose como ↑ carboxilase acetil-CoA fonte de energia para o cérebro
Efeitos Fisiológicos e metabólicos da adrenalina: preparação para a ação Efeito imediato Efeito global Fisiológicos ↑ freqüência cardíaca ↑ pressão arterial aumentam a entrega de O2 aos tecidos ↑ A dilatação de vias respiratórias Metabólicos ↑ quebra de glicogênio (muscular, no fígado) ↓ síntese de glicogênio (muscular, fígado) Aumentam a produção de glicose como ↑ gliconeogênese (fígado) combustível ↑ Glicólise (músculo) Aumenta a produção de ATP no músculo ↑ mobilização de ácidos graxos (tecido adiposo) Aumenta a disponibilidade de ácidos graxos como combustível ↑ secreção de glucagon ↓ secreção de insulina Reforça os efeitos metabólicos da adrenalina
Triacilgliceróis armazenam energia numa forma altamente concentrada • Ácidos graxos são moléculas bem reduzidas, alto teor de ligações C—H (ver tabela) • Ácido graxo: 9kcal/g • Carboidrato ou proteína 4 kcal/g • A oxidação completa de uma molécula de palmitoil (C16) produz 106 moléculas de ATP!!! (Glicose, C6, produz 30) • Lipídeos são armazenados na forma anidra – 1 g de glicogênio fica ligado à 2 g de água, – se essa água é levada em conta as gorduras armazenam seis vezes mais energia que a mesma quantidade em gramas de glicogênio hidratado) • Reservas em um homem de 70 Kg: – triacilgliceróis  100.000 kCal (33 dias*) – 11 Kg – Proteínas  25.000 kCal (8,3 dias*) – Glicogênio  600 kCal (4,8 horas*) – Glicose (plasma) 40 kCal (20 minutos*) *-Calculados com base num demanda de 3000 kCal/dia Ligações Ácido graxo (C18) Glicose (C6) C—C 17 5 C—H 33 5 C—OH 0 5
Combustível estocado Tecido Reserva de Combustível (9) (kcal) Glicogênio Fígado 70 280 Glicogênio Músculo 120 480 Glicose Fluídos corporais 20 80 Gordura Adiposo 15.000 135.000 Proteína Músculo 6.000 24.000 a - Dados são de um indivíduo normal pesando 70 kg. Carboidratos fornecem 4 kcal/g; gordura, 9 kcal/g; proteína, 4k cal/g. Reservas Energética no Homema
Combustíveis no plasma durante o jejum Concentração no plasma (mM) Dias de jejum glicose Corpos cetônicos Ácidos graxos Glicose no Sangue (mg/ 100 mL)
Níveis de Substratos e Hormônios no Sangue Humano nos Estados Bem-Alimentado, em Jejum e em Inaniçãoa Hormônio ou Substrato (unidades) Bem Alimentado Pós-absortivo (12 h) Jejum (3 dias) Inanição (5 semanas) Insulina (mU mL-I) 40 15 8 6 Glucagon (pg mL-') 80 100 150 120 Razão insulina/glucagon (mU/pg) 0,50 0,15 0,05 0,05 Glicose (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6 Ácidos graxos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4 Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3 b-Hidroxibutirato (mM) 0,03 0,10 1,4 6,0 Lactato (mM) 2,5 0,7 0,7 0,6 Piruvato (mM) 0,25 0,06 0,04 0,03 Alanina (mM) 0,8 0,3 0,3 0,1 Equivalentes de ATP (mM) 262 235 301 428 a - Dados são de individuos de peso normal, exceto para os valores de 5 semanas de jejum, que são de indivíduos obesos submetidos a jejum terapêutico. Equivalentes de ATP foram calculados com base no rendimento esperado por completa oxidação de cada substrato a CO2 e H20: 38 moléculas de ATP para cada molécula de glicose; 144 para um ácido graxo médio (oleato); 23 para acetoacetato; 26 para fI-hidroxibutirato; 18 para lactato; 15 para piruvato e 13 para alanina (corrigido para formação de uréia).
A homeostase da glicose em cinco fases Fase ORIGEM DAGLlCOSE SANGüíNEA TECIDOS USANDO GLlCOSE PRINCIPAL COMBUSTíVEL DOCÉREBO I Exógena Todos Glicose II Glicogênio Gliconeogênese Tecidos muscular e adiposo em velocidades diminuídas Glicose III Gluconeogênese hepática Glicogênio Todos exceto fígado Tecidos muscular e adiposo em velocidades intermediárias entre II e IV Glicose IV Gluconeogênese hepática e renal Cérebro, RBCs, medula I renal. Pequena quantidade pelo músculo Glicose, corpos cetônicos V Gluconeogênese hepática e renal Cérebro em velocidade diminuída, RBCs, medula renal Corpos ceteônicos, glicose