Principais inibidores mtorC1 usados em tratamentos quimioterápicos e seus efeitos em cavidade oral. A estomatite oral é a principal enfermedade associada a mtorC1 , assim ela recebe um nome próprio de mIAS – Estomatite associada a inibidores mTOR .

1. 1
Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein
AS CARACTERÍSTICAS DA ESTOMATITE ASSOCIADA A
INIBIDORES MTORC1
São Paulo
2018

2. 2
Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein
AS CARACTERÍSTICAS DA ESTOMATITE ASSOCIADA A
INIBIDORES MTORC1
São Paulo
2018
Monografia apresentada à
Faculdade Israelita de Ciências da
Saúde Albert Einstein para obtenção
do título de Pós Graduação em
Odontologia Hospitalar.
Aluno(a): Rayra Corrêa da Silva
Orientadora: Profª Drª Luciana
Corrêa

3. 3
As características da estomatite associada a inibidores mTORC1
Rayra Corrêa da Silva*
Luciana Corrêa**
1. Introdução
A estomatite é uma expressão geral, que é usada para definir inflamações ou doenças
que acometem a mucosa da cavidade oral ou boca, podendo ter diversas causas. Embora
sujeite a “estômago” ou “estômato”, é uma palavra com origem grega “stoma” que significa
“boca, somado com a terminologia que está associada ao processo inflamatório. É causado
por vírus, o mais comum é o do herpes simples (HSV-1) e o menos comum é o vírus
coxsackie e, também outras afecções virais, bacterianas e fúngicas podem causar a estomatite
como traumas, tabagismo, sessões de quimioterapia e radioterapia comuns ao tratamento de
câncer, doenças que comprometem a imunidade como lúpus, Crohn e Aids, aparelhos
ortodônticos, gengivite e úlceras orais.
Afeta ambos os sexos em qualquer idade, causa multifatorial e apresenta como
sintomas a vermelhidão na região gengival, origem de bolhas que posteriormente rompem-se
e originam úlceras que são similares a aftas, podendo espalhar-se por toda a cavidade oral
como gengivas, língua, inicio da faringe próxima às amígdalas. Vindo a causar muitas vezes
febre alta, irritabilidade, perda do apetite, dificuldade para mastigar e deglutir e dores de
cabeça.
Há estudos que descrevem diversas lesões orais descritas como circunscritos, úlceras
ovoides sendo únicas ou múltiplas que são semelhantes a estomatites aftosas e/ou mesmo
lesões herpéticas, estando situadas em mucosa não queratinizada. Estas lesões são geralmente
tratadas com protocolos e uso de corticoides com auxílio de bochechos, porém, não está claro
como a inibição do complexo mTOR vem a comprometer o sistema estomatognático. As
toxicidades mais frequentemente relatadas em pacientes com câncer tratados com inibidores
de mTOR incluem estomatite, erupção cutânea, hiperglicemia, hiperlipidemia,
trombocitopenia, fadiga e anemia. Destes, a estomatite foi identificada repetidamente como
uma das mais comuns toxicidade limitantes de lesões orais associadas com mTOR e sendo
clinicamente distinto de mucosite induzida por quimioterapia clássica, e esta condição foi
denominada como estomatite associada ao inibidor de mTOR ou mIAS (Martins et all.,2013).

4. 4
O mTOR é uma proteína, especificamente uma cinase serina/treonina regulador
mestre, um via de sinalização que está presente em muitas doenças como o câncer, cardíacas,
obesidade e diabetes. A descoberta do fenômeno de transdução e vias de sinalização,
possibilitou identificar proteínas-chaves responsáveis pelos processos celulares como síntese
de proteínas, síntese de lipídeos, autofagia, metabolismo energético, sobrevivência celular e
organização do citoesqueleto. Sendo assim, uma melhor compreensão desta via de
sinalização, poderá resultar ao desenvolvimento de fármacos mais eficazes, menos tóxicos aos
tecidos adjacentes, mais alvo-específicos aos tipos de tumores, cânceres que, então usados
isolados ou em conjunto, irá melhorar a qualidade de vida do paciente ao gerar menos
agressão também à mucosa da cavidade oral.
Neste trabalho serão abordados em particularidade, alguns dos fármacos mais
importantes e utilizados para inibir esta via, assim como fármacos que possuem grande
potencial para a terapia na oncologia.
2 Objetivo
O presente trabalho de graduação surge como um dos requisitos necessários para a
obtenção do grau de pós-graduação em odontologia em âmbito hospitalar e tem como foco
principal, por meio de uma revisão bibliográfica observar os agentes mTOR, assim como a
sua relação com as características associada aos inibidores envolvidos nas mIAS, pontuar a
importância e o envolvimento do alvo mecanicista da rapamicina e, demonstrar os inibidores
do mTOR usados atualmente e os que estão em análises clínicas e estudos.

5. 5
3.Estratégia de busca bibliográfica
Foi realizada uma busca bibliográfica por meio de recursos eletrônicos nas bases de
dados PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), publicado no período de 2009 a
2018. A coleta dos dados ocorreu no decorrer dos meses de Fevereiro à Abril de 2018.
Este trabalho revisou dados encontrados na literatura referente à epidemiologia,
fatores de riscos, características orais das lesões de mIAS quando associada a inibidores
mTOR, tratamento e se houve redução ou não da dose do inibidor durante o tratamento
oncológico.
Os descritores utilizados foram: (mTOR inhibitor-associated stomatitis, mammalian
target of rapamycin, advances in the mTOR signaling, inhibition of Mtorc1, toxicities, câncer,
biography of rapamicin). Quando utilizadas as palavras-chaves “mTOR inhibitor associated
with stomatitis” tiveram 16 resultados e 6 destes foram utilizados para o trabalho seguindo os
critérios de inclusão; quando usado “inhibition of mTORC1” resultaram 115 e após a triagem
por últimos 10 anos de publicação, testes em humanos, restaram 20.
Os critérios de inclusão foram: artigos, revisões e abordagem de estudos e testes
clínicos em pacientes em tratamento com inibidores mTOR e sua associação com o
aparecimento de lesões em cavidade oral, foram aceitos estudos que mencionassem câncer e
não somente estomatites. Os de exclusão foram: estudos e trabalhos que estavam selecionados
outros agentes sem a inclusão de inibidores mTOR e outros que não mencionassem lesões em
cavidade oral.
Depois de identificados os artigos, trabalhos e publicações, estes foram analisados e,
os que atenderam aos objetivos do estudo, estivessem no idioma inglês e português e tivessem
sido publicados nos últimos 9 anos (2009 à 2018), foram incluídos no roteiro para registro.
4. Revisão de literatura
TOR é uma proteína, uma atípica serina/treonina quinase da famíia (PIKKS),
composta de diversos componentes proteicos e, também conhecida por muitos nomes como:
regulador mestre, alvo de mamífero da rapamicina, proteína central, alvo mecanicista da
rapamicina, proteína 1 de ligação a FK506 ou proteína 1 associada a rapamicina FRAP1
(Martins et al., 2013). Esta proteína está altamente envolvida em processos como a regulação
da síntese de proteínas, síntese de lipídeos, autofagia, metabolismo energético, sobrevivência,
crescimento, proliferação celular e a organização do citoesqueleto (Chiarini et al., 2015).
Albert; Hall (2015) observaram que positivamente o mTOR participa de processos
anabólicos como: a síntese proteica, lipídica, biogênese do ribossomo, transcrição, a

6. 6
biossíntese de nucleotídeos, absorção de nutrientes, inibição do catabolismo a exemplo da
autofagia.
Ainda na década de 1990 experimentos com telas genéticas em fermento em
crescimento, encontraram os genes TOR1 e TOR2 e, devido à alta propriedade
antiproliferariva, chamou assim a atenção. Estes genes eram observados como mediadores de
efeitos tóxicos da rapamicina sobre as leveduras até este momento (Laplante; Sabatini, 2012).
E, logo após experimentos feitos em células de mamíferos chegaram a certa purificação do
mTOR em si e, sua descoberta como alvo físico da rapamicina (Sabers et al., 1995).
O início da descoberta do TOR se deu por estudos independentes de pesquisadores
Joseph Heitman, Rao Movva e Michael N. Hall, sobre o produto natural da rapamicina. Em
1993 os autores George Livi e Michael N. Hall clonaram os genes TOR, mas, nesse período o
alvo molecular desse complexo não era conhecido, a rapamicina em mamíferos. Então, em
1994 Stuart L. Schreiber David M. Sabatini e Robert T. Abraham descobriram uma forma
única de uma proteína que vinha a interagir com a proteína FKBP12- rapamicina e assim
ficou conhecido como mTOR, porque era semelhantes com os genes TOR/DRR do fermento
(Sabers et al., 1995).
Segundo o autor (Sabatini, 2017), este ainda como estudante MD-PhD no laboratório
Solomon H. Snyder na Escola de Medicina, a proteína quinase mTOR é a chave para
responder questões fundamentais da biologia: como os organismos regulam o crescimento em
coordenação com a sua disponibilidade de nutrientes?. Sabatini é o autor com maior estudos
sobre o mTOR e principal contribuinte para pesquisas. mTOR é o principal regulador de
crescimento e coordena a maior parte dos processos catabólicos e anabólicos e os inibidores
são usados em imunossupressores e agentes anticancerígenos.
É uma quinase que em seres humanos é codificado pelo gen mTOR, este por estar
associado com fosquino-fosfato de 3-quinase (PI3K) vai interagir com outras proteínas para
formar dois distintos complexos, o complexo 1 (mTORC1) e o complexo 2 (mTORC2)
(Albert; Hall.,2015).
Segundo os autores (Albert; Hall,2015), novas descobertas demonstram que a via de
sinalização indicam uma forma autônoma que pode estar relacionado a outros órgãos,
afetando o metabolismo e a homeostase energética. Sendo assim capaz de mediar o
envelhecimento, obesidade, diabetes ou câncer. Logo, a desregulação desta via implica
diretamente a estas doenças.

7. 7
O complexo mTORC1 é composto por proteína associada a regulação de mTOR
(RAPTOR), (DEPTOR) é um domínio que interage com o mTOR, prolina substrato aKT rico
40KDa (PRAS40) e por último a mamífero letal com proteína SEC13 8 (Mlst8) .Nesse
complexo, as duas proteínas PRAS40 e DEPTOR, agem como reguladoras, caso estas estejam
aumentadas elas inibem o mTOR e , têm duas proteínas ativadoras, a mLST8 e RAPTOR
agindo como ativadoras caso estejam diminuídas, ativando o mTORC. O primeiro complexo é
responsável pela síntese de proteínas, lipídeos, autofagia, pelo metabolismo energético,
proliferação celular e crescimento através da regulação da tradução de RNA (Chiarini et al.,
2015).
Chiarini et al., (2015) concluíram através de diversos relatos de evidências que a via
de sinalização mTOR é crucial nas vias PI3K/AKT e mTOR sendo as mais comumentes
reguladas em cânceres humanos. Mas, pacientes tratados com inibidores apresentam alta
toxicidade.
O segundo complexo é composto pelo mTOR, RICTOR, mLST8, proteína 1 de
interação de proteína quinase ativado pelo estresse mamífero (mSIN1), PRRS e a FKBP-12
insensível a rapamicina. Este complexo promove a sobrevivência celular através da ativação
de AKT, regula a dinâmica do citoesqueleto ativando a PKCA e controla o transporte e
crescimento de íons através da fosforilação SGK1(Polak; Hall, 2009).
O segundo complexo é responsável pela modulação, proliferação e sobrevivência
celular através de ativação da AKT/PKB por intermédio direto e a fosforilação de AKT/PKB
em SER473 e, também a organização do citoesqueleto. No entanto, a molécula de sinalização
a montante que leva à ativação do mTORC2 atualmente não está bem identificada. (Polak;
Hall, 2009)
5. Principais Inibidores mTOR
A rapamicina foi descoberta em 1991 quando extraída de uma bactéria chamada
Streotomyces Hygroscopicus no solo de uma ilha isolada na Polinésia Oriental, Chile. No
início foi desenvolvida como um agente antifúngico em experimentos com uma tela genética
para muitas mutações que eram resistentes a rapamicina em leveduras em brotações
Saccharomyces Cerevisiae. Posteriormente descobriu-se que esta tinha propriedades
imunossupressoras e capacidade pra inibir mTOR e, então em 1999 a rapamicina foi aprovada
pela FDA (food and drug administration) pelos EUA como o primeiro fármaco
imunossupressor de mTOR (Xu et al., 2014).

8. 8
Quando a rapamicina entra nas células e liga-se com o receptor FKBP12, forma um
complexo inibidor que vai ligar-se às regiões C de um terminal de proteínas TOR FRB, onde
exerce o efeito citotóxico inibindo assim as funções de sua via de sinalização TOR para alvos
ajusante. Estudos mais recentes demonstraram que o complexo rapamicina FKBP12 pode
inibir a função mTOR pela então inativação da proteína RAPTOR, impedindo que se ligue ao
mTORC (Zhou et al., 2010).
A rapamicina inibe a proliferação celular advindas de rabdomiossarcoma,
neuroblastoma, glioblastoma, melanoma, cancro do pulmão e próstata, confirmando assim
que esta tem forte efeito sobre diversos tipos de cancros. A sua inibição do mTOR é através
da supressão da hipóxia provocada pela angiogênese ou proliferação de células endoteliais,
porque está correlacionada como a diminuição da produção do fator de crescimento endotelial
vascular (VeGF) no entanto, a rapamicina induz a apoptose (Zhou et al., 2010).
Mas, este fármaco tem grandes desvantagens como a fraca solubilidade em água, baixa
estabilidade físico-química. Assim surgiram os análogos ou rapalogos para suprir essas
desvantagens. Os mais conhecidos são: temsirolimus, everolimus e o ridaforolimus. Zhou et
al., (2010). Logo, sendo necessário o desenvolvimento de análogos para suprir características
farmacodinâmicas e farmacocinéticas, assim como a sua toxicidade, baixa biodisponibilidade
e sua instabilidade físico-química.
Martins et al.,( 2013) realizaram uma pesquisa com 2.822 publicações de trabalhos,
onde pacientes com neoplasias malignas foram analisados. O mais frequente era o carcinoma
de células renais avançados com total de (n=994), pacientes com câncer de mama (n=345) e
pacientes com câncer de pâncreas (n=206) e fizeram uma tabela onde foi avaliado três
inibidores mTOR sendo eles: temsirolimus, everolimus e ridaforolimus em fase 1, 2 e 3 em
ensaio clínicos. Aproximadamente ¼ dos estudos que havia terapias combinadas de inibidores
mTOR com outros agentes anticancerígenos. Em 74,4% dos pacientes, ocorreram efeitos
adversos sendo o mais frequente a mucosite (73,4%), dermatite (52,5%), anemia (49,9%) e
náuseas (37,7%) e as lesões em cavidade oral foram descritas como dolorosas, duradouras e
úlceras orais semelhantes a estomatite aftosa ou herpética. E, em alguns pacientes a mucosite
foi descrita como ulcerações dolorosas múltiplas que muitas vezes requeriam suporte
nutricional. As lesões tipicamente surgiram durante o primeiro ciclo da terapia e durante a
primeira semana e, em geral a mucosite diminuiu em prevalência e gravidade com ciclos
subsequentes de tratamento. Os inibidores temsirolimus e ridaforolimus mesmo após a
redução da dose não se repetiu o quadro de mucosite e o mesmo não aconteceu com o inibidor
everolimus.

9. 9
Análogos da rapamicina como a exemplo do temsirolimus, sendo o primeiro a obter
a aprovação da FDA no ano de 2007 como administração parentérica. Foram realizados
ensaios clínicos com a intenção de avaliar os inibidores mTOR para tratar diversos tipos de
cancros. Ele foi desenvolvido para aumentar a solubilidade da rapamicina tornando possível
sua administração por via oral ou intravenosa. Sendo também o primeiro a ser usado como
tratamento para antineoplasia de carcinoma de células renais refratário. Seus efeitos adversos
são: mucosite, estomatite, neutropenia, trombocitopenia, hipofosfatemia, astenia, diarreia e
pneumonia não infecciosa, assim como efeitos para todos os análogos da rapamicina (Martins
et all.,2013).
O temsirolimus é um inibidor específico da proteína cinase do mTOR tendo grande
afinidade de ligação à proteína FK506 que liga-se ao mTOR inibindo sua atividade e
posteriormente inibindo também a angiogênese do tumor pela redução da síntese do VEGF,
parando o ciclo celular na fase G1. A sua atuação é pela inibição da fosforilação do mTOR a
estância S6K1 e 4E-BP1, ocasionando a diminuição da expressão de proteínas responsáveis
pela manutenção do ciclo celular (Martins et al.,2013).
Relatórios documentam o tratamento com a rapamicina por monoterapia de base
ampla para tratar o câncer sendo não promissor por tais drogas terem uma má atividade
próaptose, tornando citostática e não visarem todas as saídas mTORC1. Esses mecanismos
são barreiras antineoplásicas, tornando os ensaios decepcionantes (Chiarini et al., 2015).
mTORC1 se torna limitado também devido a indução da autofagia pelos inibidores
alostéricos. Uma célula cancerígena induz a autofagia para lidar com o estresse metabólico e
evadir estímulos da morte celular. Em casos assim, combina-se ao tratamento um inibidor da
autofagia que vai aumentar os efeitos citotóxicos dos análogos a rapamicina. É sugerido que
terapias direcionadas de mTORC1 são eficazes em tumores com mutações no sítios TSC1,
NF2 ou mTOR e, há necessidade de identificar outros mecanismos genômicos que sejam
sensíveis aos inibidores alostéricos de mTORC1 (Chiarini et al., 2015).
Existe uma classe de inibidores que são competitivos ATP-cinases, ou seja, moléculas
capazes de inibir mTORC1 e 2 com um efeito maior de inibição e sendo mais eficazes que o
tratamento tradicional. Elas são PP242 e PP30, possuem grande seletividade, efeito inibitório
do crescimento celular e avanço do ciclo, pois ocorre a fosforilação P70S6K1 e 4E-BP1.
Encontram-se em estudos e ensaio clínicos. Com a evolução e o desenvolvimento de novos
fármacos inibidores de mTOR, tendo como objetivo mecanismo diferente da rapamicina para

10. 10
superar as desvantagens relacionada ao rapalogos que inibem somente a via do mTORC1
(Zhang et., al 2011).
Os inibidores seletivos de mTORC1 e 2 é uma nova geração de inibidores mais
eficientes devido as suas capacidades de : indução da apoptose, leucemias e citorregulação,
potentes, inibem a angiogênese, crescimento tumoral e são administrados por via oral. São as
moléculas INK128, AZD8055 E AZD2014 (Zhang et., al 2011).
Os inibidores advindos de produtos naturais como o resveratrol, curcumina e
pigalocatequina galato (EGCG) e a cafeína, possuem capacidade indireta e diretamente de
inibir a via mTOR, devido a redução da fosforilação AKT; P70S6K e 4E-BP1, diminuindo a
tradução de RNA e induzindo a apoptose (Zhou et al., 2010; Zhang et al., 2011).
Abaixo foram reunidos em uma tabela de forma simples e resumida os principais
inibidores descritos neste trabalho, estão organizados por nome, sua variação nominal,
características e a via de inibição mTOR.
Quadro 1: Síntese dos Principais inibidores mTOR descritos neste trabalho.
(Continuação).
Principais
Inibidores
mTOR
Variações Características Inibição da
via
Rapamicina Sirolimus Inibe a proliferação e
angiogênese e induz a
apoptose.
Inibe a
sinalização
mTOR para
alvos jusante
Análogos da
Rapamicina
Temsirolimos
Everolimus
Ridaforolimus
Deforolimus
Inibe a proliferação celular,
diminui a regulação do ciclo
celular, inibe a angiogênese,
para o ciclo celular na fase
G1.
Inibe a
fosforilação
mTOR
Inibidores
competitivos
ATP-
CINASE
PP242
PP30
Eficaz, alta seletividade,
inibe o crescimento e
avanço celular.
Inibem
mTORC1 e
c2.
Inibidores
seletivos
mTORC1 e
C2.
INK128
AZD8055
AZD2014
Mais eficientes que a
rapamicina, potentes, induz
a apoptose, crescimento
tumoral, citorregulação e
inibem a angiogênese.
Específicos
mTORC1 e
C2.
Inibidores
derivados de
produtos
naturais
Resveratrol
Curcumina
EGCG-
epilacatequina galato
Diminuição da tradução de
RNA, induz a apoptose.
Inibem direta
e
indiretamente
a via mTOR.
Composto 28 XL388 Eficácia antitumoral e baixa Inibem

11. 11
toxicidade. mTOR e são
ATP-
seletivos.
Biguanidas Metformina Induz a apoptose,
anticancerígeno,seguro, bem
tolerado pelos pacientes,
diminui a atividade
proliferativa, eficácia
terapêutica e baixo custo.
Ativa a
AMPK,reduz
a estimulação
mTOR e
síntese de
proteínas
XL147 XL147 ou
Exelixis
Reduz a proliferação e
aumentam a apoptose.
Inibem PI3K
MK-C1 MK-C1 Antineoplásico, bem
tolerado, anti tumoral, causa
morte celular por apoptose.
Inibe AKT,
mTOR e a
tubulina
importin B .
Wortmanina
E LY294002
LY294002 Reduz e regula o
crescimento celular, regula a
sobrevivência e a apoptose.
Inibem a
PI3K
PX-866 PX-866 Regulação da proliferação
de células, do crescimento e
apoptose.
Inibe a PI3K
Fonte: Silva, Rayra 2018.
Há também os potenciais inibidores do mTOR, o composto 28 (XL388) é uma
bezimidazolo aminopiridina que possuí a característica de ADME (absorção, distribuição,
metabolização e excreção) tornando-se favorável. Comprovou-se que tem grande capacidade
antitumoral e baixa toxicidade. Ele inibe os dois complexos mTOR, sua administração é por
via oral e em baixa concentração já inibe a via, além de alta seletividade (Zhou et al., 2010;
Zhang et al., 2011).
A metformina é um potencial das biguamidas inicialmente desenvolvimento para
tratar diabetes tipo 2 e hiperglicemia e, recentemente vem mostrando potencial
anticancerígeno. É um fármaco seguro, bem tolerado pelos pacientes, possui capacidade de
diminuição da atividade proliferativa, apoptose e proliferação de células tumorais devido
ativação AMPK, diminuindo a estimulação do mTOR e síntese de proteínas e também a
capacidade de indução da apoptose (Zhou et al., 2010; Zhang et al., 2011).
Nas células tumorais há um elevado número de receptores de insulina que é
indicadores de crescimento tumoral, a metformina diminui os efeitos prejudiciais da insulina
sobre o crescimento (Zhou et al., 2010; Zhang et al., 2011).
Há dois compostos que inibem a via PI3K que é fundamentais mediadores de
resistência medicamentosa. O LY294002 e wotmanina e, alguns trabalhos demostram que

12. 12
reduzem o crescimento de células do cancro de ovário quando associados a outros agentes
anti tumorais, porém demonstrou-se altamente tóxico e desenvolveu-se o PX-866 para
diminuir a hepatotoxicidade, é um novo inibidor, potente e irreversível. Seu primeiro estudo e
ensaio clínico foi realizado pelos autores Pitz et al.,(2015) sendo um ensaio clínico fase 1 e 2
sendo bem tolerado pelos pacientes com tumores sólidos, porém o estudo não conseguiu
identificar as características dos participantes e sua resposta com a doença e atingir os
objetivos de eficácia pré-definido. E o XL 147 que ainda encontra-se em pesquisa e ensaios
clínicos fase I e II e se seus primeiros resultados vêm sendo o bloqueio da PI3K reduzido
assim a proliferação tumoral e aumento da apoptose (Zhou et al., 2010; Zhang et al., 2011).
O MKC-1 que vem demonstrando ótimos resultados para tratamento dos tumores
sólidos, pois inibe o ciclo celular, tem capacidade antineoplásica, inibição da tubulina que faz
a parada na fase G2 e morte celular por apoptose. É tolerável pelos pacientes, além de ser
bom exercício antitumoral (Zhou et al., 2010; Zhang et al., 2011).
6. mIAS – Estomatite associada a inibidores mTOR
Agentes quimioterápicos são comumente usados para o tratamento de doenças
malignas e está relacionado com toxicidades na cavidade oral como estomatites, mucosites e,
são inevitáveis durante o tratamento de um câncer. A introdução de inibidores mTOR para
tratamentos anticancerígenos, observou-se certas ulcerações aftosas quando estão associadas
ao imunossupressor Sirolimus e estas lesões parecem distintas quando comparadas à
estomatite associada a inibidores mTOR . Tal distinção ocorre pela administração da terapia
que atenua em pacientes com transplantes de órgãos tratados com o Sirolimus e, ainda
recebiam em conjunto a calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) e um corticoide
(prednisona) que são eficazes para lesões de estomatites aftosas (Muzio et al., 2017).
Inibidores mTOR ligam-se diretamente a proteínas teciduais causando uma resposta
inflamatória auto-imune que é mediada pelas células CD4 e esses mecanismos estão
envolvidos no desenvolvimento de mIAS. Pois, tanto a angiogênese quanto a proliferação
celular são fundamentais para o reparo das feridas e tais processos são freados pelos
inibidores de mTOR. Além de que os inibidores aumentam os níveis de glicose e em
pacientes com diabetes pré-existente, a cicatrização é prejudicada (Doets,et al., 2013).
Quando foi introduzido inibidores mTOR na oncologia, diversos eventos ocorreram,
como efeitos cutâneos e orais. A estomatite é vista como uma das mais frequentes. mIAS
pode tornar-se limitante relacionado a dose e assemelha-se às características da estomatite

13. 13
aftosa e tais pequenas ulcerações causam dor e sensibilidade e há também as que causam dor
mesmo na ausência de ulcerações, estas são menores que 0,5 cm se comparados com úlceras
geradas por outros agentes quimioterápicos, a exemplo do 5-fluorouracil que são maiores,
irregulares, com ou sem eritema (Doets,et al., 2013).
É interessante observar que a patogênese das mIAS é similar ao da estomatite aftosa,
logo, as estratégias de intervenções similares são aceitáveis. O estudo de Sonis et al., (2010)
concluíram que mIAS é uma entidade diferente de uma quimioterapia convencional que induz
a mucosite e tais ulceras associadas a inibidores mTOR apresentam-se como discretas, bem
demarcadas, focais ou multifocais e presentes em mucosa bucal móvel.
mIAS são lesões que afetam a mucosa oral móvel não queratinizada, com aparência
interna nos lábios, superfície ventral e lateral da língua e do macio palato. Muzio et al., (2017)
Tais lesões ulceradas, iniciam agudamente dentro de cinco dias e solucionam
espontaneamente em uma semana. A patobiologia entre as mIAS e a estomatite aftose
aparecem semelhantes. Sua etiologia é multifatorial, genética, hormonal, ambiental, trauma,
comidas e bebidas irritantes e fatores emocionais (Doets,et al., 2013).
As toxicidades relacionadas aos inibidores mTOR são diferentes da mucosite já
conhecida da clássica induzida pela quimioterapia. A essa toxicidade, foi caracterizada pela
associação aos inibidores ou mIAS e o primeiro autor a relatar clinicamente foi Sonis et al.,
como informações provisórias de aproximadamente 78 pacientes em tratamento para
malignidade sólidas. A incidência, dose ou o cronograma dos tratamentos não é decisivo para
o surgimento (Martins et al., 2013).
mIAS ou estomatite associada a inibidores mTOR representam um impacto negativo
no tratamento e qualidade de vida do paciente. É caracterizado por uma inflamação oral que
ocorre especificamente com inibidores mTOR, ulcerações em mucosa orosofágica que
causam dor em cavidade oral debilitante, limitando assim o paciente de comer, falar, engolir
e chegando a romper a mucosa, podendo levar assim a infecções orais ou sistêmicas
(Chambers et al., 2018).
Muzio et al (2017) realizaram um trabalho de revisão, onde tentaram responder: qual a
taxa de incidência de estomatite oral em pacientes tratados com inibidores de mTOR?” e,
através de uma tabela concluíram que a taxa da estomatite foi maior em pacientes tratados
com o imunossupressor ridaforolimus (54,76%) comparado ao everolimus (25,07%) e ao
temsirolimus (27,02%). A maioria mostrou alta taxa de estomatite menor (G1-G2) e já a

14. 14
estomatite grave (G3-G4) foi raro. Porém, os resultados desta revisão concluíram que a
estomatite causada por inibidores de mTOR mostraram-se leves e auto-limitantes.
O diagnóstico para a mIAS é complexo e frequentemente confuso devido a dores
preexistentes em cavidade oral pela dificuldade em engolir e a mucosite presente. Existem
muitos meios para o diagnóstico das mIAS, porém, ainda há deficiência. O diagnóstico
diferencial fica por conta de a lesão ser menor em tamanho, persistência da dor e das lesões
(Muzio et al., 2017).
Deve-se atentar para as características clínicas das mIAS que são divergentes da
mucosite induzida por quimioterapia. Características que dizem respeito à forma,
profundidade e extensão da lesão. Costuma-se observar que se assemelha mais com
estomatite aftosa recorrente. Sendo assim, para melhorar o diagnóstico os autores (Chambers
et al., 2018) fizeram uma tabela em que caracterizam as mIAS com aspecto oval discreto,
superficial, com aftas pseudomembranosas brancas acinzentadas e margens eritematosas e
localizadas em mucosa não-queratinizada e mucosa oral em orofaringínea móvel.
Os autores Kalogirou et al., (2015) enfatizaram a importância do diagnóstico
diferencial que deve incluir a estomatite aftosa recorrente (RAS), de ulcerações traumáticas e
úlceras neutropênicas. No estudo dos autores, um paciente possuía histórico pessoal e familiar
de “afta recorrente”, mas os autores consideraram coincidência, já que 20% da população têm
como prevalência as RAS.
Quadro 2: Resumo dos dados encontrados em 9 publicações a respeito do autor, ano,
resultados, características orais apresentadas pelos autores e o tratamento recomendado
específico para pacientes tratados ou em tratamento com inibidores mTOR que apresentaram
mIAS. Selecionados previamente para esta revisão e organizados em ordem cronológica de
publicação decrescente. (Continuação)
Autor/Ano Trabalho Características orais Tratamento
Saigal et al.,
2018
Após a revisão de
literatura no mIAS,
selecionaram casos de
experiências para
ilustrar sucessos e
desafios clínicos que
uma enfermeira
oncológica pode
encontrar quanto aos
cuidados de pacientes
com câncer de mama
Ulcerações não-
confluente com margens
eritematosas intensas.
Agentes
corticosteroides tópicos
(por exemplo, o
enxaguatório bucal com
dexametasona); agentes
de revestimento da
mucosa, interrupção
temporária da dose do
everolimus até a
resolução e então
reiniciação a uma dose

15. 15
avançado que podem
desenvolver
estomatite relacionada
ao everolimus.
mais baixa.
Muzio et al.,
2017
Após a análise de
pacientes tratados
com os agente,
mostraram alta
prevalência de
estomatite grau 1 e 2 e
sua taxa para cada foi
everolimus (25,07%),
temsirolimus
(27,02%) e
ridaforolimus
(54,76%).
Lesões únicas ou
múltiplas, ovoides,
discretas, superficial,
úlceras bem delimitadas
com pseudomembrana
branca acinzentada,
frequentemente ≤0,5 cm
de diâmetro e tamanho.
Afetam a mucosa móvel
não queratinizada em
lábios, superfícies ventral
e lateral de língua e
músculo palato.
Os mais usados são o
Mouthwash mágico
composto de lidocaína
2%x 30g, suspensão
oral de doxiciclina
50mg/5ml, sucralfato
suspensão oral 1.000
mg/5ml dissolvido em
sódio cloreto 0,9% x
2.000 ml usado de 3 a
15 dias. Enxaguatório
de bicardonato de sódio
associado a fluconazol
oral ou solução de
dexametasona 0,5
mg/ml e miconazol 2%
gel. Suspensão de
dimeticona,
difenidramina, partes
iguais) clobetasol gel
0,05%, dexametasona
0,1 mg / ml, pasta de
triancinolona,
triancinolona
intralesional,
prednisona sistêmica (1
mg / kg por 7 dias)
Peterson et
al., 2016.
Realizaram uma
revisão sobre
abordagem do estado
e ciência em relação
ao inibidor de mTOR
associado a mIAS e,
delinearam as
características clínicas
e manejo.
mIAS normalmente
apresenta-se como uma
lesão circular múltipla ou
singular, ovoides com
bordas regulares, medindo
<0,5 cm de diâmetro e
tamanho e envolve quase
exclusivamente a mucosa
oral não queratinizada
como a língua, assoalho
da boca, lábia e mucosa
bucal. A intensidade da
dor oral é subjetiva do
paciente com lesões
mIAS e nem sempre
proporcional ao grau de
eritema ou ulceração oral
observado clinicamente.
Estudos ainda em
progresso sobre os
enxaguatórios bucais
esteroidais, mostram-se
promissores e seus
resultados podem
contribuir para novas
estratégias da redução
na expressão clínica de
mIAS, podendo
prevenir e tratar
precocemente,
diminuindo a
incidência, toxicidade e
aumentando o índice
terapêutico da terapia
com inibidores mTOR.
Estes estudos são
fundamentais, pois as
interações
farmacocinéticas entre

16. 16
o Everolimus com um
esteroide sistêmico
como a dexametasona,
poderia levar a redução
através da via
metabólica sobre a
eficácia do everolimus.
Mas, a exposição
prolongada de
corticosteroides pode
resultar em sequelas
clínicas advindas de
níveis elevados de
plasma dos esteroides.
Kalogirou et
al., 2015.
Descreveram a
apresentação clínica,
o curso e o tratamento
de mIAS em três
pacientes que
receberam o mTOR
everolimus. Dois dos
pacientes manifestou-
se mIAS 9 a 30 dias
após o primeiro uso
de everolimus,
respectivamente. O
terceiro paciente
recorreu 3 meses após
a reintrodução do
everolimus.
Manifesta-se como
úlceras herpetiformes
agrupadas. Úlceras com
bordas irregulares em
mucosa queratinizada do
palato, gengiva ou dorso
da língua poderia ser
sugestivo de etiologia
viral.
Foi mencionado como
tratamento: lavagens
orais com solução
"colutório mágico"
(dexametasona solução
para gotas orais 2 mg /
mL × 10 mL, gel de
lidocaína 2% × 30 g,
suspensão de
doxiciclina 50 mg / 5
mL × 60 mL e
sucralfato suspensão
oral 1000 mg / 5 mL ×
150 mL, dissolvido em
cloreto de sódio a 0,9%
× 2000 mL) quatro
vezes ao dia, mostrou-
se útil no alívio dos
sintomas, e as úlceras
cicatrizaram em 4 a 15
dias. Nenhum efeito
colateral foi registrado,
e a redução da dose ou
descontinuação do
everolimus não foi
necessária em dois
casos.

17. 17
Divers J; O’
Shaughhessy
J, 2015.
Realizaram um artigo
com o objetivo de
educar os enfermeiros
quanto a identificação
e o manejo da
estomatite associada
aos inibidores mTOR
no câncer de mama
avançado.
Lesões tipicamente
medindo 1 cm ou menos
de diâmetro e confinados
a mucosa não
queratinizada em áreas
mucosas móveis
propensas ao atrito local,
incluindo o interior de
lábios, as superfícies
ventral e lateral da língua
e palato mole.
Uma quantidade
crescente de evidências
clínicas vem mostrando
benefícios da adição de
enxaguatórios bucais a
base de esteroides no
plano de tratamento.
Baseado em revisão de
literatura, tratamento
era semelhante dos
trabalhos já publicados
e adicionados a esta
tabela. Tem como
diferencial: tratamentos
tópicos com analgésico
como a benzocaína,
butila, aminobenzoato,
cloridrato de tetracaína,
mentol, fenol. Evitar
agentes que contenha
álcool, peróxido de
hidrogênio, iodo e
derivados de tomilhos.
Doets, et al.,
2013
Realizaram uma
revisão atualizada
sobre características
clínicas, terminologia,
patogênese, avaliação
e manejo de mIAS e
outros inibidores orais
associados ao inibidor
mTOR.
Ulcerações solitárias ou
múltiplas, caracterizada
como úlceras ovoides
distintas como uma área
cinzenta central rodeada
por um anel de eritema.
Afeta quase que
exclusivamente as
superfícies orais móveis
não queratinizadas,
mucosa labial, bucal,
lateral de língua, palato
mole e assoalho da boca.
Avaliação e educação
do paciente sobre
higiene oral,
modificações na dieta e
controle da dor a
exemplo da lidocaína
2% viscosa, agentes de
revestimento. Aumentar
a frequência do
enxaguatório bucal com
solução salina. Se
necessário abordagem
sistêmica, considerar
um AINE tópico
amlexanox 5% pasta
oral, dexametasona
0,1% mg/ml gel ou
pomada de clobetasol
0,05%, triancinolona
intralesional gel ou
pomada tópica. Para
lesões recorrentes no
esôfago considerar
corticosteroides
sistêmicos como a
prednisona 1mg/kg por
7 dias e diminuindo a
dose, considerar
também a diminuição

18. 18
da dose do inibidor
mTOR. Para redução da
xerostomia, aconselhar
ingestão de líquidos,
goma de mascar sem
açúcar e substitutos
salivares.
De Oliveira
et al., 2011.
Realizaram uma
revisão retrospectiva
de prontuários de
oncologia com
pacientes tratados
com inibidores mTOR
e que desenvolveram
mIAS que requeria
intervenção. 17
pacientes foram
incluídos que
desenvolveram
úlceras orais, no total
de 13 pacientes que
foram tratados com
everolimus e 4 com
ridaforolimus. A
duração média da
terapia foi de 80 a 187
dias.
As úlceras orais surgiram
em tempo médio de 10
dias com o início da
terapia com inibidor
mTOR. Todas as lesões
aftosas apresentaram-se
clinicamente como
discretas, ovais,
superficiais, bem
demarcadas com
coloração branco-
acinzentada.
Pseumembranosas e com
múltiplas lesões
agrupadas e coalescentes
e a maioria afetou a
mucosa não queratinizada
no interior de lábios,
superfícies ventral e
lateral da língua, palato
mole e 7,1% surgiram em
tecidos queratinizados no
dorso e gengiva. Mais de
90% das úlceras foram
classificadas como
menores (61,0 cm) ou
herpetiforme, com apenas
8,3% classificados como
(> 1,0 cm).
Os pacientes foram
tratados com uma
combinação de tópicos
paliativos e corticoides
tópico, intralesional e
sistêmico. Quinze
pacientes foram
tratados com corticoide
tópico (clobetasol gel
0,05%, solução de
dexametasona 0,1 mg /
mL). Dexametasona
solução foi lavada por 5
min (e expectorada) e o
gel de clobetasol foi
aplicado localmente nas
lesões; ambos eram
tipicamente usado 2 a 4
vezes ao dia. Alta dose
de prednisona sistêmica
(1 mg / kg para 7 dias)
foi prescrito para um
paciente devido a dor
intensa e inadequada
alívio apesar da terapia
localizada intensiva e
realização de terapia
com inibidor de mTOR.
Cinco desses pacientes
foram submetidos ao
protocolo reduções de
dose devido a mucosite
graus 2 e 3 e
permaneceu na terapia
com inibidores de
mTOR.
Pillote et al.,
2011.
Realizaram um artigo
de revisão literária
sobre o manejo e a
As lesões apresentavam-
se tipicamente discretas,
ovais, superficiais,
Neste trabalho citava
sobre os enfermeiros e
que também podiam

19. 19
gestão de estomatite
em pacientes tratados
com o inibidor mTOR
, com objetivo de
promover a
importância de
enfermeiros
oncológicos para o
manejo de mIAS.
pseudomembranosas
cinza-esbranquiçadas e
bordas eritematosas bem
demarcadas . A maioria
das lesões mediu menos
ou igual a 1 cm em sua
maior dimensão e foi
associada à dor em
cavidade oral.
Desenvolveram-se na
mucosa móvel, língua,
lábio interno, superfícies
de língua ventral e lateral
e palato mole, gengiva,
mas não em superfícies de
mucosa queratinizadas
como o dorso da língua e
gengiva.
promover uma boa
higiene oral que incluía
escovação com escova
de cerdas macias, uso
de fio dental após cada
refeição, uso de cremes
dentais contendo o
lauril sulfato de sódio e
evitar o uso de sabores
fortes. O paciente
deveria ser instruído a
informar o seu cuidador
o primeiro sinal de
desconforto em
cavidade oral.
Sugeriram que era
fundamental o
reconhecimento
precoce de mIAS , pois
o tratamento era mais
eficaz e reduzia a
probabilidade de
descontinuação da
terapia com os
inibidores. Sobre a
modificação da dose ou
interrupção da terapia
imunossupressora,
mostrou-se que pode
ser considerada quando
mIAS não pode ser
tratado com as terapias
de suportes sugeridas.
Sonis et al.,
2010.
Foram analisados 78
pacientes em ensaio
clínico fase 1 com
tumores sólidos em
uso do agente
Deforolimus. Foi
relatado em 91% dos
78 participantes o
aparecimento após 5
dias da administração,
mIAS.
Em geral, as lesões
apareceram como úlceras
discretas, ovoides,
superficiais e bem
demarcadas, com
pseudomembrana branco
acinzentado e medindo <
1,0 cm. Lesões confinadas
a mucosa não-
queratinizada, em mucosa
móvel no interior dos
lábios, superfícies ventral
e lateral de língua e palato
mole.
Este estudo não
apresentou sugestão ou
revisão de tratamento.
Acrescentou que é
necessário estudos
adicionais para
estabelecer fatores
associados à incidência
de mIAS, dose e
horário.
Fonte: Silva, Rayra 2018.

20. 20
Seus sintomas são: dor, sangramento, inflamação, disfagia e sensação de dor. E, em
alguns achados, a dor oral não coincide em regra com o eritema oral ou ulcerações presentes.
Há também hipóteses em cultivar bactérias, fungos e vírus de culturas ricas dessas lesões para
obter respostas da existência de bactérias ou vírus resistentes, como por exemplo, o vírus
herpes simples tipo I (Chambers et al., 2018).
Os autores Martins et al.,(2013) realizaram um estudo para observar a incidência dos
inibidores mTOR e o seu impacto e, a mucosite foi a mais prevalente vindo a ocorrer no
primeiro ciclo da terapia em 90% descritos como leve ou moderado e sem modificação de
dose necessária. A estomatite foi no geral a mais frequente para o tratamento, os corticoides
demonstraram-se eficazes e os antissépticos mostraram-se eficazes para a prevenção. O uso
do bicarbonato de sódio mostrou-se ineficaz.
Peterson et al., (2016) realizaram uma descoberta recente entre a associação entre o
microbioma oral e o aparecimento das ulcerações aftosas recorrentes, concluíram que a
microbiota de mucosa bucal não inflamada eram distintas dos pacientes e levaram a
questionar se essas lesões poderiam alterar a microbiota e se essas alterações poderia induzir a
recorrência e evolução da ulceração aftosa, sendo importante para o processo de patogênese
em condição crônica.
Não há citação sobre o uso e indicação ao tratamento de laserterapia associado a mIAS
na literatura selecionada até o momento de escrita deste trabalho e, observou-se ainda que a
redução da dose ocasionou a diminuição da gravidade e ocorrência das mIAS. Tornando
assim um fato importante para o tratamento, pois ditaria a modificação da dose do protocolo e
planejamento dos ciclos subsequentes. É importante lembrar que este estudo não foi capaz de
diferenciar nenhuma influência importante de uso conjunto com a terapia inibitória do mTOR
com outras terapias anticancerígenas e sobre sua gravidade ou frequência, sendo assim mIAS
pode estar relacionada com doses mais elevadas, pela administração intravenosa e sua maior
duração da terapia independente do inibidor mTOR (Muzio et al., 2017; Chambers et al.,
2018).
Para a prevenção foi elucidado que se deve informar aos pacientes as complicações
orais e a importância de manter uma excelente qualidade de higiene oral previamente
orientada por um cirurgião-dentista. Observar sobre os enxaguantes bucais associados ao soro
fisiológico quatro vezes o dia, avaliação odontológica frequente, profilaxia e eliminação de
focos infecciosos. Recomendar para evitar alimentos quentes, picantes, duros e sempre
informar sobre o aparecimento de sintomas (Doets,et al., 2013).

21. 21
Quando os sinais de mIAS apresentarem-se moderado, é recomendado aumentar o
uso do enxaguatório com solução salina a cada 1 a 2 horas. Mas, se os bochechos mostrarem-
se dolorosos, prescrever medicamentos para dor e avaliar intensivamente para um diagnóstico
e intervenção precoce. Em caso de sensibilidade e dor persistente, pode ser usado lidocaína
2% viscosa, solução de fosfato de cálcio quando necessário e avaliar o uso de um AINE
tópico ou corticoide géis como dexametasona 0,1% mg ou clobertasol 0,05% (Doets,et al.,
2013).
Em casos graves recomendar triancinolona intralesional de 28mg em gel ou pomada
tópica. Em lesões esofágicas entrar com o uso de corticosteroides sistêmicos como a
prednisona 1 mg/kg por 7 dias e diminuição progressiva e, ainda considerar a diminuição da
dose do inibidor mTOR. Para pacientes que relatarem queixas de boca seca, incentivar a
ingestão de líquidos, substitutos salivares ou goma de mascar sem açúcares (Doets,et al.,
2013).
No geral, a mIAS restabeleceu-se com o tempo, redução, interrupção da dose em soma
com manobras intensivas de apoio. Medidas preventivas para gerenciar a mIAS foi
recomendada para planejar e executar antecipadamente nos contextos de tratamentos
oncológicos que envolvam inibidores mTOR (Muzio et al., 2017; Chambers et al., 2018).

22. 22
7 comentário final
Segundo o INCA (instituto nacional de câncer) os números de câncer do Brasil são de
atualmente 8,2 milhões de pessoas que morrem anualmente no mundo. Em 2013 o INCA
registrou 189.454 mortes de câncer e em 2016 estimou-se 596 mil casos no Brasil e, vem se
tornando crescente pacientes que são tratados com inibidores mTOR e ficam muito tempo
internados. Logo, são de suma importância à conscientização sobre os efeitos associados aos
inibidores, pacientes oncológicos e o diagnóstico precoce para tratar complicações orais.
Todos os profissionais da área da saúde são responsáveis por orientar e informar sobre o
surgimento dos primeiros sintomas e queixas e, lembrando-se de manter uma correta rotina de
higiene oral e seguir as instruções dadas pelos profissionais.
Acredita-se que a literatura quanto ao tratamento das lesões relacionadas
especificamente ao uso dos inibidores mTOR seja parcialmente conclusiva. É necessário mais
pesquisas e ensaios clínicos pra o consenso do melhor manejo, intervenção e manutenção,
pois, tais lesões por vezes ditaram a diminuição ou suspensão da terapia imunossupressora
devido o comprometimento da qualidade de vida do paciente e em contrapartida, podendo
comprometer também a terapia da doença de base deste. A prevenção ficou clara e os autores
chegaram a uma concordância sobre as características quanto as lesões comumente
relacionadas e encontradas em cavidade oral de pacientes com uso regular de quimioterapia
daqueles em uso de inibidores mTOR.
É interessante notar que há dois trabalhos já publicados e, desenvolvidos para a
comunidade de enfermagem quanto ao reconhecimento precoce dessas lesões, a instrução aos
pacientes e manejo adequado. Também ficou notável a ausência de trabalhos relacionando o
uso da fotobiomodulação tanto para prevenir ou tratar as lesões mIAS. Ainda é importante
ressaltar como uma hipótese de diagnóstico diferencial relacionado ao histórico pessoal e
familiar de afta recorrente dos pacientes.

23. 23
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