O documento discute o tratamento da crise de enxaqueca com analgésicos combinados. Apresenta as principais classes de medicamentos usados no tratamento agudo da enxaqueca e seus níveis de evidência, com ênfase nas combinações que podem ter efeitos sinérgicos ao atacar múltiplos alvos fisiopatológicos. Conclui que embora a resposta seja individual, o tratamento precoce e estratificado com combinações pode ser benéfico para crises moderadas a severas.

1. • Henrique Carneiro
• Ambulatório de cefaleias da Santa Casa BH
• Equipe neurologia hospital Materdei - BH
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados

2. O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
Objetivos:
Drogas existentes e nível de evidência na crise aguda de
migrânea
Porquê das combinações entre analgésicos
Combinações existentes
Porquê não usar derivados opióides
Conclusões

3. O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
O Que temos hoje ?

4. O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados

5. MARMURA, Michael J.; SILBERSTEIN, Stephen D.; SCHWEDT, Todd J. The acute treatment of migraine in adults: the american headache
society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache: The Journal of Head and Face Pain, v. 55, n. 1, p. 3-20, 2015.
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
Classe Drogas Nível de
Evidência
Triptanas Almotriptana, eletriptana, frovatriptana,
naratriptana, rizatriptana, sumatriptana (oral, spray
nasal, iinjetáevel, patch transcutâneo), zolmitriptana
(oral e spray nasal)
A
Ergotamínicos Dihidroergotamina (nasal spray, inhaler) A
AINEs Aspirina, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno A
Analgésicos Opióides - butorfanol spray nasal A
Não opióides - Acetaminophen
Combinações Sumatriptana/naproxeno
Acetaminofen/aspirina/cafeína
A

6. MARMURA, Michael J.; SILBERSTEIN, Stephen D.; SCHWEDT, Todd J. The acute treatment of migraine in adults: the american headache
society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache: The Journal of Head and Face Pain, v. 55, n. 1, p. 3-20, 2015.
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
Classe Drogas Nível de
Evidência
Agonista
Dopaminérgicos
Metoclopramida,
Droperidol
Clorpromazina
B
Opióides Codeína B
AINES Cetorolaco IM ou EV
Cetoprofeno
B
Combinações Acetominofeno + tramadol
Acetominofeno + Codeína
Combinados com isometepteno
B
Outros Sulfato de magnesio IV (migranea com aura), B
Ergotamínicos Ergotamina e outras formas de dihidroergotamina B

7. MARMURA, Michael J.; SILBERSTEIN, Stephen D.; SCHWEDT, Todd J. The acute treatment of migraine in adults: the american headache
society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache: The Journal of Head and Face Pain, v. 55, n. 1, p. 3-20, 2015.
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
Classe Drogas Nível de
Evidência
Barbitúricos Butalbital
Butalbital + Acetominofem
C
Opióides Toradol IV, Metadona, Meperidina EV,
Llidocaína intranasal
C
Corticosteróides Todos incluindo Dexametasona C

8. • Disfunção de tronco levaria a um
estado pró-nociceptivo
• Que causaria filtragem deficiente de
aferências sensitivas periféricas e
centrais)
• Desinibição do Núcleo caudal do
trigêmeo
• Reflexo trigêmino- autonômico (via
NSS e G Esf. P.) provocaria
vasodilatação periférica
• MÚLTIPLOS NEUROTRANSMISSORES
Vasos durais
Vasos piais ao tálamo
PAG
VIP
NO
ACh
CGRP
Substância P
TG
NSS
MRN
TNC
LC
G.Esf.P
Dor
VRM 5-HT
NA
Sistema vanilóide e opióide
Goadsby. Headache, 2005;45(suppl 1):S14.
Image adapted with permission from Pietrobon and Striessnig. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386;
O porquê da combinação de analgésicos ?

9. Pascual J, Leira R, Láinez JM. Cephalalgia 2003; 23:961–962
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
A enxaqueca é caracterizada por 3 principais
características fisiopatológicas:
1. Hipersensibilidade dopaminérgica
2. Inflamação
3. Baixos níveis de serotonina
• Drogas com diferentes mecanismos de
ação poderiam ter efeitos aditivos

10. MARMURA, Michael J.; SILBERSTEIN, Stephen D.; SCHWEDT, Todd J. The acute treatment of migraine in adults: the american headache
society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache: The Journal of Head and Face Pain, v. 55, n. 1, p. 3-20, 2015.
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
Classe Drogas Nível de
Evidência
Combinações Sumatriptana/naproxeno
Acetaminofen/aspirina/cafeína
A
Acetominofeno + tramadol
Acetominofeno + codeína
Combinados com isometepteno
B
Butalbital + Acetominofem C

11. Trinta estudos clínicos
envolvendo mais de
10.000 pacientes,
realizados durante os
últimos 20 anos, foram
analisados para avaliar o
valor da cafeína como um
adjuvante analgésico
A estimativa de potência relativa total é
1,41 com limites de confiança de 95% de
1,23-1,63; isto é, para se obter a mesma
quantidade de resposta a partir de um
analgésico sem cafeína requer uma dose
que é cerca de 40% maior do que um
com cafeína.

12. COM IBUPROFENO:
• Dor pós-extração do terceiro molar CAF 100mg aumenta
a potência de ibuprofeno 100 mg ou 200 mg em 140 a
180% (1).
• Cefaleia tipo tensional (CTT): CAF 200 mg associada a
ibuprofeno 400 mg foi superior ao uso isolado de quaisquer
dos fármacos (2).
COM PARACETAMOL (PRT): CAF acentua os efeitos analgésicos de PRT em:
• CTT, migrânea, dismenorreia, pós-parto, pós cirurgia dentária.
• CTT: PRT 1000 mg + CAF 130 mg: superior ao PRT 1000 mg (3) e ao
placebo (4)
• CAF acelera a absorção de PRT (5).
1. Forbes JA, et al.: Effect of caffeine on ibuprofen analgesia in postoperative oral surgery pain. Clin Pharmacol Ther 1991, 49:674-684.
2. Diamond S, Balm TK, Freitag FG: Ibuprofen plus caffeine in the treatment of tension-type headache. Clin Pharmacol Ther 2000, 68:312-319.
3. Migliardi JR, et al: Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache. Clin Pharmacol Ther 1994, 56:576-586.
25. Pini LA,et al: Tolerability and efficacy of a combination of paracetamol and caffeine in the treatment of tension-type headache: a randomised, double-blind, double-
dummy, cross-over study versus placebo and naproxen sodium. J Headache Pain 2008, 9:367-373.
4. Ali Z, et al: Efficacy of a paracetamol and caffeine combination in the treatment of the key symptoms of primary dysmenorrhoea. Cur Med Res Opinion 2007, 23:841-851.
5. qbal N, et al: The effect of caffeine on the pharmacokinetics of acetaminophen in man. Biopharm Drug Dispos 1995, 16:481-487.
Cafeína (CAF) em associações

13. Com AAS
• Dor pós-cirurgia bucal AAS 650 mg associado à CAF
65 mg foi superior a AAS isolado (1).
• Dor de faringite: AAS 800 mg associado a CAF 64
mg foi superior a AAS isolado (2).
1. Forbes JA, et al: Evaluation of aspirin, caffeine, and their combination in postoperative oral surgery pain. Pharmacotherapy 1990, 10:387-
393.
2. Schachtel BP, Fillingim JM, Lane AC, Thoden WR, Baybutt RI: A doubleblind study comparing aspirin with caffeine to aspirin and placebo in
patients with sore throat. Arch Intern Med 1991, 161:733-737.
Cafeína (CAF) em associações

16. MARMURA, Michael J.; SILBERSTEIN, Stephen D.; SCHWEDT, Todd J. The acute treatment of migraine in adults: the american headache
society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache: The Journal of Head and Face Pain, v. 55, n. 1, p. 3-20, 2015.
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
Classe Drogas Nível de
Evidência
Combinações Sumatriptana/naproxeno
Acetaminofen/aspirina/cafeína
A
Acetominofeno + tramadol
Acetominofeno + codeína
Combinados com isometepteno
B
Butalbital + Acetominofem C

17. • Associações com resultados significativos para
crises leves a moderadas

19. MARMURA, Michael J.; SILBERSTEIN, Stephen D.; SCHWEDT, Todd J. The acute treatment of migraine in adults: the american headache
society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache: The Journal of Head and Face Pain, v. 55, n. 1, p. 3-20, 2015.
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
Classe Drogas Nível de
Evidência
Combinações Sumatriptana/naproxeno
Acetaminofen/aspirina/cafeína
A
Acetominofeno + tramadol
Acetominofeno + codeína
Combinados com isometepteno
B
Butalbital + Acetominofem C

20. Morfina e Cefaleia
• De Wilkipedia, adaptado de Gable, R.S. (2006). Acute toxicity of drus versus regulatory status. In J.M.
Fish (Ed.), Drugs and Society: U.S. Public Policy, pp 149-162, Lanham, MD: Rowman e Litlefield Publishers

21. Morfina e Cefaleia
• Aumento de CGRP em vias aferentes perifericas
• Aumento transmissão excitatória núcleo caudado
e corno posterior da medula

22. Nezvalova-Henriksen K, Spigset O, nordeng H. effects of codeine on pregnancy outcome: Results from a large
population-based cohort study. eur J Clin Pharmacol. 2011;67:1253-61.
O tratamento da crise multi-alvo:
Analgésicos combinados
• Evitar opióides sempre que possível
• Maior risco de dependência e cefaleia por abuso
• Não são mais eficientes que AAS ou AINE
• Gestantes combinação paracetamol + codeína (A)
• O uso recente de opióides reduz a resposta a triptanas.
Ho TW, Rodgers A, Bigal Me. Impact of recent prior opioid use on rizatriptan efficacy. A post hoc pooled
analysis. Headache. 2009;49:395-403.

24. Burstein R, Cutrer MF, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential
recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain. 2000;123:1703-9.
Considerações Finais
• Resposta aos tratamentos é individual e idiossincrática
• Tratamento estratificado X passo a passo (pacientes
com crise moderada a severa devem dar preferência
a tratamentos combinados)
• Intervenção precoce. Sensibilização central ocorre em
até 75% dos pacientes entre 20 e 60 minutos do início
da crise.
Orr, S. L., Aubé, M., Becker, W. J., Davenport, W. J., Dilli, E., Dodick, D., ... & Christie, S. N. (2014). Canadian Headache Society systematic
review and recommendations on the treatment of migraine pain in emergency settings. Cephalalgia

25. Obrigado !
henrique@henriquecarneiro.com.br
Conclusões