Caio César Fukumori e Charles de Figueredo Ferreira Junior

1. Universidade Federal do ABC
BC 0308 – Transformações Bioquímicas
- Proteínas em Exibição -
Novembro/2012 1/10

2. Universidade Federal do ABC
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Justificativa do Interesse na Proteína
• Escolhemos essa proteína pois a doença de “pedra nos rins” é
ocasionada por uma variação na sua estrutura devido a uma
mutação.
• Os pais do integrante do grupo, Charles Junior, possuem a doença
crônica de pedras nos rins, intensificando ainda mais a pesquisa e
interesse pelo tema.
• O interesse principal gira em torno de descobrir mais sobre a
proteína que causa essa doença, analisando os motivos dessa
proteína reter sais nos rins, e acabar gerando pedras no mesmo.
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Proteína
• Nome da Proteína: Alanine-glyoxylate aminotransferase / Alanina-
Glioxilato Aminotransferase - AGT
• Essa proteína não é uma protéina maléfica ou algo do tipo. Ela acaba
causando a doença “pedra nos rins” quando sofre uma mutação
chamada G170R. Essa mutação gera uma doênca chamada
hiperoxalúria, conhecida popularmente por “pedra nos rins”.
• É uma proteína essencial no metabolismo humano, metabolizando os
processos renais que acontecem no fígado e nos ríns.
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AGT Comum
• A estrutura cristalina da AGT consiste de um dímero onde um
segmento estendido N-terminal prolongado de 21 aminoácidos de
uma subunidade se enrola como uma bobina irregular em torno do
exterior da subunidade simetrica cristalográfica.
• Em adição ao segmento estendido N-terminal, a estrutura do
monômero contem um grande domínio de 261 aminoácidos e um
pequeno segmento C-Terminal, composto de 110 aminoácidos.
• A AGT Mutante deriva da AGT Comum, devido a presença
combinada do polimorfismo comum P11L e da mutação G17R.
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Organismo de Origem / Papel Biológico
• A Alanina-Glioxilato Aminotransferase converte o glioxilato em
glicina, sendo uma proteína essencial no metabolismo humano.
• Essa proteína se localiza em todo o sistema renal, como o fígado e
rins.
• Quando ocorre a mutação/defeito na proteína, acaba resultando
em um aumento da concentração de glioxilato, que é convertido
em oxalato. Geralmente, isso acaba formando infecções, hematúria,
cólicas renais ou insuficiência renal aguda devido a obstrução
completa.
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Estrutura da Proteína
• Resíduo: 392 aminoácidos.
• Tipo de Cadeia: Polipeptídico.
• Peptídeos ß-Folha: 10.
• Peptídeos α-Hélice: 13.
• Número de Cadeias: 1.
• Família: Transferases
Dependentes.
• Espécie: Humana(Homo
Sapiens).
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Estrutura e seu Papel Biológico
• Se compararmos a estrutura da AGT mutante(G170R) com a
estrutura da AGT normal, poderemos ver que as duas estrutras são
praticamente idênticas, com um desvio da espinha atômica em
aproximadamente 0,34 A.
• No entanto, podemos verificar locais específicos da mutação G170R
que mudaram profundamente a estrutura, diminuindo
significantemente a estabilidade da proteína.
• Essa instabilidade gerada pela mutação está fortemente ligada com
a retenção de sais e danos no sitema renal humano.
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Compreensão de Fenômenos Biológicos
• Podemos perceber que uma simples presença do polimorfismo
P11L e uma mutação G170R , pode causar uma grande mudança na
proteína, mudando de essencial no organismo, para uma proteína
altamente patológica.
• Como já foi analisado, a mudança entre as proteínas é
extremamente pequena, afetando apenas lugares específicos e
tirando a estabilidade da proteína.
• Podemos concluir então, que a estabilidade de uma proteína é
simplesmente essencial para a mesma manter sua função.
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Desenvolvimento de Fármacos
• Atualmente, não se conhece desenvolvimento de fármacos para
essa doença. Existem apenas alguns tratamentos que podem
ameninar ou até mesmo impedir a mutação da proteína.
• Esse tratamento consiste na ingestão de grandes volumes de
líquidos de forma a manter uma excreção urinária acima dos
3L/1,73m2/dia, suplementação com piridoxina (coenzima da AGT) e
alcalinização da urina.
• Já em relação ao transplante renal, ele por si só não corrige a
doença metabólica, que irá reaparecer no enxerto.
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Referências
• RCSB - Protein Data Bank -
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1J0
4
• NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica.
3ed. São Paulo: Sarvier, 2002.
• Marion B Coulter-Mackie, PhD - Primary Hyperoxaluria Type 1
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1283/
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