LIVRO DE CONTROLE DE QUALIDADE FISICO - QUIMICO.pdf

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Controle
Físico-Químico de
Qualidade de
Medicamentos

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• IPREFÁCIO
Observa-se um crescente direcionamento do profissional
farmacêutico para áreas da farmácia clínica e de manipulação
com ênfase na atenção farmacêutica, dirigindo ao paciente o foco
de atenção. Essa nova abordagem incrementa a importância da
qualidade dos medicamentos. As questões éticas e regulatórias
implicam, por sua vez, em tendências de crescimento das exigências
de qualidade.
Assim, a iniciativa do organizador deste livro ao trazer
aspectos regulatórios e de qualidade, passando por diferentes
conceitos de metodologias físico-químicas, vem preencher uma
importante lacuna, considerando-se a ausência de bibliografia
nacional nesse segmento. A facilidade de leitura e a forma de
apresentação, agregando aspectos estritamente práticos, mas
trazendo respostas e embasamentos técnico-científicos, constituem
diferenciais preciosos.
Ainda, a gama de assuntos abordados, abrangendo aspectos
de amostragem e estatística, ensaios de identificação, controle
de fitoterápicos, estudo de estabilidade, chegando à anál ise
instrumental, é de interesse para diferentes setores farmacêuticos,
da farmácia pública à industrial.
Parabenizo o organizador, pela iniciativa, que será valiosa
tanto para o acadêmico quanto para o profissional, nos desafios da
sua atividade.
Ora. Terezinha de Jesus Andreo/i Pinto
Diretora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas- USP

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•IDEDICATÓRIA
A todos os alunos que nos fazem sentir úteis.

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• ISUMÁRIO
PARTE I
ASSUNTOS REGULATÓRJOS E SISTEMAS DE QUAliDADE
LEGISLAÇÃO NA GARA'ITIA E CO'ITROLE DE QUALIDADE .......................17
1.1 Legislação recomendada sobre Controle de Qualidade em
medicamentos.......................................................................................23
1.1.1 Leis .................................................................................................23
1.1.2 Decretos .........................................................................................24
1.1 .3 Resoluções ...................................................................................... 24
1.1 .4 Portarias ..........................................................................................26
1.1 .5 Resoluções do Conselho Federal de Farmácia (CFF) .......................... 27
2 GESTÃO DE QUALIDADE .............................................................................29
2.1 Sistemas de qualidade............................................................................32
2.1.1 Sistema ISO 9.000 ...........................................................................36
2.2 'ormas de qualidade .............................................................................38
2.2.1 Boas Práticas de Fabricação .............................................................39
3 VALIDAÇÃO DE PROCESSOS .......................................................................43
3.1 Procedimentos Operacionais Padrão (POP) .............................................46
3.2 Validação de métodos analíticos .............................................................48
3.2.1 Parâmetros analíticos de validação ...................................................51
4 IMPLA TAÇÃO DO CO TROLE DE QUALIDADE........................................59
4.1 Controle de Qualidade na indústria farmacêutica .................................... 60
4.2 Controle de Qualidade na farmácia de manipulação ...............................63
4.3 Controle de Qualidade em laboratórios analíticos ...................................64
4.4 Cronograma de implantação de laboratório de controle de qualidade de
medicamentos........................................................................................67
4.4.1 Especificações e padrões de referência ............................................67
4.4.2 Equipamentos, reagentes e utensflios ..............................................69
4.4.3 Espaço iísico.................................................................................... 71
PARTE 11
AMOSTRAS E ESTATÍSTICA APliCADA AO CONTROLE DE QUAliDADE
5 TÉCN ICAS DE AMOSTRAGEM ......................................................................79
5.1 Amostragem probabilística e não-probabilística .......................................81
5.2 Estatística aplicada à amostragem............................................................82
5.2.1 Cálculo da amostra..............................................................................83
6 PREPARAÇÃO DE AMOSTRAS ...................................................................... 85
6.1 Extração líquido-líquido (LLE) .................................................................87

•
••6.2 Extração em fase sólida (SPE) .................................................................88
6.3 Microextração em fase sólida (SPM E
) ...................................................... 91
7 ESTATÍSTICA APLICADA AO COI'.TROLE DEQUALIDADE ............................ 95
7.1 Erros em análises quantitativas................................................................ 96
7.2 Distribuição normal de dados .................................................................97
7.2.1 Medidas da tendência central .......................................................... 98
7.2.2 Medidas da dispersão dos dados .....................................................99
7.2.3 Distribuição dos dados em torno da média .....................................100
7.3 Estatística dos erros aleatórios ...............................................................102
7.3.1 Intervalo de confiança da média ....................................................102
7.3.2 Propagação de erros aleatórios.......................................................105
7.4 Testes de significância........................................................................... 108
7.4 .1 Teste T de Student......................................................................... 11 O
7.4.2 Teste F .......................................................................................... 114
7.4.3 Teste Chi Quadrado (x,) ................................................................. 116
7.4.4 Teste Q de Dixon........................................................................... 118
7.5 Controle estatístico do processo............................................................120
7.5.1 Distribuição normal ....................................................................... 121
8 TRATAMENTO ESTATÍSTICO D E DADOS I STRUMENTAIS- REGRESSÃO E
CORRELAÇÃO .......................................................................................... 125
8.1 Regressão linear ................................................................................... 125
8.1.1 Coeficiente de correlação produto-momento .................................. 127
8.1.2 A linha de regressão de Y em X ..................................................... 131
8.1.3 Erros nos valores da tangente e do intercepto da curva de
regressão .......................................................................................133
8.1.4 Avaliação de uma concentração .....................................................135
8.1.5 limitesde detecção .......................................................................137
8.2 O Método das adições padrão .............................................................. 140
8.3 Retas de regressão ponderadas ............................................................. 143
PARTE 111
ENSAIOS DE IDENTIFICAÇÃO
9 MÉTODOS DE IDENTIFICAÇÃO .................................................................155
9.1 Métodos clássicos................................................................................. 155
9.1.1 Reações de identificação para ânions comuns................................. 156
9.1 .2 Reações de Identificação para cátions comuns ................................ 162
9.1 .3 Reações de Identificação para grupos orgânicos comuns ................. 164
9.1 .4 Teste de solubilidade ..................................................................... 166
9.1.5 Análise organoléptica ..................................................................... 167

•
••
9.2 Métodos instrumentais .........................................................................167
9.2.1 Identificação via análise de gráficos instrumentais ........................... 168
9.2.2 Identificação via medidas de constantes físico-químicas...................... 170
9.2.3 Identificação via análise de cromatogramas ........................................176
P
ARTE IV
ENSAIOS DE PUREZA
1O IMPUREZAS I'<ORGÂ'ICAS .....................................................................185
10.1 Métodos gerais...................................................................................185
10.1 .1 Ensaios quantitativos .................................................................... 186
10.1.1.1 Teor de umidade (aquametria) ............................................... 186
10.1 .1 .2 Teor de substâncias voláteis e não-voláteis .............................191
10.1.1.3 Teor de substâncias solúveis e insolúveis totais........................191
10.1.1.4 Teor de cinzas ......................................................................191
10.1.1.5 Teor de cinzas sulfatadas .......................................................191
10.1 .1 .6 Teor de cinzas insolúveis e ácido clorfdrico ............................ 192
10.1 .2 Ensaios semiquantitativos............................................................. 193
10.1 .2.1 Ensaio limite para cloretos ..................................................... 193
10.1 .2.2 Ensaio limite para sulfatos...................................................... 194
10.1 .2.3 Ensaio limite para amônia......................................................195
10.1 .2.4 Ensaio limite para ferro..........................................................196
10.1.2.5 Ensaio limite para metais pesados ..........................................198
10.1 .2.6 Ensaio limite para arsênio ......................................................199
10.2 Métodos Alternativos.......................................................................... 202
11 IMPUREZAS ORGÂ ICAS.........................................................................203
11 .1 Métodos instrumentais .......................................................................204
11.1 .1 Métodos de separação ................................................................. 204
11.1 .2 1étodos eletroanalíticos .............................................................. 205
11.1.3 Outros métodos empregados na detecção de impurezas ...............206
PARTE V
ENSAIOS D E POTÊNCIA
12 MÉTODOS CLÁSSICOS DE DOSEAMENTO ............................................ 211
12.1 Métodos volumétricos .......................................................................214
12.1.1 Aparelhos volumétricos................................................................ 214
12.1.2 Solução padrão ........................................................................... 21 7
12.1 .3 Volumetria de neutralização......................................................... 221
12.1 .4 Volumetria em meio não-aquoso .................................................. 223
12.1.5 Volumetria de complexação ......................................................... 223
12.1 .6 Volumetria de oxirredução ........................................................... 224
• 111 -

•
• 12.1.7 Volumetria de precipitação ..........................................................226
12.2 Métodos gravimétricos ....................................................................... 227
13 MÉTODOS I STRUMENTAIS DE DOSEAME'-T0 ...................................... 231
13.1 Métodos espectroscópicos ..................................................................231
13.1.1 Espectrometria de absorção no UV-visível..................................... 232
13.1.1.1 Leis da fotometria ................................................................. 232
13.1.1.2 Curva de analítica ................................................................. 235
13.1 .1.3 Outros métodos espectrométricos .......................................... 236
13.2 Métodos eletroanalíticos.....................................................................237
14 CÁLCU LO DE DOSEAMENT0 .........................~.........................................243
14.1 Cálculo da tomada de ensaio e diluição ..............................................245
14.1 .1 Exemplos de cálculo de tomada de ensaio .................................... 246
14.1.2 Exemplos de cálculo de doseamento ............................................ 250
PARTE VI
ENSAIOS FÍSICOS DE QUALIDADE
15 ENSAIOS DE QUALIDADE ........................................................................ 267
15.1 Ensaios físicos aplicados a formas sólidas ............................................ 270
15.1.1 Granulometria e ângulo de repouso.............................................. 270
15.1.2 Peso ........................................................................................... 272
15.1.3 Dureza ........................................................................................275
15.1.4 Friabilidade ................................................................................. 276
15.1.5 Tempo de desintegração .............................................................. 277
15.1.5.1 Tempo de desintegração para formas plásticas ........................ 278
15.1.6 Ensaio de dissolução .................................................................... 279
15.1.7 Aspectos visuais ........................................................................... 282
15.1.7.1 Descrição dos defeitos em embalagens .................................283
15.2 Ensaios físicos aplicados a formas semi-sólidas.....................................284
15.2.1 Aspectos visuais e sensoriais......................................................... 285
15.2.2 Aspectos reológicos...................................................................... 285
15.2.2.1 Viscosímetro de Brookfield .................................................... 286
15.2.2.2 Determinação da consistência ............................................... 286
15.3 Ensaios físicos aplicados a formas líquidas ........................................... 287
15.3.1 Aspectos visuais e sensoriais ......................................................... 287
15.3.2 Aspectos reológicos...................................................................... 287
15.3.2.1 Viscosímetro de Ostwald ....................................................... 288
15.3.3 Volume .................................................................................... 289
15.4 Ensaios de qualidade físico-químicos .................................................. 290

P
ARTE VIl
CO NTROLE DE FITERÁPICOS
•
••
16 CO'-TROLE DE QUALIDADE D E FITOTERÁPICOS ....................................297
16.1 Definições .........................................................................................299
16.2 A Regulação de fitoterápicos no Brasil. ................................................300
16.3 Considerações gerais sobre controle da qualidade, boas práticas e
garantia da qualidade na produção de matérias-primas vegetais e
de tltoterápicos ................................................................................. 301
16.4 Controle da qualidadede de matérias-primas vegetais e produtos
fitoterápicos .......................................................................................304
16.4.1 Amostragem ................................................................................304
16.4.2 Análise macroscópica e microscópica (análise farmacobotânica) ....308
16.4.3 Controle físico-químico de qualidade de matérias-primas vegetais e
produtos íitoterápicos ..................................................................309
16.4.3.1 Ensaios de pureza..................................................................309
16.4.3.2 Avaliação qualitativa e quantitativa de prindpios ativos,
classe de componentes ou marcadores ................................... 320
16.4.3.3 Outras determinações para insumos vegetais .......................... 336
16.5 Produto acabado (fitoterápicos) .......................................................... 337
16.5 .1 Padronização de matérias-primas vegetais e produtos
fitoterápicos ................................................................................337
PARTE VIII
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
17 ESTABILIDADE DE FÁRMACOS EMEDICAM ENTOS ......... ........................ 351
17.1 Formas líquidas ..................................................................................354
17.2 Formas semissólidas e sólidas ..............................................................356
18 ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA EM FÁRMACOS E
MEDICAMENTOS- "TESTE DE ESTRESSE" ...............................................359
18.1 Produtos de degradação .....................................................................360
18.2 Condução do estudo de degradação acelerada....................................360
19 TESTE DE ESTABILIDADE E PRAZO DE VALIDADE .................................... 363
19.1 Estudo de estabilidade acelerada ........................................................366
19.2 Estudo de estabilidade de longa duração............................................. 367
20 C"-ÉTICA DE ESTABILIDADE E PRAZO DE VALIDADE .............................. 369
.. PARTE IX
FUNDAMENTOS TEÓRICOS BÁSICOS EM ANÁLISES INSTRUMENTAL
21 MÉTODOS ESPECTROMÉTRICOS .............................................................379
21.1 Espectrofotometria no UV-visível.........................................................381
21.1.1 Transições eletrônicas .................................................................. 382
• 113 -

•
• 21.1.2 Componentes básicos de instrumentação...................................... 384
21.2 Espectrometria no Infravermelho ........................................................ 385
21.2.1 E
spectrometria de infravermelho próximo (NI R) ............................ 390
21.3 Fluorímetria ....................................................................................... 391
21 .4 Fotometria de chama, espectrometria de absorção atômica e lcp ......... 392
21.4.1 Fotometria de chama ...................................................................393
21.4.2 Absorção atômica ........................................................................394
21.4.3 Espectroscopia de emissão de plasma ...........................................395
21 .5 Refratometria ..................................................................................... 396
21. 6 Polarimetria .......................................................................................397
22 MÉTODOS TERMOANALÍTICOS ............................................................... 399
22.1 Termogravimetria .............................................................................. 401
22.2 Análise térmica diferencial .................................................................402
22.3 Calorimetria exploratória diferencial .................................................. 402
23 M ÉTODOS DE ANÁLISE ESEPARAÇÃ0.....................................................405
23.1 Cromatografia ....................................................................................405
23.1.1 Cromatografia Uquida de Alta Eficiência ou
Alta Performance (CLAE ou HPLC) ...............................................422
23.1.2 Cromatografia gasosa ...................................................................425
23.1.3 Cromatografia supercrítica ........................................................... 426
23.2 Eletroforese........................................................................................ 427
24 MÉTODOS ELETROQUÍMICOS ...............................................................431
24.1 Potenciometria ...................................................................................433
24.1.1 Eletrodos de referência ................................................................ 434
24.1 .2 Eletrodos indicadores ou eletrodos de trabalho ............................. 438
24.1.3 Determ inação experimental de pH ...............................................443
24.1 .4 Equipamentos..............................................................................446
24.2 Condutometria ..................................................................................446
24.2.1 Condutometria direta................................................................... 449
24.2.2 Titulações condutométricas .......................................................... 450
24.3 Voltametria ........................................................................................452
24.3.1 P
olarografia ................................................................................. 454
24.3.2 Voltametria cíclica .......................................................................459
24.3.3 Voltametria de pulso diferencial .................................................. 463
24.3.4 Voltametria de onda quadrada (VOQ) ..........................................465
ANEXOS
A- EXEMPLOS DE PROCEDIMENTOS O PERACIONAIS PADRÃO (POP ' S) ........... 475
B- EXEMPLOS DE MONOGRAFIAS FARMACOPÉICAS (ESTRUTURA GRÁFICA) .... 491
C- TABELAS ESTATfSTICAS ........................................................................... 507

ASSUNTOS
REGULATÓRIOS E
SISTEMAS DE QUALIDADE
"Se você é capaz de tremer de indignação
a uma injustiça, e prefere morrer em pé,
a viver ajoelhado; então somos companheiros."
(Ernesto "'
CheNCuevara de La Serna)

LEGISLAÇÃO NA GARANTIA E CONTROLE DE QUALIDADE
1 LEGISLAÇÃO NA GARANTIA E
CONTROLE DE QUALIDADE
•
••
GIL, E.S.; GONÇALVES, D. & FIGUEIREDO, G.
Quando se estuda Garantia e/ou Controle de Qualidade
depara-se com uma disciplina rígida e sistemática que tende,
frequentemente, a causar certa repulsa. Entretanto, tamanha rigidez
justifica-se pela inerente importância do tema - afinal qualidade, para
os medicamentos, é um atributo de caráter não apenas comercial
mas, também, legal, ético e moral. Assim, enquanto qualidade, para
muitos produtos, é uma questão de competitividade, no campo da
Saúde deve ser obrigatoriamente atendida. As especificações de
qualidade consideradas imprescindíveis, se não cumpridas, podem
acarretar em sérias implicações.
"Tenha, em relação às doenças, duas coisas em vista: seja
útil ou, ao menos, não prejudique."
HIPÓCRATES - 430 AC
Nesse contexto, cabe estudar a legislação referente ao
Controle de Qualidade dos medicamentos. Para tanto é preciso,
em primei ro lugar, conhecer os seguintes aspectos: A) Definição; B)
Hierarquia; e C) Extensão dos atos legais pelos quais o regulamento
jurídico se exprime.
A) Segundo Aurélio, (1999): "lei é regra de direito ditada
pela autoridade estatal e tornada obrigatória para manter, numa
comunidade, a ordem e o desenvolvimento".
A lei é indistinta a toda a comunidade, ao rico e ao pobre,
ao homem e à mulher, dotada de sanção.
A Constituição Federal de 1988 é pedra angular de todo o
ordenamento jurídico e fonte de validade de todo o direito do
Estado. Todas as leis a ela devem se adaptar e reger segundo seus
princípios, caso contrário estão em afronta à Lei Maior, ou seja, são
consideradas inconstitucionais. No art. 59 da Constituição Federal
de 1988 são apontadas as chamadas espécies normativas.

• PARTE I - ASSUN TOS REGULATÓ RIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
• 6) Existe hierarquia nas espécies normativas?
É uma matéria muito discutida, com opiniões diversas e
argumentoscontundentes em duas linhas de interpretação
distintas. Um grupo afirma a inexistência da hierarquia, com
exceção das emendas constitucionais, e cada espécie normativa
atuará dentro de sua esfera de competência; caso contrário, será
caracterizada a inconstitucionalidade.
Alguns juristas apontam o escalonamento de normas em
determ inados casos, como uma hierarq uia, por exemplo. A lei
subm ete-se à Constituição, o regulamento submete-se à lei, a
instru ção do M inistro subm ete-se ao decret o, a resolução d o
Secretário de Estado se submete-se ao decreto do Governador, a
portaria do chefe de seção submete-se à resolução secretaria!.
1. Emendas à Constituição: trabalho reformador que aiLera o poder
constituinte original, pelo acréscimo, modificação ou supressão
de normas.
2. Lei Complementar : tem como função tratar de cerlas matérias
que, para a Constituição, devem ser regulamentadas por normas
mais rígidas. Exemplo: Lei O rgânica da Magistratura.
3. Lei Ordinár ia: tudo q ue não for regu lamentado por Lei
Complementar, sendo fruto de atividade do Poder Legislativo.
Exemplo: Código Civil e P
enal, Código de Defesa do Consumidor
e outros.
4. Lei Delegada: é elaborada pelo Presidente da República após
solicitação prévia doCongresso Nacional, informando o assunto sobre
o qual irá legislar. Exemplo: mais usada em tempo de guerra.
5. Medida Provisória: norma privativa do Presidente da República,
ditada em caso de relevância ou urgência, com força de lei a
partir de sua publicação e vigência por 60 dias, prorrogáveis
por mais 60. Nesse período o Congresso Nacional aprovará,
rejeitará ou criará nova norma em sua substituição, podendo o
Poder Executivo editar nova medida provisória, com o mesmo
teor, somente na sessão legislativa do ano seguinte. Exemplo:
responsabilidad~ técnica para distribuidora de medicamentos
em todo o horário de funcionamento.
6. Decretos Legislativos: deliberações de uma medida qualquer,
de caráter administrativo ou público, e de competência exclusiva

•
••
do Congresso Nacional, instrumento este que referenda e aprova
a decisão do Presidente da República, dando-lhe liberdade para
promulgar o texto em questão por meio de decreto.
7. Resolução: é um ato firmado na própria atribuição, conferida ao
órgão ou ao representante do poder público, que regulamentará
as matérias de competência privativa da Câmara do Deputados
e do Senado Federal. Exemplo: a Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (Anvisa) emite resoluções que alteram o campo da
fiscalização sanitária, sendo, portanto, uma norma vinda do
direito público.
C) A extensão territorial das leis.
1 . Leis federais, elaboradas pelo Congresso acionai;
2. Leis estaduais, elaboradas pelas Assembléias Legislativas;
3. Leis municipais, elaboradas pelas Câmaras de Vereadores.
A promulgação da Constituição da República Federativa do
Brasil de 1988 trouxe maior intervenção do Estado na área da Saúde,
como a importante inserção de artigosna seção correspondente,assim
traduzidos:
Seção 11
Da Saúde
Art. 196. A saúde é direito de todos e dever do estado, garantido
mediante políticas sociais e econômicas que visem à redução
do risco de doença e de outros agravos e ao acesso universal
e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção
e recu peração.
Art. 197. São de relevância pública as ações e serviços de saúde,
cabendo ao poder público dispor, nos termos da lei, sobre
sua regulamentação, fiscalização e controle, devendo sua
execução ser feita diretamente ou através de tercei ros e,
também, por pessoa física ou jurídica de direito privado.
Art. 198........................... [...)
Art. 199........................... [...)
Art. 200. Ao sistema único de saúde compete, além de outras
atri buições, nos termos da lei:
l- cont rol a r e fiscaliza r procedimentos, produtos e
substâncias de interesse para a saúde e participar da
produção de medicamentos, equipamentos, imunobiológicos,
hemoderivados e outros insumos.

PARTE I ·ASSUNTOS REGULATÓRIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
11-............. [...]
111-............ [...]
IV-............ [...]
v............. [...]
VI-............ [...]
VIl- participar do controle e fiscalização da produção,
transporte, guarda e utilização de substâncias e produtos
psicoativos, tóxicos e radioativos.
VI II-.......... [ ...]
A preocupação dos constituintes com a qualidade dos
produtos destinados à saúde foi ratificada pela Lei n2 8.080, ·de 19
de setembro 1990, que dispõe sobre as condições para a promoção,
proteção e recuperação da saúde, a organização e o funcionamento
dos serviços de saúde.
Art.6. Estão incluídas ainda no campo de atuação do Sistema
Único de Saúde (SUS):
l-execução de ações:
a) de vigi lância sanitária
b) ........ [ ... ]
c) ........ [ ...]
d ) ........ [ ...]
11-......... [...]
111-........ [...]
IV-........ [.. .]
V-......... [...]
VI- a formulação da política de medicamentos, equipamentos,
imunobiológicos e outros insumos de interesse para a saúde
e a participação na sua produção;
VIl- o controle e a fiscalização de serviços, produtos e
substâncias de interesse a saúde;
VI II-...... [.. .]
IX- a participação no controle e na fiscalização da produção,
transporte, guarda e utilização de substâncias e produtos
psicoativos, tóxicos e radioativos;
Entende-se por vigi lância sanitária o conjunto de ações
capazes de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir
nos problemas sanitáriosdecorrentes do meio ambiente, da produção

•
••
e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da
saúde, abrange:
1- o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente,
relacionam-se com a saúde, compreendidas todas as etapas
e processos, da produção ao consumo; e
1
1-o controle da prestação de serviços que se relacionam direta
ou i ndiretamente com a saúde.
Os profissionais de Saúde, no momento em que se iniciam
na carreira profissional, assumem deveres perante a sociedade como
uma obrigação permanente, não mais uma quantidade de princípios
que, na maioria das vezes, até então não eram observados. Com o
advento da Lei nº 8078, de 11 de setembro de 1990, que dispõe
sobre a proteção ao consumidor, foram ampliados os deveres da
responsabilidade técnica, assumidos pelo profissional diante da
regulamentação específica da sua área de atuação:
Art. 6- São direitos básicos do consumidor:
1- a proteção da vida, saúde e segurança contra os riscos
provocados por práticos no fornecimento de produtos e
serviços considerados perigosos ou nocivos;
11-[...)
111-a informação adequada e clara sobre os diferentes produtos
e servi ços, com especificação, correta de quantidade,
características, composição, qualidade e preço, bem como
sobre os riscos que apresentem;
O profissional que trabalha diretamente com a vida e a saúde
das pessoas está sujeito a legislações diversas, como a Constituição
Federal, Códigos Civil, Penal, Ético e de Defesa do Consumidor, leis,
decretos, resoluções e portarias.
O profissional poderá responder por seus atos ou omissões
criminal, ética e civilmente. Por exemplo, pelo novo Código Civil
promulgado pela Lei nº 10.406, de 11 de janeiro de 2003, aquele
que causar dano a alguém tem a obrigação de indenizá-lo, podendo
responder, ainda, criminal e eticamente:
Art.186. Aquele que por ação ou omissão vol untária,
negligência ou imprudência, violar direito e causar dano a
outrem, ainda que exclusivamente moral, comete ato ilícito.
Art.187. Também comete ato ilfcito o titular de direito que,
ao exercê-lo, excede manifestamente os limites impostos
pelo seu fim econômico ou social, pela boa-fé ou pelos bons
costumes.

• PARTE I -ASSUNTOS REGULATÓRIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
•• [...]
Art.92 7. Aquele que, por ato ilfcito, causar dano a outrem,
fica obrigado a repará-lo.
A responsabilidade do profissional de saúde no Controle de
Qualidade é enorme. Não se pode alegar, em nenhum momento,
desconhecer a lei, pois a ninguém é dado o desconhecimento da
lei referente a sua área de atuação. Segundo o art. 121 do Código
Penal, a pena para o profissional liberal é aumentada em um terço,
pois caberia a ele a obrigação de prever o resultado, devido ao
conhecimento técnico próprio da sua formação.
A Lei nº 9.695, de 20 de agosto de 1998 inseriu a falsificação,
corrupção, adulteração ou alteração de produtos destinados a fins
terapêuticos ou medicinais, como crimes hediondos. O infrator
estará sujeito à pena de um a 1O anos de reclusão e os crimes serão
considerados inafiançáveis, ou seja, o réu deverá cumprir a pena
integralmente, em regime fechado.
Dentro da estrutura organizacional do Ministério da Saúde
existem autarquias, como entidades vinculadas. A Anvisa é uma dessas
entidades, criada por força da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de1999,
com poderes regulatórios, de fiscalização e controle de produtos e
serviços que oferecem risco para a saúde.
Com a publicação da Lei º 8.080/1990, o conjunto de ações e
serviços de saúde prestados por órgãos e instituições públicas federais,
estaduais e municipais, constitui o Sistema Único de Saúde (SUS).
No campo de atuação do SUS compete ao município executar os
serviços de Vigilância Sanitária (VISA), tendo as suas atividades caráter
educativo e repressivo.
Ao observar, por meio da fiscalização, irregularidades de
natureza sanitária, as Visa aplicarão sanções embasadas na Lei n º
6.437, de 20 de agosto 1997, e nos códigos sanitários estaduais e
municipais.
A infração é a desobediência ou a inobservância dos
dispositivos regulamentares, sendo infrator aquele que, por ação ou
omissão, causou uma infração, participou da sua prática ou dela se
beneficiou.
Éoportuno lembrar que foi editada a Resolução CFFnº 417,de
29 de setembro de 2004, que trata do novo Código de Ética da
Profissão Farmacêutica, e da Resolução CFF nº 431, de 17 de fevereiro
de 2005, que trata das infrações e sanções éticas e disciplinares
aplicadas aos farmacêuticos. Trata-se de um código progressista, que
busca preservar a identidade da área da Farmácia.
O novo Código de Ética afirma, em seu preâmbulo, que:

•
••
"O farmacêutico é um profissional da saúde, cumprindo-lhe
executar todas as atividades inerentes ao âmbito profissional
farmacêutico, de modo a contribuir para salvaguarda da
Saúde Pública e, ainda,[ .. .] ".
Portanto, é enorme a responsabilidade ética do profissional
farmacêutico.
Éessencial que todo profissional tenha pleno conhecimento
do seu Código de Ética Profissional, pois no mundo globalizado de
hoje com o acesso instantâneo a informações, principalmente na
área da Saúde, a defesa da ética profissional passou a ser vi tal.
1.1 lEGISLAÇÃO RECOMENDADA SOBRE CONTROLE DE
QUALIDADE EM MEDICAMENTOS
Nos últimos anos, a legislação especificamente voltada para
a Garantia e o Controle de Qualidade de medicamentos tem sofrido
constantes atualizações. Várias resoluções e guias da Anvisa foram
submetidos à consulta pública e então revogados. Deste modo,
cabe ao leitor o cuidado de checar quais são as determinações e
recomendações em vigor. É importante esclarecer que resoluções
são documentos com poder de lei que devem ser obedecidas, e
que guias são documentos que sugerem uma linha a ser seguida,
portanto, abertos à interpretação. Os guias são recomendações, são
intencionalmente vagos para deixar aos analistas a flexibilidade de
adaptá-los de acordo com o método a ser usado.
Por outro lado, muitas leis e seus respectivos decretos, aos
quais estas resoluções estão subord inadas, permanecem inalterados
por vári as décadas. Assim, a vasta legislação voltada ao setor
farmacêutico pode então ser descrita por meio de leis, decretos,
portarias, resoluções e guias específicos.
1.1.1 leis
• Lei no 5.991 , de 17/ 12/1973. - Dispõe sobre o controle
sanitário de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e
correlatos, e dá outras providências.
• Lei no 6.360, de 23/09/ 1976. - Dispõe sobre a vigilância
sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os
insumos farmacêuticos e os correlatos, cosméticos, saneantes
e outros produtos, e dá outras providências.
• Lei no 8.080, de 19/09/ 1990. - Trata da o rganização e
funcionamento dos serviços de saúde.

•
••
PARTE I- ASSUNTOS REGULATÓ RIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
• Lei nll 9.695, de 20/08/ 1998. - Dispõe sobre a falsificação,
corrupção, adulteração ou alteração de produtos medicinais
como crime hediondo.
• Lei nll 9.782, de 26/01 / 1999. - Define o Sistema Nacional
de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância
Sanitária, e dá outras providências.
• Lei nll 9.787, de 10/02/1999.- Altera a lei nll 6360, de
23/09/1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece
o medicamento genérico.
1.1 .2 Decretos
• Decreto nll 3.675, 28/ 11/ 2000. - Dispõe medidas especiais
relacionadas com registro de medicamentos genéricos, de
que trata o art. 40 da Lei nll 9.787, de 10/02/1999.
• Decreto nll 7.9094, de 05/01 /1977.- Regulamenta a Lei nll
6.360, de 23/09/1976.
• Decreto nll 3.961, de 10/10/2001 . - Altera o Decreto nll
79.094, de 05/01 /1977, que regulamenta a Lei n11 6.360, de
23/09/1976.
• Decreto nll 74.174, de 10/06/1977.- Regulamenta a Lei nll
5.991, de 17/12/1973.
1.1.3 Resoluções
• Resolução RDC nll 46, de 18/05/ 2000.- Normatiza os processos
de produção e controle de qualidade, a aquisição e distribuição
dos medicamentos hemoderivados para uso humano.
• Resolução RDC nll 09, de 02/01 /2001. -Aprova o regulamento
técnico de soluções parenterais de pequeno volume.
• Resolução RDC nll 80, de 18/ 03/ 2002.- Regulamento técnico
de registro, alterações e inclusão pós-registro e revalidação
de produtos biológicos.
• Resolução RDC nll 35, de 25/02/2003.- Determina a todos os
estabelecimentos distribuidores e fracionadores de insumos
farmacêuticos o cumprimento das diretrizes estabelecidas
no regulamento técnico de Boas Práticas de Distribuição e
Fracionamento de Insumos Farmacêuticos.
• Resolução RDC nll 79, de 11 / 04/ 2003. - Trata da
admissibilidade de códigos farmacêuticos estrangeiros como
referência no controle de qualidade de insumos e prod utos
farmacêuticos.

•
•
• Resolução RDC n2 133, de 29/05/2003.- Dispõe sobre o registro
de medicamentos similares e dá outras providências.
• Resolução RDC n2 134, de 29/05/2003. - Dispõe sobre a
adequação de medicamentos já registrados (parcialmente
revogado pela RDC n2 21 O e pela RDC n2 48).
• Resolução RDC no 135, de 29/05/2003. - Regulamento
técnico para med icamentos genéricos. (revoga a RDC no 84,
de 2002).
• Resolução RDC no 136, de 29/05/2003. - Dispõe sobre registro
de medicamentos novos (alterado parcialmente pela RDC
n.221 Oe n.272, de 2004).
• Resolução RDC no 139, de 29/05/2003.- Dispõe sobre registro
de medicamentos homeopáticos industrializados.
• Resolução RE no 899, de 29/ 05/ 2003. - Determina a
publicação do "Guia para validação de métodos analíticos
e bioanalfticos"; fica revogada a Resolução RE nl1 475, de
19/03/ 2002.
• Resolução RDC no 21 O, de 04/08/2003.- Determina a todos os
estabelecimentos fabricantes de medicamentos o cumprimento
das diretrizes estabelecidas no regulamento técnico das Boas
Práticas para a Fabricação de Medicamentos.
• Resolução RDC nl1 333, de 19/ 11 /2003. - Dispõe sobre
rotulagem de medicamentos e outras providências.
• Resolução RDC no 186, de 27/07/2004.- Dispõe sobre a notificação
de drogas ou insumos farmacêuticos com desvio de qualidade
comprovado pelas empresas fabricantes de medicamentos,
importadores, fracionadores, distribuidoras e farmácias.
• Resolução RDC nl1 72, de 07/04/2004. - Dispõe sobre os
medicamentos importados a granel ou em suas embalagens
primárias.
• Resolução RE n2 88, de 16/03/2004. - Determina a publicação
da " lista de referências bibliográficas para avaliação de
segurança e eficácia de fitoterápicos".
• Resolução RE nl1 89, de 16/03/2004. - Determina a publicação
da " lista de registro simplificado de fitoterápicos".
• Resolução RE no 90, de 16/03/2004.- Determina a publicação
da "guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica
de fitoterápicos".
• Resolução RE n2 91 , de 16/04/ 2004.- Determina a publicação
do guia para a realização de alteração, inclusões, notificações
e cancelamentos pós-registros de fitoterápicos.
• Resolução RDC no 48, de 16/04/ 2004. - Dispõe sobre o
registro de medicamentos fitoterápicos.

PARTE I -ASSUNTOS REGULATÓ RIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
• Resolução RE nQ 398, de 12/1 1/2004.- Determina a publicação
do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade.
• Resolução RDC nQ 354, de 18/12/ 2004. - Permite a
manipulação de produtos farmacêuticos de uso interno,
que contenham substâncias de baixo índice terapêutico, aos
estabelecimentos farmacêuticos que cumprirem as condições
especificadas.
• Resolução RDC nQ 27, de 30/03/ 2007. - Dispõe sobre o
Sistema acionai de Gerenciamento de Produtos Controlados
- SNGPC, estabelece a implantação do módulo para drogarias
e farmácias e dá outras providências.
• Resolução RDC nQ 58, de 05/09/2007. - Dispõe sobre o
aperfeiçoamento do controle e fiscalização de substâncias
psicotrópicas anorexígenas e dá outras providências.
• Resolução RDC nQ67, de 08/10/2007. - Dispõe sobre Boas
Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais
para Uso Humano em Farmácias, revogando a RDC nQ 33, de
19/04/ 2000, RDC nQ 354, de 18/12/2003, e RDC nll 214, de
12/12/2006. Alterada pela RDC nQ87, de 21 /11/ 2008.
• Resolução RDC NQ 44, 17/08/2009- Dispõe sobre Boas Práticas
Farmacêuticas para o controle sanitário do funcionamento, da
dispensação e da comercialização de produtos e da prestação
de serviços farmacêuticos em farmácias e drogarias e dá outras
providências.
1.1.4 Portarias
• Portaria nº 344, de 12/05/1998. - Aprova o regulamento
técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle
especial.
• Portaria nll 2.043, de 12/12/1994. - Institui o sistema de
garantia de qualidade de produtos correlatos, submetidos ao
regime da lei nº 6360, de 27/09/ 1975.
• Portaria nº 106, de 24/06/1996. - Reconhece contrato de
terceirização das atividades de controle de qualidade dos
medicamentos e seus insumos com laboratórios e entidades
públicas ou privadas.
• Portaria nQ 19, de 16/02/1996. - Aprova a relação de
documentos necessários à formação de processos para a
sol icitação de registro de medicamentos importados.
• Portaria nQ 40, de 13/01 /1998. - Estabelece normas para
nfveis de dosagens diárias de vi taminas e minerais em
medicamentos.

l EGISLAÇÃO NA GARANTIA E CONTROLE DE QUALIDADE
•
•
• Portaria n!l 802, de 08/10/1998. - Institui o sistema de controle
e fiscalização em toda a cadeia dos produtos farmacêuticos.
• Portaria n2 272, de 08/04/1998. - Regulamento técnico para
fixar os requisitos mínimos exigidos para a terapia de nutrição
parenteral.
• Portaria n2 519, de 26/06/1998. - Aprova o Regulamento
Técnico para Fi xação de Identidade e Qualidade de
"Chás - Plantas Destinadas à Preparação de Infusões ou
Decocções".
1.1.5 Resoluções do Conselho Federal de Farmácia
(CFF)
• Resolução n!l 417, de 29/9/2004. -Aprova o Código de Ética
da Profissão Farmacêutica.
• Resolução n2 431 , de 17/02/2005. - Dispõe sobre as infrações e
sanções éticas e disciplinares aplicáveis aos farmacêuticos.
Fontes de pesquisa na Web:
www.anvisa.gov.br
www.cff.org.br

GESTÃO DE QUALIDADE
2 GESTÃO DE QUALIDADE
•
•
GIL, E.S. & QUINTIN O, W.A.
O conceito de qualidade, embora bastante subjetivo,
pode ser definido, de modo bem simples, como um conjunto de
atri butos que se deseja para um determinado produto. A satisfação
das expectativas do cliente e o cumprimento de aspectos técnicos e
de performance legalmente exigidos são dois fatores determinantes
para o conceito.
Para definições ma is precisas de qualidade deve-se
contextualizá-la a partir de enfoques como visão transcendental,
produto, cliente, produção e valor.
Na ótica transcendental, qualidade é sinônimo de excelência
absoluta, com alto nível de realização e universalmente reconhecida,
havendo certa eternização nas obras de alta qualidade.
Nessa abordagem, qualquer que sej a a natureza da
qualidade, existe uma dependência do entend imento das pessoas,
sendo, portanto, inerentemente subjetiva.
Sob a ótica do produto, o conceito de qualidade passa a
ter sentido mais concreto, preciso e mensurável. As diferenças de
qualidade estarão atreladas a atributos específicos ou ingredientes
do produto.
A abo rdagem fundamentada no usuá rio retoma a
subjetividade, pois cada consumidor apresenta desejos e preferências
pessoais. Ressalta-se, aqui, que focar a qualidade na satisfação
do cliente nem sempre resulta em produtos com alto padrão de
qualidade. Por exemplo, as rádios mais ouvidas, em geral, não são as
que tocam música de melhor qualidade, assim como a lista de livros,
CDs ou DVDs mais vendidos não seriam os mais transcendentalmente
bem elaborados.
Na definição fundamentada na produção a qualidade passa
a ser sinônimo do cumprimento das especificações, que em se
tratando de medicamentos, são bem exigentes. Dessa forma, uma
Ferrari e um Uno Mille poderiam equivaler em qualidade, desde
que cumprissem as especificações.
Por fim, há a ótica fundamentada no valor e nas relações custo-

• PARTE I ·ASSUNTOS REGULATÓRIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
••benefício. Definir qualidade em termos de custo e preço é uma tarefa
de difícil aplicação prática, pois seus limites são pouco definidos e
dependem da variabilidade das necessidades de cada cliente.
Mas se o conceito de qualidade pode, sob vários aspectos,
ser bastante subjetivo, sua importância é irrefutável.
Como demonstram alguns exemplos históricos, a importância
da qualidade, bem como o seu controle e/ou a garantia, sempre
esteve associada aos processos produtivos, evoluindo de acordo com
as exigências fundamentadas em aspectos econômicos e culturais.
Por volta de 2.150 a.C., o código Hamurabi demonstrava
preocupação com a qualidade das habitações e determi nava a
imolação de construtores que negociassem imóveis débeis.
Os fenícios, por sua vez, amputavam as mãos dos fabricantes
que produzissem produtos fora das especificações. Posteriormente,
no Jmpério Romano, foram desenvolvidos sistemas de qualificação
de produtores, bastante avançadas para a época, que controlavam
toda a produção rural de seu domínio. Já na Idade Média, Luis XIV
aprovou normas relacionadas com a escolha de fornecedores e
controle de processos de fabricação de embarcações.
A evolução dos mecanismos de controle de qualidade
passou por três fases: Era da Inspeção, Era do Controle Estatístico e
Era da Qualidade Total.
Na Era da Inspeção os produtos eram verificados um a um,
com a participação do cliente; o foco estava na detecção dos defeitos,
analisando a tendência de gerar erros ou falhas.
A Era do Controle Estatístico surgiu com o advento da
Revolução Industrial, durante a qual se deu a produção em
larga escala.
essa era, os produtos eram amestrados e inspecionados
por um departamento especializado; a ênfase estava na localização
dos defeitos.
Esta era se estendeu até o final do século XX, quando foi
substituída pela Era da Qualidade Total. Nesta, cujo lema é "faça
certo desde a primeira vez" , o processo produtivo é controlado
desde a etapa do projeto, visando prevenir defeitos e assegurar a
qualidade. Na Era da Qualidade Total todos os membros da empresa
são responsáveis pela qualidade do produto.
A Garant ia da Qual idade baseia-se nos princfpios da
Qualidade Total, sendo necessário o controle de toda a cadeia
produtiva - desde a qualificação dos fornecedores até os serviços de
atendimento ao consumidor (SAC), que a partir da Lei de Defesa do
Consumidor nº 8.078/1990 tornaram-se obrigatórios.
30

•
••
A Garantia da Qualidade é uma estratégia de diferenciação
e de sobrevivência. Garantir a qualidade é primar pela prevenção de
defeitos, evitando qualquer retrabalho. Deste modo, a manutenção e
melhoria contínua da qualidade permeia a redução de custos, que por
sua vez, é essencial em um mercado cada vez mais competitivo.
Os custos associados à qualidade, como treinamento de pessoal,
qualificação de fornecedores, controle de processo, são invariavelmente
menores que os custos associados à não-qualidade, tais como a rejeitos,
reca/ls, reprocessos, parada ou atraso de produção, comprometimento
da imagem da empresa ou, nos piores casos, custo das indenizações
aos clientes.
Enfim, Garantia da Qualidade é um conjun to de ações
sistematizadas, necessárias e suficientes para prover a confiança em
que os requisitos da qualidade de um produto ou serviço sejam
atendidos.
Entre essas ações está controlar a qualidade em todas as etapas,
função desempenhada pelo departamento de Controle de Qualidade.
Este departamento pode ser subdivi.dido ou não, de acordo com suas
funções: controle de matérias-primas, controle físico-químico, controle
de processo, controle biológico, controle microbiológico, inspeção de
embalagens, inspeção de equipamentos e outros.
Para garantia da qualidade, essas ações devem estar
harmoniosamente correlacionadas e serem geridas como um todo,
originando o que hoje se conhece por Gestão da Qualidade.
Gestão da Qualidade é, portanto, o conjunto de atividades
gerenciais que determinam a política da qualidade, seus objetivos e
responsabilidades implementadospor meio do planejamento, garantia,
controle e melhoria contínua da qualidade.
Esse sistema organizacional está estruturado de forma a que
todos os procedimentos, responsabilidades, processos e atividades
estejam fundamentados em um objetivo comum: a busca pela
excelência da qualidade de produtos e serviços.
Entre outros benefícios, estratégias coorporativas baseadas na
gestão da qualidade viabilizam a manutenção da lealdade do cliente,
melhoria de resultados, versatilidade competitiva, otimização do uso
de recursos e incremento das competências da organização, além de
agregar valores à empresa e ao cliente.
No setor farmacêutico, os sistemas e filosofias da qualidade
foram aperfeiçoados e intensificaram-se a partir da década de 1970,
depois que o Guia de Boas Práticas de Fabricação foi instituído.
A partir daí, muitos processos e filosofias sobre qualidade foram
criados e adotados no sentido de atender ao padrão desejado para
medicamentos.

• PARTE I • ASSUNTOS REGULATÓRIOS E SISTEMAS DE Q UALIDADE
••2.1 SISTEMAS DE Q UALIDADE
Em um Sistema de Qualidade eficiente há, invariavelmente,
participação efetiva de todos os envolvidos na cadeia produtiva.
Portanto, a metodologia adotada por uma empresa no
gerenciamento da qualidade associa todas as atividades executadas
por seus colaboradores no sentido, não apenas, de atender aos
padrões legais de qualidade, como também de satisfazer as
expectativas do cliente.
Nesse contexto, o sistema de Gestão da Q ualidade trata
de três questões fundamentais: o planejamento da qualidade, a
manutenção da qualidade e a melhoria contínua da qualidade.
- No planejamento da qualidade são estabelecidas as metas
e os objetivos, desenvolvi dos os processos, providos os
meios e recursos, determinados os padrões de qualidade e
estabelecidas as estratégias, ações e responsabilidades.
- A manutenção da qualidade traduz-se pela garantia da
qualidade. essa função são realizados o acompanhamento,
a supervisão e o controle para atingir os padrões de qualidade
pré-estabelecidos, bem como a auto-avaliação do sistema
de qualidade em exercício, com revisão/atualização dos
processos, quando necessária.
- Na melhoria da qualidade busca-se o aperfeiçoamento e a
resolução contínua de problemas e melhoria dos processos.
Independente do sistema de qualidade adotado pela
empresa, esses aspectos fundamentais serão sempre abordados.
A produção de produtos e serviços com qualidade é uma
tarefa árdua que requer desenvolvimento e implantação de Sistemas
de Gestão da Qualidade, que sejam incorporados por todos os
colaboradores da empresa, inclusive pela alta direção, de forma que
haja um comprometimento comum de conquistar a excelência.
Para tanto, é importante que se definam alguns conceitos
fundamentais.
Sistema é um conjunto de partes que interagem e
interdependem, formando um todo com objetivos e propósitos
comuns, efetuando sinergicamente uma função. Em um Sistema
da Qualidade o objetivo comum é a conquista da excelência
em qualidade. já os Programas de Qualidade são fi losofia s,
procedimentos o u estratégias das q uais as partes de um sistema
utilizam-se na busca da qualidade almejada.-
Existem hoje vários programasgerenciais ou filosofias adotadas

•
••
na implantação de um sistema de qualidade. Destacam-se Ciclo
PDCA, Programa SS, Metodologia dos Seis Sigma, Benchmarking,
além de diferentes sistemas de qualidade e logística, como }ust in
time, MPR e OPT, os quais podem ser aplicados independentemente
ou em associação, no sentido de atender às normas de qualidade
compulsórias (ISO 9000) ou legalmente exigidas (BPF e BPM). Estes
conceitos e filosofias são sinteticamente apresentados a seguir.
•PDCA
A filosofia do PDCA é baseada no significado dos verbos
planejar (to plan), desempenhar/fazer (to do), analisar/checar (to
check) e agir (to act).
No ato de planejar é feito o planejamento das atividades,
o estabelecimento das metas e elaborado um plano de ação para
atingir os objetivos.
No ato de desempenhar se dá a coleta de dados e a execução
dos processos.
Na ação de analisar/checar são conferidos os resultados
obtidos e feita a avaliação da necessidade de ajuste de rota e de
redefinição das ações.
Finalmente entende-se por agir, neste programa, os atos
voltados para a manutenção e a melhoria da qualidade, tais como
padronização e ações corretivas.
• Programa 5 S
Baseia-se em cinco palavras japonesas relacionadas com a
prática de "bons hábitos".
a) Seiri: senso de utilização, seleção e descarte;
b) Seiton: senso de ordenação, arrumação e organização;
c) Seiso: senso de limpeza;
d) Seiketsu: senso de padronização/conservação;
e) Shitsuke: senso de autodisciplina, manutenção da ordem.
Entre os objetivos principais do SS estão: eliminação do
desperdícios com redução de custo, aumento da produtividade,
conservação da energia, prevenção de acidentes, conservação
ambiental, desenvolvimento de elementos básicos da qualidade.
• Metodologia dos Seis Sigma
Visa detectar e eliminar as causas dos erros ou falhas
ocorridas durante os processos, focalizando resultados relevantes
aos clientes.

• PARTE I - ASSUNTOS REGULATÓRIOi E SISTEMAS DE QUALIDADE
• • Estratégia Benchmarking
Nessa estratégia, a atualização de todos os processos baseia-
se na concorrência ou em um referencial de mercado.
É fundamentada em medidas práticas de desempenho
tomadas por organizaçõe~, diferentes, por comparação de produtos
e processos.
Pode ser interna, competitiva, funcional ou genérica.
•just in time UIT)
É um sistema de gestão no qual a produção é regida pela
demanda, de modo que em cada estágio são produzidos apenas os
itens realmente necessários, nas quantidades e momento corretos.
É composto de práticas gerenciais que primam pelo estoque zero,
eliminação do desperdício, produção em fluxo contínuo, pelo esforço
incessante na resolução de problemas e pela melhoria constante
dos processos.
•MPR
O sistema MPR é definido pela sua sigla, Material Requirements
Planning. Nesse sistema de qualidade as metas básicas são o cumprimento
de prazos de entrega conforme os pedidos dos clientes, o que leva,
simultaneamente, à diminuição dos estoques. O gerenciamento deste
sistema conta com o auxílio de poderoso software.
•OPT
O sistema OPT (Optimized Production Tecnology) é uma
técnica também baseada em software desenvolvida por
pesquisadores israelenses. O princípio desse sistema está no fluxo
de materiais que maximizam a produção, enquanto as despesas
operacionais, incluindo despesas com estoque, devem ser
minimizadas.
Além das diver;as filosofias empregadas em sistemas
voltados para a qualidade existem várias ferramentas gerenciais
que visam detectar problemas e resolvê-los em busca da garantia
da qualidade. Entre outras ferramentas utilizadas nos programas
aplicados aos sistemas de qualidade destacam-se Brainsforming,
Diagrama de Causa e Efeito "espinha de peixe", Plano SW2H e
Folhas de Verificação.

• Brainstorming:
Geração de idéias para solução de problemas.
Regras básicas:
•
••
a) todos os membros devem opinar cabendo a um líder
orientar;
b) nenhuma ideia deve ser criticada;
c) após análise eliminam-se as causas pouco prováveis;
d) desenvolve reuniões com objetividade, evitando
discussões ou debates.
• Diagrama de causa e efeito (Diagrama de lshikawa):
Visa a identificar todas as possíveis causas de um determinado
efeito e segue as seguintes etapas: a) estabelecer o problema; b)
usar o Brainstorming; c) construir diagrama "espinha de peixe"; d)
determinar causas básicas; e) anotar causas secundárias; e f) avaliar
diagrama para determinar: f1 ) as áreas de melhoria, f2) as causas
que podem ser prontamente resolvidas, f3) áreas que necessitam
de estudos mais profundos.
Pessoal Matérias-primas
__ ) - ________) - __________ Problema
Cliente Tecnologia de Produção
•Plano de ação 5W2H
Éfundamentado em cinco perguntas constituídas de palavras da
língua inglesa que começam com W e duas com H na língua inglesa:
a) What (o quê?); Who (quem?); When (q uando?); Where
(onde?); Why (por quê?)
b) How (como?); How much (quanto?).
Neste plano são feitas perguntas básicas relacionadas ao
processo, tais como:
a) O que se quer melhorar, qual o problema, e quais as metas?;
b) Quem é responsável pela tarefa, e quem é o cliente?;
c) Quando se quer atingir um objetivo, e quando se deve cumprir
uma tarefa?;
•135 -

•• d) Onde será executada ou planejada uma tarefa?;
e) Por que se deseja determinado padrão de qualidade?;
f) Como se pretende realizar um processo, como é avaliado o
processo?;
gl Por que o processo segue determinada ordem?;
h) Quanto custa?
• Folhas de verificação
São mecanismos que permitem visualizar e controlar o
processo.
São instrumentos/documentos que permitem detectar a
frequência de certas ocorrências durante determinado período.
2.1.1 Sistema ISO 9.000
A lnternational Organization for Standardization (ISO) é um
organismo mundial de normalização sediado em Genebra, Suíça,
em funcionamento oficialmente desde 23 de fevereiro de 1947.
Atualmente, conta com a participação de 153 países. O Brasil é
um dos fundadores, tendo como seu representante a Associação
Brasileira de Normas Técnicas (ABNT).
Sua principal atividade é a elaboração de normas técnicas
que visam não apenas auxiliar os fabricantes no estabelecimento e
gerenciamento de padrões técnicos, avaliação de conformidade,
solução de problemas de produção e de distribuição, como também
nortear o estabelecimento de regulamentações por parte dos governos
e lideranças econômicas, além de contribuir para que o consumidor
possa adquirir produtos e serviços de origem confiável.
As normas BR ISO 9000, família ISO 9000, são algumas
das mais conhecidas entre as várias normas desenvolvidas por esse
organismo que é uma referência internacional para normas de gestão
da qualidade. Buscam responder às exigências de qualidade do
mercado com base em características e padrões pré-estabelecidos
que se tornam regulamentações a serem aplicadas e obedecidas para
melhoria contínua da performance do produto e da organização,
promovendo a satisfação do cliente.
As novas normas da séri e ISO 9000, conhecidas como
,.... 36 1
•

•
•
ISO 9000:2000, promovem a adoção da abordagem de processo
no desenvolvimento, implementação e melhoria dos sistemas de
Gestão da Qualidade (expressão utilizada pelo fato de que as
normas abordama garantia da qualidade do produto e a satisfação do
cliente). Sua estrutura é formada pela ISO 9000:2000, fundamentos
e vocabulário; ISO 900:2000, requisitos- as bases do SGQ e ISO
9004:2000, diretrizes para melhoria de desempenho.
Foram construídas e devem ser aplicadas tendo como apo io
oito pilares:
a) foco no cliente- as organizações precisam compreender
as necessidades e expectativas atuais e futuras de seus clientes de
modo a poder atendê-las;
b) liderança - os líderes precisam estabelecer propósitos e
diretrizes únicas para a organização e divulgá-las adequadamente,
de modo que as pessoas que nela trabalham e que com ela se
relacionam tornem-se envo lvidas;
c) envolvimento de pessoas - para que se complete o
envolvimento as pessoas, além de estarem conscientesdos propósitos
da organização precisam, ainda, aplicar suas habilidades da melhor
maneira possível, promovendo o máximo benefício da o rganização
e dos clientes;
d ) abordagem de processos - os recursos existentes e
as atividades relacionadas devem ser geridos como processos,
com o apoio a ferramenta PDCA, já exposta anteriormente. A
norma identifica processo como um conjunto de atividades inter-
relacionadas ou interativas que transformam insumos (entradas) em
produtos (saídas);
e) abordagem sistêmica - a organização conseguirá maior
efetividade à medida que identificar, entender e gerenciar um sistema
de processos inter-relacionados;
f) melhoria contínua- melhorar a cada dia as atividades e
os produtos oferecidos deve ser uma proposta constante;
g) decisão baseada em fatos- informações e dados devem
ser a base para uma tomada de decisão confiável e efetiva;
h) benefício mútuo com fornecedores - a organização
consegue aumentar a agregação de valor àquilo que produz quando
tem o apoio dos seus fornecedores, o que ocorre quando as relações
são de benefício mútuo.
O Comitê Técnico (TC 176 da ISO) desenvolveu um modelo
de processo que retrata os requisitos genéricos de um Sistema de
Gestão da Qualidade, baseado no Plan-Do-Check-Act (PDCA),
• 1
37 -

• PARTE I • ASSUNTOS REGULATÓRIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
•reproduzido na sequência da explicitação da abordagem dada ao
PDCA.
a) Plan (planejar): estabelecer os objetivos e os processos
necessários para obter resultados de acordo com os requisitos do
cliente e com a política da qualidade da organização;
b) Do (fazer): implementar os processos;
c) Check (checar): monitorar e medir os processos e produtos
em relação à política, objetivos e requisitos para o produto, bem
como comunicar os resultados;
d) Act (agir): executar ações com a finalidade de melhorar
continuamente o desempenho dos processos.
2.2 NoRMAS DE QuALIDADE
O setor farmacêutico é regulado por leis próprias, e no que
diz respeito a padrões de qualidade, apresenta exigências bastante
rígidas, já que seus produtos e práticas afetam a segurança do
consumidor.
Os padrões de qualidade seguidos pelos fabricantes podem
seguir normas divididas em duas categorias: as obrigatórias (legais) e
as voluntárias (diferenciais), cabendo a este estabelecer sua própria
política de qualidade.
Nesse contexto, entende-se por normas de qualidade
os padrões de qualidade regulamentados, os quais o setor deve
obrigatoriamente, atender. O utrossim, atribui-se ao fabricante a
responsabilidade pela qualidade do medicamento que produz, pois
só este tem condições de evitar erros e contra-tempos, mediante a
validação e o intenso controle de todos os processos.
Porém, cabe ao governo de cada país a proteção de seus
cidadãos, incluindo aqui o direito à saúde e a medicamentos seguros
e eficazes. Desse modo, o governo deve estabelecer e fazer serem
cumpridos os padrões de qualidade considerados mínimos para a
garantia da qualidade dos medicamentos.
No BrasiI, o órgão responsável por fiscalizar o setor farmacêutico
é a Agência acionai de Vigilância Sanitária (Anvisa), criada em 19 de
abril de 1999 pelo Ministério da Saúde. O modelo adotado segue os
padrões das agências européias e norte-americanas.
Com a finalidade de estabelecer uma referência para a
inspeção de instalações, processos e produtos, bem como fornecer
J- Jsl•

•
••
treinamento a seus inspetores, a Anvisa publica regulamentos técnicos
voltados ao setor farmacêutico.
A Resolução RDC nº 67, de 08 de outubro de 2007, alterada
em alguns itens pela RDC nº 87, de 21 de novembro de 2008, institui
as Boas Práticas de Manipulação em Farmácias.
A Consulta Pública nº 3, de 12 de janeiro de 2000,
regulamenta as Boas Práticas de Fabricação para os fabricantes de
medicamentos.
Finalmente, a Resolução do colegiado RDC 134, de 13 de
junho de 2001, revogada pela RDC 210/2003, dita os requisitos
mínimos necessários às indústrias farmacêuticas para garantir a
qualidade dos medicamentos que fabricam.
2.2.1 Boas Práticas de Fabricação
O conjunto de normas obrigatórias descritas pelas Boas Práticas
de Fabricação (BPF) para medicamentos e produtos afins surgiu nos
EUA, em 1902, e serviu de base para as normas adotadas por quase
todos os países.
Em 1948 a Organização Mundial da Saúde (OMS), vinculada à
Organização das Nações Unidas (ONU), criou um conjunto de normas
para as Boas Práticas de Fabricação que é adotada pelo Mercado
Comum do Sul (MERCOSUL). Essas normas foram revisadas em 1990
com base nas normas da série ISO 9.000, tornando-se ainda mais
abrangentes no que diz respeito à garantia da qualidade.
As normas da série ISO complementam as obrigatórias das BPF,
de modo que sua certificação dá ao fabricante posição de status.
O grande diferencial do padrão de qualidade ISO em relação
ao padrão BPF é que as normas ISO se preocupam não apenas com
a qualidade do produto, mas com uma série de outros aspectos não
abordados pelas BPF que visam à plena satisfação do cliente.
Segundo a RDC 21 O, de 4 de agosto de 2003, as Boas Práticas
de Fabricação determinam que:
a) todos processos de fabricação devem ser claramente definidos
e sistematicamente revisados, mostrando-se capazes de fabricar
medicamentos dentro dos padrões de qualidade exigidos;
b) as etapas críticas dos processos de fabri cação devem ser
validadas;
• 139 -

• c) as áreas de produção devem ser providas de toda infraestrutura
necessária (pessoal qualificado e treinado, procedimentos
aprovados, espaço, instalações, equipamentos e matérias-primas,
bem como armazenamento e transporte adequados);
d) registros de todas etapas de produção que possibilitem fácil
rastreamento e a investigação de quaisquer desvios;
e) sistema de atendimento a reclamações pós-venda, bem como de
recolhimento de respectivos lotes.
No Quadro 1, são listados alguns requisitos da ISO 9000,
que não são totalmente atendidos pelas BPF.
Quadro 1: Requisitos ISO e grau de atendimento da BPF
Requisitos ISO 9001 :2000
Grau de atendimento BPF
Parcial Não atendido
4.2.2 Manual de qualidade X
5 .1 Compromisso da direção X
5.2 Foco no cliente X
5.3 Política da qualidade X
5.4.1 Objetivos da qualidade X
5.4.2 Plan~amento do Sistema Gestão da
X
Ouali ade
5.5.1 Responsabilidade e autoridade X
5.5.2 Representante da direção X
5.5.3 Comunicação interna X
5.6 Análise crítica da direção X
6.1 Provisão de recursos X
6 .2.2 Competência,
treinamento
conscient ização e X
6.3 Infraestrutura X
7.2.2 Análise crítica dos requisitos dos clientes X
7.2.3 Comunicação com cliente X
7.3 Controle de projeto X
7.5.4 Propriedade do cliente X
8.2.1 Satisfação do cliente X
8.2 .2 Auditoria interna X
8.3 Controle de produto não conforme X
8.5.1 Melhoria contínua X
8.5.2 Ação corretiva X
8.5.3 Ação preventiva X
Entre os requisitos essenciais abordados pelas duas normas
estão o controle e a validação de processos.O controle de qualidade
de cada etapa da cadeia produtiva confere à empresa maior
segurança, reduzindo o número de rejeitos do produto final.

•
••
No que diz respeito à validação de processos, pode-se dizer
que não existe garantia da qualidade se o sistema de qualidade não
dispuser demecanismos que validem todos os processos da cadeia
produtiva.
• 141 r :n

VALIDAÇÃO DE PROCESSOS
3 VALIDAÇÃO DE PROCESSOS
•
••
GIL, E.S.; MONTALVÃO, E. V. & BATISTA FILHO, R.O.P.
A busca da qualidade total requer um domínio amplo de cada
fase do processo produtivo. Neste caso, a validação é a ferramenta
adequada para garantir a confiabilidade de instalação deste processo,
bem como de componentes-chaves que incluem qualificação de
equipamento, instalação, fornecedores e a validação de metodologias
analíticas, seja do setor farmacêutico, seja de qualquer outra área
onde a qualidade do produto fabricado é indispensável.
Validar significa provar e documentar resultados que indiquem
que o método é seguro dentro dos limites estabelecidos, e que com
sua aplicação se conseguem os resultados desejados. Engloba revisão
sistemática da cadeia produtiva, incluindo instalações e equipamentos,
com o objetivo de garantir o cumprimento dos procedimentos de forma
reprodutível a fim de que os produtos possam ser fabricados com a
qualidade desejada.
Perguntas polêmicas, como: "o quê e como validar um
processo?", são frequentes. A primeira resposta seria "tudo"; já a
segunda parte da questão é bem mais complexa.
Alguns processos são válidos simplesmente pela eficiência da
forma pela qual eles são controlados e documentados (por exemplo,
programas de manutenção preventiva, procedimento de paramentação
e outros). Processos como controle de umidade e temperatura
dos ambientes produtivos devem necessariamente ser atrelados
a programas de calibração dos equipamentos de medição, enquanto
processos como compra e recebimento de matérias-primas
devem seratrelados a programasde qualificação de fornecedores.
Finalmente, a validação da grande maioria dos processos diretamente
ligados à produção requer, além da documentação detalhada de
todas as etapas, incluindo mecanismos de controle, a qualificação dos
equipamentos e estudos comprobatórios de performance.
Como exemplos ilustrativos, o Quadro 2 destaca alguns
processos e respectivos requisitos para validação.
• 1
43 -

•Quadro 2: Processos e requisitos técnicos para validação
Processo
Exemplo de
Motivo
Requisitos
Compressão Dureza e friabilidade Resistência mecânica
Limpeza e desinfecção Contagem microbiana Controlar contaminação
Mistura de sólidos Teste de uniformidade Precisão de dosagem
Secagem Aquametria Estabilidade e teor
Por sua vez, os ensaios analíticos empregados para comprovação
da eficiência de um processo devem também ser validados (a validação
de métodos analíticos será discutida em detalhes na seção 3.2).
Outras perguntas, não menos polêmicas, relacionadas à
validação de processos, tais como: " Por onde começar a validar?
A quem compete a função de validar?", não apresentam
respostas genéricas. Para tanto, as empresas se mobilizam e tendem
a adotar a estratégia do Benchmarking.
Na maioria dos casos é recomendável começar a validação
pelos processos mais problemáticos (falhos) ou novos (desconhecidos),
enquanto a função de validar pode ser atribuída a departamento
interno específico, distribuída entre os diversos setores da empresa,
ou à consultoria externa.
Enfim, afase de validação de processos é, no setor farmacêutico,
um desafio necessário à garantia da qualidade e exigido no atendimento
das BPF.
Sem a validação de todos os processos não há como obter
órgãos de rastreamento que assegurem a integridade, segurança e
confiabilidade dos seus produtos. Uma vez implantado o sistema de
qualidade, cabe à empresa não medir esforços para a segurança e
cumprimento das normas. Ressalta-se que a responsabilidade pela
qualidade de um medicamento não é exclusiva da indústria farmacêutica
ou farmácia de manipulação, mas também compete aos fornecedores
e demais segmentos envolvidos, até o consumidor final.
Existem quatro tipos de validação: a) Validação Prospectiva; b)
Validação Retrospectiva; c) Validação Concorrente; e d) Revalidação.
Validação Prospectiva: é um ato documentado com base na
execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstra
se um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento ainda
não operante, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de
desempenho. Esse tipo de validação é realizado ainda durante o estágio
de desenvolvimento do produto (planta-piloto) e viabiliza a identificação
de pontos críticos antes da efetivação do processo de fabricação.

•li
••
Validação Retrospectiva: é um ato documentado com base na
revisão e análise de registros históricos, que demonstra se um sistema,
processo, equipamento ou instrumento já operante satisfaz as especificações
funcionaise as expectativasde desempenho. Embora não se aplique como
medida de garantia de qualidade, é muito útil para estabelecer prioridades
em um programa de validação, e quando o resultado se mostra positivo,
descarta-se a necessidade imediata de validação.
Validação Concorrente: é um ato documentado, com base na
execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstra
se um sistema, processo, equipamento ou instrumento em operação
satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho.
Érealizado durante a produção de rotina, e os primeiros lotes devem
ser monitorados da forma mais abrangente possível, avaliando-se os
resultados do controle de processo e produto acabado.
Revalidação: é um ato documentado que assegura
as mudanças, intencionais ou não, no processo de produção,
equipamentos e no ambiente. Portanto, é feita periodicamente ou
em virtude de mudanças no processo.
Independente do tipo de validação adotado, deve-se elaborar
um protocolo de validação e adotar um plano-mestre de validação.
Protocolo de Validação: é um documento que descreve as
atividades a serem realizadas no processo de validação, incluindo-se
os critérios de aceitação ou limites de aceitação das especificações,
para a aprovação de um processo de produção ou parte dele.
Plano-Mestre de Validação (PMV): deve definir os objetivos,
procedimentos, prazos e responsabilidades.
Fazem parte dos processos de validação a qualificação de
fornecedores, equipamentos, operações e instalações, bem como a
calibração de instrumentos de medida.
Qualificação de equipamento e instalações: são operaçõesque
estabelecem se, sob condições especificadas, o equipamento apresenta
o desempenho previsto e se está adequadamente instalado.
A Qualificação Operacional certifica se o sistema ou subsistema
apresenta o desempenho previsto em todas as faixas de operação;
todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser
identificados e calibrados antes de utilizados.
Calibração: é um conjunto de operaçõesque visam estabelecer
relação entre os valores indicados por um instrumento de medida,
sistema ou valores apresentados por um material de medida, comparados
• 145 -

111• PARTE I -ASSUNTOS REGULATÓRIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
••aos obtidos por um padrão de referência correspondente.
Cabe ao produtor de medicamentos qualificar seus
fornecedores e orientar os usuários e transportadoras quanto às
condições de armazenamento, bem como, no decorrer do processo
de produção, controlar de modo rigoroso e detalhista cada etapa.
Assim surgem os Procedimentos Operacionais Padrão (POP)
ou do inglês SOP (Standard Operational Procedures).
3.1 PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS PADRÃO (PQP)
Os procedimentos operacionais padrão são documentos
de uso interno necessários à validação de todos os processos,
prática necessária ao cumprimento das BPF. Em contrapartida,
esses documentos compõem o manual de qualidade da empresa,
constituindo a base da pirâmide da maioria dos sistemas de qualidade
adotados por empresas de variados setores.
Cada documento (POP) descreve com detalhes como
executar corretamente um determinado processo a fim de que
seja repetido com segurança e qualidade. Desse modo, os POP
harmonizam os procedimentos, fazendo com que as atividades
sejam sempre realizadas da mesma forma, independente de quem
as execute.
No controle de qualidade, essa harmonização incrementa
a performance de um método analítico em parâmetros como
resistência e robustez.
Assim, no controle de qualidade, os POP são importantes
tanto para a segurança das análises quanto dos analistas.
Entre os pontos comuns a todos os POP estão a forma como
são estruturados, distribuídos, disponibilizados e arquivados.
Na estruturação de um documento POP, o nome da empresa
e/ou departamento; título do POP, código; data de emissão, data
da emissão anterior e número de páginas devem ser inseridos no
cabeçalho, na sequência e disposição padronizadas.
O corpo do texto deve seguir a ordem:
a) objetivo;
b) responsabilidades;
c) alcance;
d) documentos de referência;
e) distribuição de cópias;
f) procedimento.
,~ 461 •

•
•
O padrão utilizado paraasfontesde letra, bem comoespaçamento
entre linhas e formatação também deve ser padronizado.
O item objetivo deve ser bem sucinto, podendo na maioria dos
casos corresponder na íntegra ao título.
O item Responsabilidades deve indicar a quais funcionários se
destina o documento, enquanto o item Alcance indica em quais setores
as cópias destes documentos devem ser disponibilizadas e aplicadas.
No item Documentos de Referência são informadas todas as
fontes consultadas para elaboração do documento, incluindo livros,
artigos e outros POP correlacionados.
O item Distribuição de Cópias difere do item Alcance pelo fato
de que, além dos locais de aplicação, também deve ser disponibilizada
e arquivada uma cópia na central de documentação.
Finalmente, no item Procedimento é descrita, de forma
objetiva e detalhada, cada etapa do método. A redação desse item
deve, obrigatoriamente, contar com a participação de todos os
funcionários envolvidos no processo.
Na sequência são citados alguns exemplos de títulos de POP
comuns ao controle de qualidade:
a) POP PARAMENTAÇÃO: procedimento operacional padrão
para paramentação, entrada e saída do laboratório.
b) POP AMOSTRAGEM: procedimento operacional padrão
para coleta de amostras;
c) POP VALIDAÇÃO: procedimento operacional padrão para
validação de métodos;
d) POP CALI BRAÇÃO: procedimento operacional padrão
para calibração de equipamentos;
e) POP PF: procedimento operacional padrão pa ra
determinação do ponto ou faixa de fusão;
f) POP AAS: procedimento operacional padrão para análise
do ácido acetilsalicílico (AAS).
Ressalta-se que o número de POP necessários para atender
às necessidades do departamento de controle de qualidade é
muito superior aos poucos exemplos citados, e, dependendo da
com plexidade dos procedimentos, estes podem se subdividir (por
exemplo, POP CALIBRAÇÃO PEAGÔMETRO, POP PREPARAÇÃO
DE TAMPÕES, POP IDENTIFICAÇÃO DO AAS).
Exemplos completos de POPs são disponibilizados na Parte
deste livro em Anexo A.
•1
47 -

••3.2 VAliDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS
O controle de qualidade de medicamentos destaca-se
pelo número e diversidade de técnicas analíticas. Este número
cresce com o desenvolvimento de novos produtos para os quais,
frequentemente, é necessário o uso de técn icas distintas, que
segundo seu grau de desenvolvimento podem ser divididas
basicamente em dois grupos principais: métodos oficiais (AOAC,
farmacopeias, RDC n.º 79/2003) e métodos validados (intra ou
inter-laboratorialmente). A escolha de uma metodologia analítica
adequada é de fundamental importância para o procedimento de
controle de qualidade. A aplicabilidade dos métodos oficiais na
análise de medicamentos nem sempre é possível de ser realizada,
considerando a grande diversificação de formulações farmacêuticas,
bem como de produtos novos e possíveis impurezas.
Deste modo, a validação da metodologia analítica constitui-
se na atividade essencial e inicial de um programa de garantia
de qualidade bem estruturado, um fator crítico na validação do
processo produtivo. Segundo Leite (1998), "Não ter validação é ter
apenas um número, não um resultado", frase que expressa de forma
precisa a importância da validação de um método analítico. Muitos
outros processos para serem validados dependem da confiabilidade
dos resultados analíticos.
A validação de métodos analíticos é um processo pelo qual
empregam-se estudos estatísticos* para garantir que o método em
questão atenda às exigências desejadas, fornecendo uma evidência
documentada de que o método realiza aquilo para o qual é
indicado. A documentação resultante do processo de validação
é exigida pela legislação para comprovação de que determinado
processo ou método é adequado e confiável. Logo, a importância
da validação de métodos analíticos para garantia e controle da
qualidade é incontestável.
No Brasil, a competência de laboratórios de ensaios pode
ser credenciada por duas agências, a Anvisa e o Instituto Nacional
de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial (lnmetro). Estes
órgãos disponibilizam guias para o procedimento de validação de
métodos analíticos, respectivamente, a Resolução Anvisa RE nº
899, de 29 de maio de 2003, e o documento INMETRO DOQ-
CGCRE-008, de março de 2003.
*Todos os fundamentos estatísticos aplicados à validação, amostragem e demais tratamentos de
dados serão abordados no capítulo 6.

•
••
Na validação de métodos analíticos, algumas etapas e
aspectos devem ser definidos.
Primeiro, para o desenvolvi mento da validação, deve-se
contar com padrões de referência certificados e toda instrumentação
deve estar previamente calibrada, incluindo vidrarias, balanças e
outros equipamentos. Em paralelo devem-se definir os níveis de
validação, que no controle de qualidade de medicamentos são
bastante altos. Os níveis de validação podem ser d ivididos em
nível 1, 2 e 3. Enquanto nos níveis 1 e 2 as exigências se voltam
para investimentos em eq uipamentos e laboratório, no nível 3
os investimentos não se restringem ao laboratório de controle de
qualidade, havendo maior preocupação com formação de pessoal
e processos.
Finalmente, devem ser definidos os parâmetros para a
validação do ensaio analítico. Entre os parâmetros de performance
analítica mais importantes estão a especificidade, a exatidão,
a precisão, a linearidade, o intervalo de atuação, os limites de
detecção (sensibilidade) e quantificação e a robustez.
No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopeias
ou formu lários oficiais devidamente reconhecidos pela Anvisa, os
critériosempregados na validação de métodos analíticos são complexos
e dependem fundamentalmente do objetivo analítico do ensaio.
Neste contexto, cabe classificar os ensaios segundo seus objetivos, que
basicamente os subdividem em quatro categorias (Quadro 3): Ensaios
de Potência, Ensaios de Pureza, Ensaiosde Performance e Ensaios de
Identificação.
Quadro 3: Classificação dos testes, segundo sua iinalidade:
Categoria Finalidade do teste
I
Testes quantitativos para a determinação do princfpio ativo em
produtos farmacêuticos ou matérias-primas
Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de
11 impurezas e produtosde degradação em produtos farmacêuticos
e matérias-primas
11 1
Testes de performance (por exemplo: dissolução, liberação do
ativo)
IV Testes de identificação
A metodologia desenvolvida para cada categoria será
considerada validada desde que seja avaliado um conjunto de testes
relacionados aos seguintes parâmetros (Quadro 4):

PARTE I -ASSUNTOS REGULATÓRIOS E SISTEMAS DE QUALIDADE
••Quadro 4: Ensaios necessários para a validação do método analítico, segundo sua finalidade:
Categoria 11
Parâmetros Categoria I Categoria 111 Categoria IV
Quantitativo Ensaio limite
Especificidade/
sim sim sim . sim
seletividade
Linearidade sim sim não . não
Intervalo de
atuação
sim sim . . não
Preci;ão/
sim sim não sim não
Repetibilidade
Intermediária .. .. não .. não
Limite de
não não sim . não
detecção
Limite de
não sim não . não
quantificação
Exatidão sim sim • . não
Robustez sim sim sim não não
• pode ser necessário, dependendo da natureza do teste espedfico.
• ,. se houer compro,aça.o da reprodutibilidade não é necessário comprovar a Precisao Intermediária.
Os ensaios de identificação químicos ou instrumentais
têm por objetivo comprovar qualitativamente a identidade de
uma substância. A característica principal deste método é a
especificidade.
Os ensaios de pureza podem ser quantitativos ou
semiquantitativos, e têm por objetivo detectar se determinadas
impurezas estão ou não dentro dos limites aceitáveis. A característica
principal desejada para estes ensaios é a sensibi lidade, que por sua
vez se correlaciona aos limites de detecção e quantificação.
No caso dos ensaios de potência, o objetivo é quantificar
determinada molécula ativa responsável pela potência do
medicamento, ou seja, diz respeito ao doseamento de fármacos, q ue
em geral se constituem no componente majoritário do medicamento.
Exemplos desses ensaios são os métodos clássicos (volumetria e
gravimetria) e instrumentais (UV-visível, polarografia), os quais variam
quanto à seletividade e sensibilidade. Para estes ensaios destaca-se,
entre outros parâmetros, a importância da linearidade e do intervalo
de atuação.
Já os ensaios de qualidade são aqueles cujos objetivos
não se rel acionam a nenhum dos anteriores. Em geral são
ensaios referentes à biodisponibilidade ou estabilidade física do

•
••
medicamento. São atributos necessários para os ensaios físicos
a exatidão e a especificidade. Como exemplo, os ensaios físicos
(dureza, friabilidade, tempo de desintegração etc) e físico-químicos
(pH, intervalo de fusão, solubilidade).
3.2.1 Parâmetros Analíticos de Validação
De modo geral um método analítico deve, idealmente, ser
exato para fornecer valor real;, ser preciso para fornecer, com o menor
número de ensaios, este valor real;, ser seletivo para que a exatidão
não se desvie com interferentes potenciais; ser sensível ou capaz de
determinar as menores concentrações possíveis; e, enfim, responder
de forma proporcionalmente linear, ao longo de ampla faixa de
concentração. Esses são os cincos atributos mais desejados em um
método analítico, a base de um procedimento de validação: exatidão,
precisão, seletividade, sensibilidade e linearidade.
Exatidão
O parâmetro exatidão diz respeito ao grau de concordância
entre os resultados encontrados pelo método e um valor aceito
como referência (valor esperado). Para validar um método quanto
a este parâmetro, devem-se utilizar concentrações conhecidas de
um padrão de referência certificado específico e comparar valores
medidos (observados) com valores esperados (verdadeiros). A
tendência pode ser expressa como recuperação analítica (valor
observado I valor esperado). A tendência deve ser corrigida ou
demonstrada ser desprezível, mas em ambos os casos, a incerteza
associada com a determinação da tendência permanece como um
componente essencial da incerteza global.
Recomenda-se, também, comparar os resultados obtidos
pelo novo método a um método validado. Os processos normalmente
utilizados para avaliar a exatidão de um método são, entre outros:
uso de materiais de referência, participação em comparações
interlaboratoriais e realização de ensaios de recuperação.
A exatidão do método deve ser verificada a partir de, no
mínimo, nove determinações contemplando o intervalo linear do
procedimento, ou seja, três concentrações, baixa, média e alta,
com três réplicas cada, as quais usualmente cobrem concentrações
na faixa de 50% a 150% da concentração do produto para qual o
método foi desenvolvido. A exatidão é expressa pela equação:

•• Exatidão= Concentração média experimental x 100
Concentração teórica
Em análise farmacêutica voltada a ensaios de potência de
medicamentos, a tarefa experimental para o elemento de validação
exatidão envolve o preparo de 12 réplicas de placebo e respectiva
fortificação com 80 a 120% do teor declarado do produto ao qual
se destina o método em ensaios de doseamento, ou 70 a 130% para
ensaios de uniformidade de conteúdo.
Os critérios de aceitação exigem taxas de recuperação entre,
no mínimo, 80 e 120% para doseamento e 70 e 130% para teste de
uniformidade de conteúdo e variância média geralmente inferior a 5%.
A exatidão depende e está relacionada com a seletividade,
linearidade do método, validade dos padrões utilizados, calibração
da instrumentação e condições de recuperação.
Como alternativa, existem procedimentos que adotam zero,
50, 75, 100, 125 e 150% dos valores de concentração para o qual o
método em desenvolvimento é proposto. Embora este procedimento
pareça mais trabalhoso, pode ser paralelamente aproveitado para
os elementos linearidade e faixa de atuação, elementos que, assim
como a seletividade, devem ser previamente determinados.
A Tabela 1 apresenta valores experimentais obtidos na
validação do parâmetro Exatidão.
Tabela 1: Dados referentes à exatidão do método obtidos d urante a determinação do teor de
um comprimido por espectrometria no UV-visível
Concentração Absorbância Concentração
Concentração Percentual de
incorporada da solução a encontrada
teórica (%) resposta (%)
{J.lg/ml) 255 nm (J..tg/ml)
50 10,00 0,306 10,26 102,60
75 15,00 0,454 15,06 100,40
100 20,00 0,607 20,19 100,95
125 25,00 0,755 25,07 100,28
150 30,0 0 0,907 30,15 100,50
Média= 100,1%; desvio-padrão relativo (CV%) = 0,93; desvio-padrão= 0,94
A partir desses resultados, pode-se inferir que o método seria
perfeitamente válido para concentrações na faixa de 75% a 150%. Já
para concentrações abaixo de 75%, embora a taxa de recuperação
ainda esteja dentro dos limites preconizados, o perfil de exatidão
dependendo dos objetivos do método pode ser questionado.

Precisão
•
••
Precisão (repe e repro) é o grau de repetibilidade e
reprodutividade entre valores obtidos em análises individuais, ou o
número de dados significativos obtidos em uma análise que podem
ser utilizados na emissão de um resultado.
Relaciona-se a repetibilidade dos resultados obtidos em uma
mesma análise ou a reprodutibilidade do método quando executado
em diferentes condições. Dados estatísticos, como repetitividade,
reprodutividade, desvios e coeficiente de variância, bem como outros
parâmetros usuais de validação e testes de rejeição são fundamentais
para sua avaliação.
A precisão é expressa pela fórmula:
CV% = Desvio-padrão x 100
Média
Para determinação deste parâmetro são necessárias várias
medições de uma mesma amostra tratada de forma idêntica.
A precisão, no seu menor grau de exigência, está associada
estatisticamente à repetitividade. Ou seja, a máxima diferença
aceitável em medições individuais seqüenciais quando se tem o
conjunto: mesma amostra, mesmo analista, mesmo equipamento,
mesmo ajuste, mesma calibração. Além do teste de repetividade
(precisão intra-ensaios), outros elementos de validação associados
à precisão incluem precisão intermediária, reprodutibilidade e
robustez.
A precisão intermediária expressa as variações no mesmo
laboratório (precisão interlaboratorial) que envolvem diferentes dias,
diferentes analistas, diferentes equipamentos, entre outras variações
menos contundentes das condições de ensaio. Trata-se de um teste
de precisão interensaios realizado no laboratório no qual o método
em desenvolvimento ou fase de adaptação está sendo validado.
O teste de reprodutividade expressa a precisão do
método quando executado em diferentes laboratórios (precisão
interlaboratorial). Ou seja, são estudos colaborativos que têm como
objetivo verificar a reprodutibilidade do método quando realizado
em diferentes laboratórios, por diferentes analistas, equipamentos e
outras variáveis previstas na precisão intermediária. Esta capacidade
do método de reproduzir resultados sob uma variedade de condições
ambientais ou operacionais que consistem nas principais fontes de
erros sistemáticos está associada à resistência do método.
•153 -

•• Em linhas gerais, o procedimento experimental para validação
completa da precisão envolve no caso do controle de qualidade de
medicamentos as seguintes etapas:
a) preparo de cinco réplicas de placebo em, no mínimo,
dois laboratórios;
b) fortificação das réplicas com analito (por exemplo, fármaco)
considerando a sensibilidade do método e 100% do teor declarado.
c) medição por três vezes cada placebo fortificado em cada
laboratório;
d) cálculo da taxa de recuperação, desvio-padrão e
coeficientes de variância;
e) aplicação de testes estatísticos de sign ificância (por
exemplo, teste de Fischer).
Os limites de aceitação incluem coeficiente de vairi ância
(RSD) s 15% e taxa de recuperação entre 80 e 120%.
Outro parâmetro de validação intimamente ligado à precisão,
que será tratado à parte, é a robustez, que a assim como a resistência
é um atributo muito desejado nos métodos analíticos, pois permite
avaliar o comportamento dos desvios de medição e possíveis fontes
de erro, garantindo a uniformidade, reprodutibi lidade e qualidade
dos resultados, fundamentais para o controle de qualidade.
Robustez
Segundo a lnternational Conference on Harmonization (ICH),
a robustez do método é a medida da sua capacidade de permanecer
inalterado sob pequenas, mas estudadas, variações nas condições do
ensaio. A IUPAC utiliza o mesmo conceito de robustez (robustness)
para a palavra ruggedness. Já a USP, que também utiliza o termo
ruggedness, atribui um sentido que remete ao atri buto anteriormente
definido como resistência.
A robustez se relaciona à precisão e a sua sensibilidade
a irregularidades sutis e, em geral, de difícil controle, as quais
são causas com un s de erros indeterminados. Os testes de
robustez servem para indicar os fatores que podem influenciar
significativamen te na resposta do método estudado, fornecendo a
dimensão do problema que pode ocorrer quando o ensaio é repetido
sob diferentes condições ou mesmo em outro laborató rio. Ressalta-se
que nenhum método seria robusto o suficiente para tolerar grandes
variações desses parâmetros. os testes de robustez são aplicados
experimentos estatísticos que examinam, simultaneamente, os efeitos

•
••
de alterações em relação às variáveis do método. Nestes ensaios,
em geral, são utilizadas 12 réplicas do placebo e cinco níveis de
solução-padrão, medidas três vezes cada. Os cálculos dependem
das variações estudadas, sendo comumente recomendado pelo
Inmetro o teste de Youden, que permite avaliar a robustez e ordenar
a influência de cada uma das variações estudadas. Entre os fatores
deliberadamente investigados na avaliação da robustez de um
método destacam-se parâmetros experimentais (pequenas mudanças
nas etapas do método, pH, grau de pureza de reagentes, composição
de fase móvel, tipos de coluna cromatográfica, velocidade de fluxo);
parâmetros ambientais (temperatura, iluminação do ambiente,
laboratórios diferentes); parâmetros técnicos (experiência do analista,
diferentes fornecedores).
Especificidade
Especificidade é a capacidade que um método tem de avaliar
de forma inequívoca uma determinada substância em uma mistura
complexa. O emprego do termo especificidade como sinônimo de
seletividade é polêmico. Para AOAC define-se como especifico os
métodos realmente capazes de produzir resposta para uma única
substância. Por sua vez, o termo seletividade é empregado para os
métodos capazes de detectar uma classe de compostos de estrutura
similar. Para evitar tal confusão a IUP
AC sugere o emprego do termo
seletividade, apenas.
A seletividade/especificidade é, geralmente, o pri meiro
atributo avaliado no desenvolvimento e validação de um método
analítico. Para sua determinação é feito o exame de soluções-padrão
e amostra, ou ainda do respectivo padrão de referência, na presença
de componentes que poderiam interferir na sua determinação. No
caso da especificidade a Anvisa preconiza o teste de degradação
farmoquímica, que consiste em submeter o padrão, amostra, placebo
e diluentes a condições extremas (álcalis, ácido, neutro, e oxidativo
submetidas à temperatura de 60°C por seis horas), determinando que
eventuais produtos de degradação não interfiram nos resultados.
A especificidade de um método é expressa pela concordância
entre resultados obtidos para a solução-padrão e amostra, ou entre
solução-padrão com e sem interferentes, empregando-se usualmente
cinco réplicas de placebo, as quais são medidas três vezes cada. Na
ausência do placebo pode-se utilizar o método da adição padrão.
Esse parâmetro pode ser expresso pela fórmula:

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