Aula de Carcinogênese sequencial 2011

1. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
91 anos ~ 1912 - 2003Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
97 anos ~ 1912 – 2009
Neoplasias
Carcinogênese
Seqüencial
Luiz Fernando Ferraz da Silva
Dezembro – 2009

2. Adenocarcinoma do cólon
Grau de Diferenciação
Bem Moderadamente
Pouco Indiferenciado

3. ADENOMAS DO CÓLON
Adenoma tubular
Adenoma viloso

4. displasia
ADENOMA DE COLON COM DISPLASIA DE BAIXO GRAU

5. ADENOMA
UNICRIPTAL

6. DISPLASIA DE
ALTO GRAU

7. Adenoma
unicriptal
Adenoma
tubular
Adenoma
viloso
Adenoma
túbulo-viloso
Carcinoma
invasor
Cólon : Seqüência Adenoma-Carcinoma
Fenoglio et al

8. • Existe uma prevalência paralela de adenomas e
carcinomas, com a média de idade dos pacientes
com adenomas sendo 5 - 7 anos mais jovem do que
os pacientes com carcinoma.
• Tecido adenomatoso benigno é frequentemente
contíguo com carcinoma – nos países ocidentais,
carcinomas pequenos sem componente adenomatoso
raramente são identificados.
Intestino
Evidências da Seqüência
Adenoma - Câncer (1)

10. • Carcinomas que se desenvolvem em famílias com
PAF e síndromes do câncer colo-retal hereditárias
sem polipose (HNPCC) são precedidos por
adenomas histologicamente típicos.
• À medida que os adenomas vão crescendo,
exibem sinais progressivos de malignização,
incluindo transformação vilosa, displasia de
alto grau e alterações genéticas.
Intestino
Evidências da Seqüência
Adenoma - Câncer (2)

12. • A distribuição anatômica dos adenomas e dos
carcinomas é virtualmente idêntica nos carcinomas
esporádicos (70% localizados no cólon esquerdo) e na
HNPCC (70%localizados no cólon direito)
• Adenomas sincrônicos são encontrados em 30-40%
dos pacientes com carcinoma colo-retal; seguindo a
ressecção curativa, adenomas metacrônicos
desenvolvem-se em proporção similar.
Intestino
Evidências da Seqüência
Adenoma - Câncer (3)

13. Cólon : Seqüência Adenoma - Carcinoma

14. Detecção e ressecção de adenomas:
COLONOSCOPIA
mais sensível
permite biópsia / ressecção
Prevenção secundária de adenomas e câncer
• Tempo para progressão
adenoma - carcinoma (10-12 anos )
• favorece a interferência no processo
RESSECÇÃO DO ADENOMA

15. Gilberts e cols. (1978)
21.000 voluntários
Proctosigmoidoscopia anual
Seguimento de 20 anos
Diminuição de 85% na incidência
Virtual eliminação da mortalidade por CCR.
Outros estudos
65 - 80%
de diminuição na incidência
Prevenção secundária de adenomas e câncer

16. ADENOCARCINOMA COLO-RETALADENOCARCINOMA COLO-RETAL
CÂNCER ESPORÁDICOCÂNCER ESPORÁDICO > 80%> 80%
FORMAS FAMILIARESFORMAS FAMILIARES
INSTABILIDADE DE CROMOSSOMAINSTABILIDADE DE CROMOSSOMA : APC / wnt: APC / wnt
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP):POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP):
FAP clássicaFAP clássica
FAP atenuadaFAP atenuada
Síndrome de GardnerSíndrome de Gardner
(+ osteomas + fibromatose + cistos pele)(+ osteomas + fibromatose + cistos pele)
Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso)Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso)
INSTABILIDADE DE MICROSATÉLITESINSTABILIDADE DE MICROSATÉLITES
CÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃOCÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃO
ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )

17. CARCINOGÊNESE COLORRETALCARCINOGÊNESE COLORRETAL
PROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOSPROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS
SUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICASSUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS
MODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMORMODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMOR
VIASVIAS
APC /APC / ββ-catenina-catenina metilaçãometilação falha Reparo DNA=MMRfalha Reparo DNA=MMR

18. CÂNCER COLO - RETALCÂNCER COLO - RETAL
PROLIFERAÇÃOPROLIFERAÇÃO
k-ras, c-myc, p53, Rbk-ras, c-myc, p53, Rb
DIFERENCIAÇÃODIFERENCIAÇÃO
APC, K-ras, erbBAPC, K-ras, erbB
INVOLUÇÃOINVOLUÇÃO
p53, bcl-2p53, bcl-2
REPAROREPARO
p53, MLH-1, MSH-2p53, MLH-1, MSH-2
APOPTOSEAPOPTOSE
CÉLULA PRECURSORACÉLULA PRECURSORA
MAGALYY

19. VIA APC /VIA APC / ββ-catenina-catenina
ATIVAÇÃO DE PROTONCOGENESATIVAÇÃO DE PROTONCOGENES
++
INATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORESINATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORES
CLONES ANEUPLÓIDESCLONES ANEUPLÓIDES
FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996
- POLIPOSE FAMILIAR- POLIPOSE FAMILIAR
- MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER- MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER
COLO - RETAL ESPORÁDICOCOLO - RETAL ESPORÁDICO

20. Célula normal: mecanismos de reparo do
DNA

21. Célula normal: mecanismos de reparo do
DNA
Possíveis erros de pareamento
A T
C G
-Excisão
-Inserção
de base
-Restabelecimento
da fita
- Consumo ATP
REPLICAÇÃO DO
DNA
ENZIMAS
hMLH1
hMSH2
hMSH6

22. Célula patológica: perda dos mecanismos de correção
Replicação do DNA
↓
Erros aleatórios de pareamento de nucleotídeos
↓
Correção (MLH1, MLH2, MSH6 e PMS2)
↓
Acúmulo dos erros na progenia celular/Mutações
↓
Manifestação: Alteração no comprimento de sequências repetitivas
(microssatélites)
- HERANÇA DE CÓPIA MUTADA – HNPCC/LYNCH
- MUTAÇÃO SOMÁTICA DE AMBAS CÓPIAS
- METILAÇÃO DE REGIÃO PROMOTORA – ILHOTAS CpG
SILENCIAMENTO DE EXPRESSÃO DOS GENES

23. CARCINOMAS COLORRETAIS
MICROSSATÉLITES
 pequenas sequências repetitivas conservadas no
genoma humano. Fenótipo “instável”: alteração
no número de bases e portanto comprimento de
tais sequências. Implica geralmente em perda de
atividade enzimática de correção de erros de
pareamento do DNA (enzimas MMR: hMLH1,
hMSH2 e hMSH6)

24. VIAVIA
INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR)INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR)
INSTABILIDADE MICROSATÉLITEINSTABILIDADE MICROSATÉLITE
- CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO- CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO
ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC)ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC)
- 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS- 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS
KIM ET AL, 94KIM ET AL, 94

25. Lim-14- HC-FMUSP2007
CA COLON COM EXPRESSÃO NORMAL DO GENE DE REPARO MLH1

26. Lim-14- HC-FMUSP2007
CA COLON COM PERDA DE EXPRESSÃO DO GENE DE REPARO MLH1

27. K-ras (12q)
10% adenomas pequenos
50% dos adenomas grandes
APC (5q)
(80% dos adenomas,
B-catenina em 50%
dos restantes)
Modelo de alterações moleculares do
carcinoma colorectal
Epitélio Normal
Adenoma
Adenoma com displasia de alto grau
Carcinoma Avançado
Metástases
p53 (17q)
80% dos adenocarcinomas
Infreqüente nos adenomas
Perda de SMADs(18q)
Atividade de telomerases
Outros genes
Alterações
Fenotípicas
Alterações
Genotípicas

28. POLIPOSE COLÔNICA FAMILIARPOLIPOSE COLÔNICA FAMILIAR
AUTOSSÔMICA DOMINANTEAUTOSSÔMICA DOMINANTE
ACOMETE 50 % DOS DESCENDENTESACOMETE 50 % DOS DESCENDENTES
ANOSANOS
POLIPOS APARECEM 10POLIPOS APARECEM 10
DIAGNÓSTICO > 25DIAGNÓSTICO > 25
CÂNCER 39CÂNCER 39
ÓBITO 42ÓBITO 42
MALIGNIZAÇÃO 100 %MALIGNIZAÇÃO 100 %

29. POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR

30. POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
Aspectos morfológicos precoces

31. ACONSELHAMENTO GENÉTICOACONSELHAMENTO GENÉTICO
SEGUIMENTO DIFERENCIADOSEGUIMENTO DIFERENCIADO
CONDUTACONDUTA
MUTAÇÃOMUTAÇÃO
PARENTES DE 1º GRAUPARENTES DE 1º GRAU
MUTAÇÃOMUTAÇÃO
RISCO CÂNCER =RISCO CÂNCER =
PENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERALPENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERAL

32. INDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APCINDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APC
TESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADETESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADE
IDENTIFICADA MUTAÇÃOIDENTIFICADA MUTAÇÃO
COLONOSCOPIA ANUALCOLONOSCOPIA ANUAL
COLECTOMIA CASO SECOLECTOMIA CASO SE
DIAGNOSTIQUEM ADENOMASDIAGNOSTIQUEM ADENOMAS
QUIMIOPROFILAXIAQUIMIOPROFILAXIA
SEGUIMENTO DO RETOSEGUIMENTO DO RETO
PESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOSPESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOS

33. Carcinogênese Seqüencial
APC
gatekeeper
b-catenina
fat. transc
K-Ras
gatekeeper
p53
gatekeeper
telomerase
Normal Risco Adenomas Carcinoma
Adenocarcinoma de Cólon

34. Carcinogênese Seqüencial
K-Ras
gatekeeper
p16
supressor
p53 e BRCA2
gatekeeper / caretaker
Normal Neopl. Intraepitelial Pancreática em vários graus Carcinoma
Adenocarcinoma de Pâncreas

35. “Uma coisa só é impossível até que alguém duvide, e prove o contrário”
~ Albert Einstein ~