Este documento discute a malária, incluindo sua definição, histórico, importância epidemiológica, ciclo de vida do parasita Plasmodium, diagnóstico, patogenia, controle e desenvolvimento de vacinas.
1. MalMalááriaria
Cristiana Ferreira Alves de BritoCristiana Ferreira Alves de Brito
Pesquisadora do LaboratPesquisadora do Laboratóório de Malrio de Malááriaria
CPqRR/FiocruzCPqRR/Fiocruz
2. TTóópicospicos
DefiniDefiniççãoão
HistHistóóricorico
Importância da doenImportância da doençça/ Epidemiologiaa/ Epidemiologia
Ciclo de vida doCiclo de vida do PlasmodiumPlasmodium
DiagnDiagnóósticostico
PatogeniaPatogenia
Controle da doenControle da doençça: Tratamento ea: Tratamento e
Desenvolvimento de vacinasDesenvolvimento de vacinas
3. DefiniDefiniçção da doenão da doenççaa
MalMalááriaria éé uma doenuma doençça causada pora causada por
protozoprotozoáários do gênerorios do gênero PlasmodiumPlasmodium
Plasmodium vivaxPlasmodium vivax
Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum
Plasmodium malariaePlasmodium malariae
PlasmodiumPlasmodium ovaleovale
A doenA doenççaa éé transmitida para otransmitida para o
homem atravhomem atravéés da picada des da picada de
fêmeas do gênerofêmeas do gênero AnophelesAnopheles
Anopheles albimanus
10. Importância da doenImportância da doenççaa
The World Report 2000
0
10000
20000
30000
40000
50000
Malaria Lymphatic
filariasis
Intestinal
Nematode
Trypanosomiasis Leishmaniasis Schistosomiasis Onchocerciasis ChagasDisease
x1000
DALYs
44998
4918
2653 2048 1983 1932 1085 676
1.000 x
11. - 300-500 milhões de pessoas tornam-se infectadas e pelo
menos 1 milhão morrem POR ANO.
- 200-300 crianças morrem em decorrência da malária POR HORA.
- 90% das mortes correspondem a crianças com menos de 5 anos
moradoras das regiões da África sub-Saara.
DistribuiDistribuiçção mundial daão mundial da
malmalááriaria
- 40% da população mundial está sob risco de contrair a malária.
15. Situação da doença no Brasil
PIACM
1939 – Erradicação do
Anopheles gambiae
1958 – CEM: Erradicação
da doença das regiões sul,
sudeste e parte do
nordesteCentro-oeste
24. História Natural da doença
Imunidade anti-tóxica
Imunidade clínica
Imunidade anti-parasita
~3 mo 3-5 years adulthood
pregnant women
PrevalenceofacuteP.falciparum
withhighparasitemia
25. A maioria das mortes acontecem
em crianças menores de 5 anos
26. Ciclo de vida doCiclo de vida do
PlasmodiumPlasmodium
38. The detection limit of:
Microscopy ~5-20 parasites/μl
RDT >100 parasites/μl (sensitivity: 90%)
PCR < 5 parasites/μl (as low as 0.004p/μl)
Trends in Parasitol., 18 (9):395, 2002
39. REALREAL--TIME PCRTIME PCR
Técnica de PCR que usa reagentes
fluorescentes para marcar o produto de
reação, visando:
1- Quantificar ácidos nucléicos
2- Detectar e diferenciar ácidos nucléicos
40. RealReal--time PCRtime PCR parapara
DIAGNOSTICO DIFERENCIALDIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Fluorescencia
Low
P. falciparum
P. vivax
41. Clin. Microbiol. Rev., 15(1): 66, 2002
Comparação entre os métodos de diagnóstico do
Plasmodium
46. Malária grave Sindrome, que afeta vários órgãos e tecidos
(ex: acidose lática, malária cerebral)
Não existe correlação do tipo: um quadro clínico um processo
patogênico
Anemia
severa
Hemólise aguda
Reduçaõ da eritropoiese
Deficiências nutricionais
Outras infecções associadas
Muitos processos diferentes Evolução comum
Choque
Perda consciência
Stress respiratório
47. CaracterCaracteríísticas clsticas clíínicasnicas
Acidose metabólica
fatores combinados levam < oxigenação dos tecidos
• diminuição da deformidade
da hemácia (não infectada)
• sequestramento
•destruição de eritrócitos
•Anemia
52. Eritrócitos infectados
P.falciparum
(estágios assexuados, gametócitos)
endotélio
Como o parasita seqüestra?
Adere rola Aderido
estavelmente
Fluxo sanguíneo
CSA (Chondroitin sulphate A)
CD 36
Vários receptores
Cérebro
Coração
Rim
Tecido sub-cutâneo
Pulmão
placenta
Fenótipo de adesão não é homogêneo:
parasitas diferenes - receptores diferentes (combinações)
53. Cerebral malaria:
Proinflamamatory cytokines
TNF
IFN-γ
Mice IFN- γ -/- or IFN- γR -/- Resistent to CM
Human Heterozygotes for an IFN- γR1 polymorphism
(Koch et al., J Infect Dis. 185:1684, 2002)
CM
ICAM-1
TNFR2 -/-
TNF
Human
Mice
protected against CM and do not show ICAM-1 upregulated
ICAM-1 -/- Protected against CM
During CM
54. Case-control study in Gambian children (McGuire et al., Nature, 371: 508, 1994):
a relative risk of 7 for death or neurological sequelae due to cerebral malaria.
homozygotes for the TNF2 allele ( variant of the TNF-α gene promoter region)
LT (TNF-β)
Double-blind study in 610 Gambian children anti-
TNF Ab
No protection
(J Infect Dis, 174: 1091, 1996)
Mice: LTα-/- protected against CM
Human ?
56. Variação antigênica
Control of
blood stage
infection?
Immune modulation?
Escape from spleen
P.falciparumNon-adhesive
Plasmodium species
Scherf et al., Cell Microbiol., 3, 200
58. > Parte dos casos Ligação ao endotélio não leva a patogênese
Malária não
complicada
Malária complicada
?
expressão de um determinado tipo de adesão
Padrão diferente de sequestramento e patologia
parasitas da placenta x parasitas de mulheres não grávidas
CSA CD 36
Malária gestacional Seleciona parasita que liga CSA
Anticorpo anti-adesão
Cepa independente
Níveis de transmissão
N0. gestações
Idade gestacional
59. Nature insight, 415: 669, 2002
Host- parasite interaction and pathogenesis:
P.falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1)
Ligação simultânea a vários receptores – malária grave?
62. Diferença na biologia de Invasão
P.falciparum
•Invade grande % de hemácias
cepas virulenta x não virulenta
potencial de multiplicação diferente
(J. Infec. Dis.: 181, 2000)
• Mecanismo surpreendente
de invasão: várias vias
P.vivax
•Invade reticulócitos
•Única via de invasão
Antígeno de grupo sanguíneo Duffy
65. Vias alternativas de invasão do P.falciparum grande vantagem seletiva
Mutação na Glicoforina B – ocorre na África
Hemácias Gerbich (sem Gly D/Gly C alterada):
ligação reduzida com o ligante BAEBL
Distribuição rara, exceto Papua New Guinea frequência (50%)
Em áreas endêmicas do mundo – P.falciparum tem modificado o genoma humano
Hb S
6-GPD
Desenvolvimento
do parasita dentro
eritrócito
Outros relacionados
invasão
Ovalocitose
Hb E
Hb C, etc
67. Controle da doenControle da doenççaa
3) Uso de antimaláricos com fins profiláticos.
Desenvolvimento de resistência, útil para viajantes.
1) Eliminação dos insetos vetores utilizando inseticidas
como o DDT
Toxicidade e desenvolvimento de resistência
2) Reduzindo a exposição dos pacientes às picadas dos
insetos vetores.
Uso de cortinados nas camas, telas nas janelas
Eficácia reduzida
4) Desenvolvimento de vacinas anti-maláricas
Todas ainda em testes, proteção curta duração.
82. Tipos de vacina anti-malárica
1 Contra estágios pré-eritrocíticos (esporozoítos e
hepáticos) Anti-infecção
2 Contra estágios assexuados sanguíneos Anti-
doença / anti-patologia
3 Contra os estágios sexuais no mosquito Anti-
transmissão
83. Testes clínicos em andamento
Vacina Fase Entidades participantes
RTS,S, TRAP/SSP2
MSP-142 AMA-1 WRAIR, USAID, GlaxoSmithKline
RTS,S IIb (adultos Gambia)
I (Crianças) MRC Gambia, GlaxoSmithKline,
WRAIR, University of Oxford,
The London School of Hygiene and
Tropical Medicine.
MuStDo I, IIa USA e Ghana US navy, USAID
MSP119
Pasteur Institute
AMA -1, MSP-3 e
GLURP
I European Malaria Vaccine Initiative
Pvs25, Pfs25 I NIH Malaria Vaccine Development
Unit
TRAP, CS
(prime-boost)
I / IIa (Inglaterra)
I (Gambia)
University of Oxford
Diversas
I
84. Dificuldades no desenvolvimento
da vacina anti-malárica
- Mecanismos envolvidos na imunidade protetora não estão
completamente definidos.
- Dificuldade de determinar os mecanismos para se
medir a eficácia da vacina.
- Expressão antigênica estágio-específica - imunidade
estágio-específica.
- Presença de diversas proteínas altamente polimórficas no
Plasmodium.
- Polimorfismos genéticos do hospedeiro influenciando a
susceptibilidade à infecção.
- Pouco definidos os fatores que contribuem para o
desenvolvimento da malária cerebral.
85.
86. Dificuldades no desenvolvimento deDificuldades no desenvolvimento de
uma vacinauma vacina antianti--malmalááricarica
-- Decisão polDecisão polííticotico--econômica (EUA)econômica (EUA)
-- ÁÁreas endêmicas são pareas endêmicas são paííses emses em
desenvolvimentodesenvolvimento
--Brasil: P.vivax (a vacina estBrasil: P.vivax (a vacina estáá ainda maisainda mais
distante)distante)
PresenPresençça dos vetores em todo territa dos vetores em todo territóóriorio
nacional.nacional.
87. “Reducing the burden of malaria
will dramatically increase the number
Of children who lead healthy, happy,
And productive lives. “