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HistHistóórico da doenrico da doenççaa
SPECIAL ISSUE CELEBRATING THE PLASMODIUM GENOME
Nature, 3 October 2002
SPECIAL ISSUE CELEBRATING THE PLASMODIUM GENOME
Nature, 3 October 2002
Importância da doenImportância da doenççaa
EpidemiologiaEpidemiologia
Principais causas dePrincipais causas de
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Estimativa da pobreza no mundo
Aumento da pobreza
Source: www.rbm.who.int
Estimativa do risco mundial da malária
Aumento do risco da doença
Source: www.rbm.who.int
Situação da doença no Brasil
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Situação da doença no Brasil
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1939 – Erradicação do
Anopheles gambiae
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História Natural da doença
Imunidade anti-tóxica
Imunidade clínica
Imunidade anti-parasita
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A maioria das mortes acontecem
em crianças menores de 5 anos
Ciclo de vida doCiclo de vida do
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DiagnDiagnóósticostico
Table 1. Current diagnostic practices in different settings
Trends in Parasitol., 18 (9):395, 2002
P. vivax
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Esfregaço sanguíneo
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Identifica a Desidrogenase lática do parasita)
Rapid Diagnostic test (RDT):
Clin. Microbiol. Rev., 15(1): 66, 2002
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DIAGNOSTICO DIFERENCIALDIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Fluorescencia
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Comparação entre os métodos de diagnóstico do
Plasmodium
IntervaloIntervalo
PatogeniaPatogenia
SintomasSintomas
Febre intermitente
Calafrios
Dor de cabeça
Dores musculares
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Anemia severa (destruiAnemia severa (destruiçção deão de RBCsRBCs))
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Malária grave Sindrome, que afeta vários órgãos e tecidos
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Acidose metabólica
fatores combinados levam < oxigenação dos tecidos
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Nature:415, 2002
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Malária Cerebral
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Como o parasita seqüestra?
Eritrócitos infectados
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Cerebral malaria:
Proinflamamatory cytokines
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Vias alternativas de invasão do P.falciparum grande vantagem seletiva
Vias alternativas de invasão do P.falciparum grande vantagem seletiva
Mutação na Glicoforina B – ocorre na África
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Controle da doenControle da doenççaa
Controle da doenControle da doenççaa
3) Uso de antimaláricos com fins profiláticos.
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TratamentoTratamento
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Malária aviária
Modelos Experimentais:
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Sulfadoxine-pyrimetamine x sulfamethoxazole-trimethroprim
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Resistência às
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Brasil, Bolívia, Equador, Colômbia, Guiana,
Peru, Suri...
MalMaláária vivax ou malariaeria vivax ou malariae
MalMaláária falciparumria falciparum
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Novos alvos de drogasNovos alvos de drogas
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Tipos de vacina anti-malárica
1 Contra estágios pré-eritrocíticos (esporozoítos e
hepáticos) Anti-infecção
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Testes clínicos em andamento
Vacina Fase Entidades participantes
RTS,S, TRAP/SSP2
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Dificuldades no desenvolvimento
da vacina anti-malárica
- Mecanismos envolvidos na imunidade protetora não estão
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“Reducing the burden of malaria
will dramatically increase the number
Of children who lead healthy, happy,
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  1. 1. MalMalááriaria Cristiana Ferreira Alves de BritoCristiana Ferreira Alves de Brito Pesquisadora do LaboratPesquisadora do Laboratóório de Malrio de Malááriaria CPqRR/FiocruzCPqRR/Fiocruz
  2. 2. TTóópicospicos DefiniDefiniççãoão HistHistóóricorico Importância da doenImportância da doençça/ Epidemiologiaa/ Epidemiologia Ciclo de vida doCiclo de vida do PlasmodiumPlasmodium DiagnDiagnóósticostico PatogeniaPatogenia Controle da doenControle da doençça: Tratamento ea: Tratamento e Desenvolvimento de vacinasDesenvolvimento de vacinas
  3. 3. DefiniDefiniçção da doenão da doenççaa MalMalááriaria éé uma doenuma doençça causada pora causada por protozoprotozoáários do gênerorios do gênero PlasmodiumPlasmodium Plasmodium vivaxPlasmodium vivax Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum Plasmodium malariaePlasmodium malariae PlasmodiumPlasmodium ovaleovale A doenA doenççaa éé transmitida para otransmitida para o homem atravhomem atravéés da picada des da picada de fêmeas do gênerofêmeas do gênero AnophelesAnopheles Anopheles albimanus
  4. 4. HistHistóórico da doenrico da doenççaa
  5. 5. SPECIAL ISSUE CELEBRATING THE PLASMODIUM GENOME Nature, 3 October 2002
  6. 6. SPECIAL ISSUE CELEBRATING THE PLASMODIUM GENOME Nature, 3 October 2002
  7. 7. Importância da doenImportância da doenççaa EpidemiologiaEpidemiologia
  8. 8. Principais causas dePrincipais causas de morte no mundomorte no mundo
  9. 9. DisabilityDisability adjustedadjusted lifelife yearsyears ((DALYsDALYs)) A soma de anos de vida perdidos por mortalidade prematura e anos de vida produtiva perdidos pela incapacidade (morbidade)
  10. 10. Importância da doenImportância da doenççaa The World Report 2000 0 10000 20000 30000 40000 50000 Malaria Lymphatic filariasis Intestinal Nematode Trypanosomiasis Leishmaniasis Schistosomiasis Onchocerciasis ChagasDisease x1000 DALYs 44998 4918 2653 2048 1983 1932 1085 676 1.000 x
  11. 11. - 300-500 milhões de pessoas tornam-se infectadas e pelo menos 1 milhão morrem POR ANO. - 200-300 crianças morrem em decorrência da malária POR HORA. - 90% das mortes correspondem a crianças com menos de 5 anos moradoras das regiões da África sub-Saara. DistribuiDistribuiçção mundial daão mundial da malmalááriaria - 40% da população mundial está sob risco de contrair a malária.
  12. 12. Estimativa da pobreza no mundo Aumento da pobreza Source: www.rbm.who.int
  13. 13. Estimativa do risco mundial da malária Aumento do risco da doença Source: www.rbm.who.int
  14. 14. Situação da doença no Brasil 99,7%
  15. 15. Situação da doença no Brasil PIACM 1939 – Erradicação do Anopheles gambiae 1958 – CEM: Erradicação da doença das regiões sul, sudeste e parte do nordesteCentro-oeste
  16. 16. ApiacApiacááss
  17. 17. História Natural da doença Imunidade anti-tóxica Imunidade clínica Imunidade anti-parasita ~3 mo 3-5 years adulthood pregnant women PrevalenceofacuteP.falciparum withhighparasitemia
  18. 18. A maioria das mortes acontecem em crianças menores de 5 anos
  19. 19. Ciclo de vida doCiclo de vida do PlasmodiumPlasmodium
  20. 20. Filme
  21. 21. vertebrate host Blood Mosquito Liver EEF Salivary glands Mosquito bite Mosquito bite Hemocoele Sporozoites Ookinete fertilization Midgut
  22. 22. http://www.sciencemag.org/cgi/contehttp://www.sciencemag.org/cgi/conte nt/full/1129720/DC1nt/full/1129720/DC1
  23. 23. DiagnDiagnóósticostico
  24. 24. Table 1. Current diagnostic practices in different settings Trends in Parasitol., 18 (9):395, 2002
  25. 25. P. vivax P.falciparum Esfregaço sanguíneo
  26. 26. P.falciparum P. vivax Gota Espessa
  27. 27. Optimal Identifica a Desidrogenase lática do parasita) Rapid Diagnostic test (RDT):
  28. 28. Clin. Microbiol. Rev., 15(1): 66, 2002
  29. 29. PCRPCR
  30. 30. The detection limit of: Microscopy ~5-20 parasites/μl RDT >100 parasites/μl (sensitivity: 90%) PCR < 5 parasites/μl (as low as 0.004p/μl) Trends in Parasitol., 18 (9):395, 2002
  31. 31. REALREAL--TIME PCRTIME PCR Técnica de PCR que usa reagentes fluorescentes para marcar o produto de reação, visando: 1- Quantificar ácidos nucléicos 2- Detectar e diferenciar ácidos nucléicos
  32. 32. RealReal--time PCRtime PCR parapara DIAGNOSTICO DIFERENCIALDIAGNOSTICO DIFERENCIAL Fluorescencia Low P. falciparum P. vivax
  33. 33. Clin. Microbiol. Rev., 15(1): 66, 2002 Comparação entre os métodos de diagnóstico do Plasmodium
  34. 34. IntervaloIntervalo
  35. 35. PatogeniaPatogenia
  36. 36. SintomasSintomas Febre intermitente Calafrios Dor de cabeça Dores musculares
  37. 37. MalMaláária severaria severa Anemia severa (destruiAnemia severa (destruiçção deão de RBCsRBCs)) MalMaláária cerebralria cerebral
  38. 38. Malária grave Sindrome, que afeta vários órgãos e tecidos (ex: acidose lática, malária cerebral) Não existe correlação do tipo: um quadro clínico um processo patogênico Anemia severa Hemólise aguda Reduçaõ da eritropoiese Deficiências nutricionais Outras infecções associadas Muitos processos diferentes Evolução comum Choque Perda consciência Stress respiratório
  39. 39. CaracterCaracteríísticas clsticas clíínicasnicas Acidose metabólica fatores combinados levam < oxigenação dos tecidos • diminuição da deformidade da hemácia (não infectada) • sequestramento •destruição de eritrócitos •Anemia
  40. 40. Nature:415, 2002
  41. 41. Nature:415, 2002
  42. 42. Malária Cerebral Sequestramento
  43. 43. Eritrócitos infectados P.falciparum (estágios assexuados, gametócitos) endotélio Como o parasita seqüestra?
  44. 44. Eritrócitos infectados P.falciparum (estágios assexuados, gametócitos) endotélio Como o parasita seqüestra? Adere rola Aderido estavelmente Fluxo sanguíneo CSA (Chondroitin sulphate A) CD 36 Vários receptores Cérebro Coração Rim Tecido sub-cutâneo Pulmão placenta Fenótipo de adesão não é homogêneo: parasitas diferenes - receptores diferentes (combinações)
  45. 45. Cerebral malaria: Proinflamamatory cytokines TNF IFN-γ Mice IFN- γ -/- or IFN- γR -/- Resistent to CM Human Heterozygotes for an IFN- γR1 polymorphism (Koch et al., J Infect Dis. 185:1684, 2002) CM ICAM-1 TNFR2 -/- TNF Human Mice protected against CM and do not show ICAM-1 upregulated ICAM-1 -/- Protected against CM During CM
  46. 46. Case-control study in Gambian children (McGuire et al., Nature, 371: 508, 1994): a relative risk of 7 for death or neurological sequelae due to cerebral malaria. homozygotes for the TNF2 allele ( variant of the TNF-α gene promoter region) LT (TNF-β) Double-blind study in 610 Gambian children anti- TNF Ab No protection (J Infect Dis, 174: 1091, 1996) Mice: LTα-/- protected against CM Human ?
  47. 47. PfEMP 1 Parasite protein Endotélio Ho & White, Am J Physiol Cell Physiol 276, 199
  48. 48. Variação antigênica Control of blood stage infection? Immune modulation? Escape from spleen P.falciparumNon-adhesive Plasmodium species Scherf et al., Cell Microbiol., 3, 200
  49. 49. Exon 1 Exon 2 DBL 1α CIDR1DBL 2βC2 DBL 3α CDIR2 DBL4γ DBL5ε TM P.falciparum erythrocyte membrane protein- (Pf EMP1) Var gene Blood group A antigen CR1 HS-like GAG CD36 IgM CD31 CSA? ICAM-1 CD31 CSA Mol Bioch Parasitol, 115, 200
  50. 50. > Parte dos casos Ligação ao endotélio não leva a patogênese Malária não complicada Malária complicada ? expressão de um determinado tipo de adesão Padrão diferente de sequestramento e patologia parasitas da placenta x parasitas de mulheres não grávidas CSA CD 36 Malária gestacional Seleciona parasita que liga CSA Anticorpo anti-adesão Cepa independente Níveis de transmissão N0. gestações Idade gestacional
  51. 51. Nature insight, 415: 669, 2002 Host- parasite interaction and pathogenesis: P.falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) Ligação simultânea a vários receptores – malária grave?
  52. 52. AA AC CC
  53. 53. Diferença na biologia de Invasão P.falciparum •Invade grande % de hemácias cepas virulenta x não virulenta potencial de multiplicação diferente (J. Infec. Dis.: 181, 2000) • Mecanismo surpreendente de invasão: várias vias P.vivax •Invade reticulócitos •Única via de invasão Antígeno de grupo sanguíneo Duffy
  54. 54. Host receptors Parasite Ligands BAEBL/EBA140 Glyc C/D P. falciparum EBA-175 Glyc A Ligand unknown Glyc B PfMSP1? JESEBL/EBA181 ?Band 3 Gaur, Mayer & Miller, Int J Parasitol, 2004 Dd2/Nm 3 variants ? PfAMA-1 EBL-1 PfRH2b/NBP2b PfRH1/NBP1 P. vivax PvDBP Reticulocytes Duffy blood group
  55. 55. Vias alternativas de invasão do P.falciparum grande vantagem seletiva
  56. 56. Vias alternativas de invasão do P.falciparum grande vantagem seletiva Mutação na Glicoforina B – ocorre na África Hemácias Gerbich (sem Gly D/Gly C alterada): ligação reduzida com o ligante BAEBL Distribuição rara, exceto Papua New Guinea frequência (50%) Em áreas endêmicas do mundo – P.falciparum tem modificado o genoma humano Hb S 6-GPD Desenvolvimento do parasita dentro eritrócito Outros relacionados invasão Ovalocitose Hb E Hb C, etc
  57. 57. Controle da doenControle da doenççaa
  58. 58. Controle da doenControle da doenççaa 3) Uso de antimaláricos com fins profiláticos. Desenvolvimento de resistência, útil para viajantes. 1) Eliminação dos insetos vetores utilizando inseticidas como o DDT Toxicidade e desenvolvimento de resistência 2) Reduzindo a exposição dos pacientes às picadas dos insetos vetores. Uso de cortinados nas camas, telas nas janelas Eficácia reduzida 4) Desenvolvimento de vacinas anti-maláricas Todas ainda em testes, proteção curta duração.
  59. 59. TratamentoTratamento
  60. 60. Formas eritrocítica s Esporozoítos Malária humana Malária murina Malária aviária Modelos Experimentais: P.falciparum P. berghei P.gallinaceum
  61. 61. Resistência do Plasmodium falciparum aos antimaláricos
  62. 62. Mefloquina Subtherapeutic Presumptive use < bioavailability Sulfadoxine-pyrimetamine x sulfamethoxazole-trimethroprim immunity Non-detection drug failure Southeast Asia and Oceania
  63. 63. Rede Amazônica de Vigilância da Resistência às Drogas Antimaláricas Brasil, Bolívia, Equador, Colômbia, Guiana, Peru, Suriname e Venezuela
  64. 64. MalMaláária vivax ou malariaeria vivax ou malariae
  65. 65. MalMaláária falciparumria falciparum
  66. 66. MalMaláária falciparumria falciparum
  67. 67. Novos alvos de drogasNovos alvos de drogas
  68. 68. Desenvolvimento deDesenvolvimento de vacinasvacinas
  69. 69. Tipos de vacina anti-malárica 1 Contra estágios pré-eritrocíticos (esporozoítos e hepáticos) Anti-infecção 2 Contra estágios assexuados sanguíneos Anti- doença / anti-patologia 3 Contra os estágios sexuais no mosquito Anti- transmissão
  70. 70. Testes clínicos em andamento Vacina Fase Entidades participantes RTS,S, TRAP/SSP2 MSP-142 AMA-1 WRAIR, USAID, GlaxoSmithKline RTS,S IIb (adultos Gambia) I (Crianças) MRC Gambia, GlaxoSmithKline, WRAIR, University of Oxford, The London School of Hygiene and Tropical Medicine. MuStDo I, IIa USA e Ghana US navy, USAID MSP119 Pasteur Institute AMA -1, MSP-3 e GLURP I European Malaria Vaccine Initiative Pvs25, Pfs25 I NIH Malaria Vaccine Development Unit TRAP, CS (prime-boost) I / IIa (Inglaterra) I (Gambia) University of Oxford Diversas I
  71. 71. Dificuldades no desenvolvimento da vacina anti-malárica - Mecanismos envolvidos na imunidade protetora não estão completamente definidos. - Dificuldade de determinar os mecanismos para se medir a eficácia da vacina. - Expressão antigênica estágio-específica - imunidade estágio-específica. - Presença de diversas proteínas altamente polimórficas no Plasmodium. - Polimorfismos genéticos do hospedeiro influenciando a susceptibilidade à infecção. - Pouco definidos os fatores que contribuem para o desenvolvimento da malária cerebral.
  72. 72. Dificuldades no desenvolvimento deDificuldades no desenvolvimento de uma vacinauma vacina antianti--malmalááricarica -- Decisão polDecisão polííticotico--econômica (EUA)econômica (EUA) -- ÁÁreas endêmicas são pareas endêmicas são paííses emses em desenvolvimentodesenvolvimento --Brasil: P.vivax (a vacina estBrasil: P.vivax (a vacina estáá ainda maisainda mais distante)distante) PresenPresençça dos vetores em todo territa dos vetores em todo territóóriorio nacional.nacional.
  73. 73. “Reducing the burden of malaria will dramatically increase the number Of children who lead healthy, happy, And productive lives. “

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