1. Antibioticoterapia Princípios G erais da Terapêutica com STX/TMP Claudio Pericles, MD, MBA, MSc This presentation has been used in a CME activity sponsored by a Pharm. Industry, with special focus on a specific antibiotic. Biblio references are included and its consultation is highly recommended. This presentation may contain restricted, privileged and/ or confidential information. It may reflect the opinion of its author. Unauthorized disclosure, use or copying is prohibited.

5. MICRODILUIÇÃO

6. DILUIÇÃO EM ÁGAR Ágar com 6  g/mL de Vancomicina Enterococcus spp. S   4  g/mL I  8-16  g/mL R   32  g/mL

9. Microrganismo Antimicrobiano Paciente Teste de sensibilidade Imunidade Farmacologia

10. Tempo Concentração Atividade in vitro (CIM) Quais os fatores preditivos da Eficácia Bacteriológica? (Erradicação Bacteriana)

13. Antibiotico concentração Tempo ‘ Tempo - dependente’ dose dose Farmacocinética-Farmacodinâmica Tempo e Concentração sobre CIM CIM Antibiotico concentração CIM Tempo ‘ concentração-dependente’ dose dose

14. CIM 1 Antibiotico concentração Tempo Tempo de ATB acima da CIM contra S. pneumoniæ resistente CIM 2

15. 0.1 1 10 0 12 hr 24 Concentração sérica (  g/ml) CIM 1 CIM 2 Se a CIM aumenta o T>CIM diminui Amoxicilina 45/mg/kg T > CIM varia conforme a CIM

25. Otite Media

27. P. carinii

28. P. carinii

31. CLASSIFICAÇÃO Ação curta ou intermediária Ação prolongada Ação limitada ao trato gastrointestinal Uso tópico Sulfisoxazol Sulfametoxazol Sulfadiazina Sulfametizol Sulfadoxina Sulfaguanidina Sulfasuxidina Sulfatilidina Sulfassalazina Sulfadiazina prata Sulfacetamida sódica

35. EEVENTOS ADVERSOS Gastrointestinales Náuseas, vômitos, diarréia Hepático Icterícia, hepatonecrose Hematológicos Anemia hemolítica aguda Anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia Renal Cristalúria e depósitos tubulares de cristais de sulfonamida Necrose tubular, nefrite intersticial Recém nascido Kernícterus Reações de hipersensibilidad e Eritema nodoso, eritema multiforme, rash, vasculite Outros Febre, depressão

36. TMP/STX: INTERAÇÕES Por deslocamento da albumina, pode potencializar: Warfarina, metotrexate, clorpropamida, tolbutamida, tiazidas, fenitoína, drogas uricosúricas Podem ser deslocadas por (potencialização da toxicidade de STX/TMP): Indometacina, fenilbutazona, salicilatos, probenecid,a sulfinpirazona

40. % Alvarez et al, Emerging Infect Dis . 2006;12:2000

42. H. influenzae

45. ANTIMICROBIANOS: Classificação Alteração das membranas celulares Polimixina Colistina Análogos estruturais do ácido paraaminobenzóico Sulfonamidas Inhibição da di-hidro-folato redutase Trimetroprima Inhibição da DNA girase Quinolonas Diversos metronidazol

46. Penicilinas Penicilinas naturais Penicilinas resistentes a penicilinase Penicilinas de “amplo espectro” Penicilinas “anti-pseudomonas” Penicilina G Penicilina V Meticilina Nafcilina Isoxazolil penicilinas: Oxacilina Cloxacilina Flucloxacilina Dicloxacilina Ampicilina Amoxicilina Bacampicilina Ciclacilina Hetacilina Pivampicilina Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinas: Azlocilina Mezlocilina Piperacilina

47. Aminoglicosídeos: 1. Neomicina 2. Kanamicina 3. Gentamicina 4. Amicacina 5. Tobramicina 6. Netilmicina 7. Espectinomicina

52. Quinolonas Mecanismos de resistência Alteração do alvo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph Efluxo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph Redução na permeabilidade Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph ICr Pseudomonas aeruginosa 13% S. aureus 40% S. coag. neg 64%

55. QUINOLONAS Espectro antimicrobiano Norfl Enox Cipro Oflox Lome Peflo Levof Sparfl Trova Gatifl Moxi S. pneumoniae 0    0 0 + + + + + S. aureus (MS)  + + + + + + + + + + E. faecalis 0 0 * * 0 + + + + + H. influenzae + + + + + + + + + + + M. catarrhalis + + + + + + + + + + N. gonorrhoeae + + + + + + + + + + + N. meningitidis + + + + + + + + E. coli + + + + + + + + + + + Salmonella sp + + + + + + + + + + Shigella sp + + + + + + + + + + Klebsiella sp + + + + + + + + + + + Enterobacter sp + + + + + + + + + + + P. aeruginosa + + +   + 0    B. fragilis 0 0 0 0 0 0 0 0 + + + Mycoplasma sp + + 0 + + + + + Chlamydia sp 0 0 + + + + + + + + L. pneumophila + + + + + + + +

56. FARMACOCINÉTICA * Alatrofloxacina: prodroga da trovafloxacina para uso EV V. adm Dose (mg) Cmax (mg/l) Bd (%) Vd (L/kg) Vida media (h) Eliminação renal (%) Cipro VO, EV 500 1.5-3.0 60-80 2.5-5 3-5 30-50 Ofloxa VO, EV 400 3.5-5.5 85-85 1.2 5-7 70-85 Levofloxa VO, EV 200 2 >90 1.5 4-6 85-90 Norfloxa VO 400 1.5-2.0 40 1.5 4-5 25-40 Pefloxa VO, EV 400 4.0 >90 1.5-2.0 10 30-60 Sparfloxa VO 200 0.7 80-90 4.5 15-20 40 Fleroxa VO, EV 400 5.5 >90 1.0-1.5 9-13 60 Trovafloxa* VO,EV 100 1.5 90 1.5 10 10

57. QUINOLONAS: EVENTOS ADVERSOS Gastrointestinais Dor abdominal Náuseas Diarréia Hepatotoxicidade (trovafloxacina) Dermatológicos Rash, prurido, urticária Fototoxicidade (maior com lomefloxacina, esparfloxacina, fleroxacina) Sistema nervoso central Tremor (trovafloxacina), dist. sono(ofloxacina), ansiedade, convulsões (lomefloxacina) Reações psicóticas (ofloxacina) Ósteo-articular Artropatia Tendinities Outras Cristalúria e nefritie intersticial Reações anafilactoides (1:100.000) Vasculite

58. Quinolonas: Interações Diminuem a absorção das quinolonas Antiácidos com magnésio e aluminio (até 80%) Sucralfato Preparados con sulfato ferroso Metabolismo Inibição do citocromo P450 Diminui o metabolismo da teofilina, cafeína, warfarina, cimetidina

59. Resistência da E. coli en Inf. urinária

60. Resistência Associada às Quinolonas Neuhauser MM et al. JAMA. 2003;289:885–888. 0 5 10 15 20 25 30 35 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 0 50,000 100,000 150,000 200,000 250,000 Cepas resistentes à ciprofloxacina, % Fluoroquinolona, kg P aeruginosa Gram-negativos Fluoroquinolona

62. MECANISMOS GERAIS DE RESISTENCIA Inhibição enzimática Produção de ß-lactamase Enzimas modificadoras da resistência de aminoglicosídeos Cloranfenicol acetiltransferase Eritromicina estearase Alteração na membrana bacteriana Permeabilidade da membrana externa Permeabilidade da membrana interna Promoção do efluxo de ATB Alterações ribossomais Alteração de precursores da parede celular Alteração de enzimas ß-lactámicos Sulfonamidas/trimetroprima Quinolonas Bypass da inhibição pelo ATB

64. Dúvidas? [email_address]