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- 1. Características clínicas do Transtorno Obsessivo-Compulsivo refratário aos tratamentos convencionais. Tese apresentada ao Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências Área de concentração: Psiquiatria Orientador: Prof. Dr. Eurípedes Constantino Miguel Filho Ygor Arzeno Ferrão Dezembro de 2004
- 2. Projeto Transtornos do Espectro Obsessivo-Compulsivo
- 6. Transtorno Obsessivo-Compulsivo Sint.Secundários Compulsões Obsessões TOC TOC +
- 8. TOC TOC TOC TOC TOC T O C TOC TOC TOC Heterogêneo
- 11. TOC Refratário x TOC Resistente Resistentes = pacientes que se submetem a um ensaio com alguma terapia de primeira linha, mas sem obter resposta satisfatória. (Dr. Michael Jenike) “ Refratários” seriam aqueles que não respondem adequadamente a exaustivos tratamentos administrados de maneira adequada.
- 16. Objetivos do Estudo Objetivos Específicos e hipóteses: Pacientes refratários apresentarão como fatores associados: 1- Mais freqüentemente não terão cônjuges; 2- Maior intensidade de sintomas: Obsessivo-compulsivos, depressivos e ansiosos, e juízo crítico pobre; 3- Maior freqüência de sintomas de colecionamento; 4- Maior freqüência de início precoce ou menor idade média de início dos sintomas; 5- Maior freqüência de história familiar de Transtornos Psiquiátricos ou de TOC; 6- Maior freqüência do curso crônico dos sintomas; 7- Mais freqüentemente apresentarão alguma forma de Fenômeno Sensorial; 8- Maior número de comorbidades psiquiátricas de Eixo I; 9- Maior freqüência de comorbidade com Transtornos de Tiques; 10- Maior envolvimento dos familiares na expressão dos sintomas.
- 25. * Teste de Mann-Whitney (U=204,5, Z=-1,927). Tabela 1 - Comparação de variáveis sócio-demográficas categóricas entre pacientes com TOC refratário e TOC respondedor aos tratamentos convencionais. Refratário (n=23) Respondedor (n=26) p OR (IC 95%) Sexo feminino masculino 11(47,83%) 12(52,17%) 16 (61,54%) 10 (38,46%) 0,337 1 1,75(0,56– 5,44) Estado civil atual com cônjuge sem cônjuge 5 (21,74%) 18(78,26%) 21 (80,77%) 5 (19,23%) 0,013 1 4,91(1,39– 17,3) Escolaridade Até I grau Até II grau III grau 10(43,48%) 6 (26,09%) 7 (30,43%) 5 (19,23%) 7 (26,92%) 14 (53,85%) 0,054 *
- 26. Tabela 2 – Comparação de variáveis sócio-demográficas categóricas entre pacientes com TOC refratário e TOC respondedor aos tratamentos convencionais Refratário (n=23) Respondedor (n=26) p OR (IC 95%) Ocupação empregado desempregado 9(39,13) 14(60,87%) 20(76,92) 6(23,08%) 0,002 1 7,62(2,13 – 27,2) Religião católica outras 13(56,52%) 10(43,48%) 17(65,38%) 9 (34,62%) 0,526 0,69 (0,22– 2,18) 1 Etnia Caucasianos Não-caucasianos 21(91,30%) 2 (8,70%) 24(92,31%) 7 (7,69%) 0,898 0,875 (0,11-6,77) 1
- 27. Tabela 3 – Comparação da classificação socioeconômica de acordo com a ABIPEME . Pelo teste de Mann-Whitney obteve-se U=189,5, Z=-2,43, com p=0,015. Classe Refratários (n=23) Respondedores (n=26) A 1(4,3%) 2(7,7%) B 5(21,7%) 13 (50,0%) C 14(60,9%) 11(42,3%) D 3(13,0%) 0
- 28. Tabela 4- Comparação de Tratamentos Psiquiátricos Refratários (n=23) Respondedores (n=26) Χ 2 Yates p TCC 23(100%) 19(73,1%) * 0,011 Internações 15 (65,2%) 6 (23,1%) 7,21 0,007 ECT 4 (17,4%) 1 (3,8%) * 0,17 Antipsicóticos 23 (100%) 12(46,2%) * <0,001 Estabilizador do Humor 17(73,9%) 8(30,8%) 9,09 0,004 Tricíclicos 14(60,9%) 7(26,9%) 5,74 0,022 BZD 20(87%) 19(73,1%) * 0,30
- 29. Tabela 5 - Fatores epigenéticos de pacientes com TOC refratário e TOC respondedor aos tratamentos convencionais Gravidez Refratários (n=22) Respondedores (n=26) 2 p Complicações 8 (36,36%) 6 (23,08%) 0,22* 0,64 Cigarro 1 (4,55%) 2 (7,69%) ** 1,00 Álcool 0 (0%) 1 (3,85%) 2,523 0,47 Café (+ 3 xícaras) 3 (13,64%) 6 (23,08%) ** 0,46 Drogas ilícitas 4 (18,18%) 3 (11,54%) ** 1,00 Parto hospitalar 16 (72,7%) 16 (61,54%) 0,203 0,90 Parto normal 17 (77,27%) 21 (80,77%) ** 0,40 Uso do fórceps 2 (9,09%) 0 (0%) 2,321 0,51 Intercorrência no parto 8 (36,36%) 6 (23,08%) 0,20* 0,66 Parto prematuro 2 (9,09%) 1 (3,85%) ** 0,61 Intercorrência médica pós-parto 4 (18,18%) 2 (7,69%) ** 0,39 Mãe com problemas emocionais 8 (36,36%) 8 (30,77%) 0,04* 0,85
- 30. Gráfico 1- Histórico Médico- Condições Clínicas
- 31. Qualidade de Vida SF-36 Resultados
- 32. Tabela 6- Comparação entre os grupos Refratário e Respondedor nas dimensões de qualidade de vida da escala SF-36 Refratários (n=21) Respondedores (n=26) Teste estatístico p Capacidade funcional 66,90(21,53) 74,42(18,51) t=1,287 0,205 Limitação p/ aspectos físicos* 60,71(41,51) 63,46(39,52) U=261 Z=(0,27) 0,787 Dor 65,81(28,11) 70,92(25,08) t=0,658 0,514 Estado Geral de Saúde 54,57(20,66) 62,27(19,35) t=1,316 0,195 Vitalidade 36,91(21,99) 54,61(18,27) t=3,017 0,004 Aspectos Sociais 37,50(24,04) 68,85(21,26) t=4,740 <0,001 Aspectos Emocionais* 20,15(33,18) 47,44(40,20) U=207,5 Z=(1,46) 0,144 Saúde Mental 33,91(16,13) 57,54(16,08) t=5,002 <0,001
- 33. * ** ** *p=0,004 **p<0,001 Gráfico 2- Comparação da Qualidade de Vida entre Os grupos de acordo com a SF-36
- 36. Tabela 7 – Comparação entre os grupos de pacientes com TOC refratário e TOC respondedor quanto ao desempenho na escala Y-BOCS e DYBOCS Refratários (n=22) Respondedores (n=24) t p YBOCS Obs 13,64(2,98) 8,67 (4,47) 4,39 <0,001 YBOCS Comp 14,18(4,00) 8,75(4,29) 4,43 <0,001 YBOCS Total 27,82(6,09) 17,42(7,74) 5,03 <0,001 DYBOCS Total 21,65(4,26) 14,69(4,42) 5,60 <0,001
- 37. Correlações positivas entre BDI e HAMD (r=0,532; p<0,001) e BAI e HAMA (r=0,475; p<0,001) (intensidades regulares). Tabela 8 – Comparação entre os grupos de pacientes com TOC refratário e TOC respondedor quanto ao desempenho nas escalas de depressão BDI e HAMD e de ansiedade BAI e HAMA Refratário (n=23) Respondedor (n=26) t p BDI 22,04(9,45) 14,85(10,72) 2,48 0,017 HAMD 13,3(5,21) 6,89(3.77) 4,98 <0,001 BAI 20,5(10,29) 12,73(9,15) 2,77 0,008 HAMA 13,7(5,37) 7,54(4,72) 4,27 <0,001
- 38. Juízo Crítico sobre os sintomas obsessivo-compulsivos BABS Refratários = 7,45 (+/-4,44) Respondedores = 6,67 (+/- 5,24) (t=0,547; p=0,587)
- 40. Gráfico 3 – Comparação entre o grupo de pacientes com TOC refratário e TOC respondedor quanto ao tipos de obsessões de acordo com a lista de sintomas da Y-BOCS.
- 41. Gráfico 4 – Comparação entre o grupo de pacientes com TOC refratário e TOC respondedor quanto ao tipos de compulsões de acordo com a lista de sintomas da Y-BOCS.
- 42. Gráfico 5 – Comparação entre o grupo de pacientes com TOC refratário e TOC respondedor quanto ao tipos de DIMENSÕES de sintomas de acordo com a lista de sintomas da DY-BOCS . * * χ 2 Yates =4,11; p=0,043
- 43. Tabela 9- Comparação entre pacientes com TOC Refratário e TOC Respondedor quanto à idade de início e tempo de evolução dos sintomas Refratários (n=22) Média (DP) Respondedores (n=24) Média(DP) t p Idade início dos SOC 13,5 (6,46) 17,00 (8,82) (1,524) 0,135 Duração da doença 22,27(10,55) 25,46(12,63) (0,924) 0,361 Idade no início do tratamento 23,95 (7,04) 32,17 (9,42) (3,324) 0,002 Intervalo de tempo para iniciar o tratamento 10,32 (7,88) 15,17 (10,45) (1,764) 0,085
- 44. Gráfico 6- Comparação entre pacientes com TOC Refratário e TOC Respondedor quanto à presença de história familiar de TOC, Tiques ou Transtornos Psiquiátricos
- 45. p=0,0027 Os pacientes refratários e respondedores não diferiram quanto ao início da doença ser abrupto ou gradual (χ2=2,151; p=0,341). Gráfico 7 - Comparação do curso dos sintomas obsessivo-compulsivos entre pacientes com TOC refratário e pacientes com TOC respondedor
- 46. * ** ** * p=0,086 **p<0,001 Gráfico 8- Comparação do curso de acordo com a PSR entre pacientes com TOC refratário e pacientes com TOC respondedor
- 47. Legenda: * Teste Exato de Fisher Tabela 10 - Comparação entre os grupos refratário e respondedor quanto a presença de fenômenos sensoriais específicos Refratário Respondedor χ 2Yates p Cognições 20(86,9%) 24(96,0%) * 0,338 Ansiedade Física 17(73,9%) 14(56,0%) 0,989 0,32 Qualquer Fenômeno Sensorial 20(86,9%) 22(88,0%) 0,000 0,57 Sensação Mental 18(78,3%) 20(80,0%) 0,000 1,00 Sensação Física 6(26,1%) 6(24,0%) 0,000 1,00 Estar Legal 14(60,9%) 15(60,0%) * 0,96 Incompletude 4(17,4%) 3(12,0%) * 0,696 Energia 5(21,7%) 3(12,0%) * 0,454 Ter Que 11(47,8%) 9(36,0%) 0,289 0,591
- 50. Legenda- TP= Transtorno de Personalidade; * 2 de Yates=0,56; ** 2 de Yates=0,05. Tabela 11- Comparação de Comorbidades psiquiátricas de Eixo II Refratários Respondedores Teste de Fisher - p Grupo A 3 (13,64%) 4 (15,38%) 1,00 TP Paranóide 1 (4,5%) 3 (11,5%) 0,61 TP Esquizóide 2 (9,0%) 1 (3,8%) 0,59 Grupo B 1 (4,5%) 1 (3,8%) 1,00 TP Histriônico 1 (4,5%) 0 0,46 TP Narcisista 0 1 (3,8%) 1,00 Grupo C 10 (45,45%) 8 (30,77%) 0,45* TP Evitativo 4 (18,2%) 3 (11,50%) 0,69 TP Dependente 3 (13,6%) 1 (3,80%) 0,32 TP Anancástico 3 (13,6%) 4 (15,40%) 1,00 Qualquer TP 7 (31,82%) 8 (30,77%) 0,81**
- 52. Legenda:IAF = Índice de Acomodação Familiar; IDF = Índice de desgaste familiar; e Conseq Pac.= Conseqüência para o paciente (ansiedade, agressividade, lentidão) da não participação do familiar na doença. Tabela 12- Comparação entre pacientes Refratários e Respondedores quanto ao desempenho médio na Escala de Acomodação Familiar Refratário (n=21) Respondedor (n=26) t p Participação Familiar 11,71(6,02) 5,08(4,32) 4,399 <0,001 Modificação funcional da família 8,05(4,51) 2,00(2,15) U=65 Z=(4,482) <0,001 IAF 19,76 (9,35) 7,08 (5,68) U=64,5 Z=(4,470) <0,001 IDF 3,29(2,83) 1,27 (0,92) 3,423 0,001 Conseqüência para o Paciente 5,24(3,00) 3,31(2,62) 2,355 0,023
- 53. Regressão Logística Modelo 1 – Variáveis Intrínsecas do TOC Modelo 2 – Variávies Extrínsecas ao TOC Resultados
- 55. Nota: Variável que entrou na etapa 1: gravidade medida pela YBOCS Variável que entrou na etapa 2: Sintomas Sexuais/Religiosos Tabela 13 - Resultados da Regressão Logística para as variáveis intrínsecas ao TOC associadas à condição de refratariedade Variável Coeficiente (erro padrão) p Razão de chances IC 95% Sintomas Sexuais/ Religiosos 1,66 (0,824) 0,044 0,19 (0,04 – 0,95) Gravidade medida pela YBOCS 0,198 (0,058) 0,001 1,22 (1,09 – 1,37)
- 57. Nota: Variável que entrou na etapa 1: Índice de acomodação familiar Variável que entrou na etapa 2: Classificação sócio-econômica pela ABIPEME Tabela 13 - Resultados da Regressão Logística para as variáveis extrínsecas ao TOC associadas à condição de refratariedade Variável Coeficiente (erro padrão) p Razão de chances IC 95% ABIPEME 3,031 (1,369) 0,027 20,72 (1,42–303,3) IAF 0,423 (0,162) 0,009 1,527 (1,11 – 2,10)
- 58. Conclusões
- 62. Regressão logística YBOCS Sexo/Relig-DYBOCS Acomodação Familiar ABIPEME
- 65. Agradecimentos
Notas do Editor
- Este é um momento muito especial de minha vida, pois esta tese de doutorado faz parte de uma carreira acadêmica planejada desde a graduação em medicina, concluída em 1994, em Porto Alegre. Já naquela época, imbuído do espírito humanista, acreditava que o homem pudesse prosperar em busca do mundo ideal e da vida justa e perfeita. Percebendo os extraordinários progressos científicos decorrentes da utilização do método experimental na área médica acreditei que me dedicando à pesquisa e ao ensino, de modo complementar à assistência, eu estaria ajudando de modo mais robusto na edificação do processo de ajudar a erradicar doenças e tornar mais saudável a humanidade. Assim, embasado nesse ideal, realizei a residência médica em psiquiatria na mesma faculdade que me formou (FFFCMPA) e, posteriormente, o mestrado na UFRGS, onde a aproximação com a pesquisa e o ensino mais do que me fascinaram; me deram a certeza de que minha opção estava acertada. Percebi que, além de pesquisar e estudar para entender e, assim, poder tratar melhor, também era necessário multiplicar esses esforços, multiplicar o conhecimento e difundir o conhecimento gerado. Era necessário tornar-me um multiplicador do método que gera o conhecimento. Assim, rompi as fronteiras de meu estado e vim em busca de um escola que prontamente me acolheu e a quem, no nome de meu orientador, agradeço comovidamente. Nesse sentido, sou grato também ao povo brasileiro que custeou minha faculdade, meu mestrado e, agora, meu doutorado, realizados em instituições públicas e gratuitas. Espero que meu trabalho realmente possa fazer parte do processo a que me referi anteriormente e que eu possa continuar retribuindo, gerando conhecimento em prol da saúde e do bem estar do homem. Como clínico que sou, meu interesse pelo TOC surgiu através do contato com os pacientes. Me cativaram a riqueza da psicopatologia, a possibilidade de desafiar os enigmas desse transtorno utilizando-me da metodologia científica e, ao mesmo tempo, a chance de ajudar os pacientes. Em 1995, por ocasião de um evento, entrei em contato com um grupo aqui de São Paulo, o PROTOC. Foi afinidade à primeira vista!!!
- Este são alguns dos “tijolinhos” que constituem o PROTOC e a quem eu devo muito do que aprendi nessa jornada. Desnecessário dizer que muitos outros personagens importantíssimos não estão aqui, mas nem por isso são menos importantes. A ASTOC aqui representada pelo logo, simboliza meu agradecimento especial aos pacientes e familiares que colaboraram e colaboram com toda e qualquer forma de pesquisa, pois talvez entendam, como eu, que estão ajudando a entender melhor o ser humano e a tornar viável um mundo melhor.
- Este projeto, na realidade, faz parte de um projeto maior: um Projeto Temático coordenado pelo Dr. Eurípedes Miguel Filho e intitulado Patogênese e Tratamento do TOC. Este projeto estuda e pretende seguir estudando a interação de fatores genéticos, fatores ambientais e substratos neurobiológicos e suas possíveis implicações na manifestação de fenótipos clínicos do TOC. Assim, este projeto insere-se no sexto módulo do referido temático, que aborda tratamento e investiga também fatores preditivos de resposta a tratamentos.
- Desta forma, para que fique claro desde o início, o objetivo geral do estudo é identificar fatores clínicos que diferenciem pacientes com TOC que respondem adequadamente aos tratamentos convencionais dos pacientes refratários a esses tratamentos.
- As principais justificativas do estudos são aquelas que remontam à magnitude e gravidade do transtorno e possibilidades de se encontrar alternativas viáveis para a resolução do problema. Assim é que o TOC é uma das 10 doenças da medicina que mais causam morbidade a seus portadores, além de ser responsável por importantes dispêndios financeiros aos sistemas públicos de saúde (O ECA em 1990 estimou em cerca de 6 bilhões de dólares o custo com o TOC nos EUA). A gravidade da doença marca sensivelmente a qualidade de vida não só dos pacientes, mas de seus familiares, que aliás, podem possuir papel importante na manutenção dos sintomas (por desconhecimento, é claro), agravando ainda mais a situação e a gravidade de alguns casos. Assim é que o conhecimento das características clínicas do TOC refratário poderia orientar e facilitar as decisões terapêuticas, justificando, desta maneira, maiores investimentos na área de saúde pública voltada ao TOC. Além disso, as características clínicas dos pacientes refratários poderiam permitir a montagem de estratégias adequadas de tratamento precoce para este subgrupo de pior prognóstico.
- O TOC é uma doença que acomete de 1 a 3% da população e constitui-se de 2 sub-síndromes: 1- as obsessões : que são idéias, pensamentos, impulsos ou imagens que são vivenciados como intrusivos e inadequados e causam acentuada ansiedade ou sofrimento e, 2- as compulsões : que são comportamentos repetitivos ou atos mentais cujo objetivo é prevenir ou reduzir a ansiedade ou sofrimento, ao invés de oferecer prazer ou gratificação; geralmente ou são excessivas ou não têm conexão realista com aquilo a que visam neutralizar ou evitar. Mas a apresentação pura do TOC não é a regra na prática clínica. Em geral as síndromes clássicas aparecem acompanhadas de sintomas secundários, que podem ocorrer como conseqüência do TOC (por exemplo: ansiedade, depressão, sintomas alimentares) ou como verdadeiras comorbidades psiquátricas. A regra, na prática do psiquiatra, é a apresentação de casos heterogêneos e complexos. Isso pode gerar, de certa forma, um aumento na atenção aos casos, pois a complexidade do atendimento e o nível de entendimento deverá ser mais amplo e integral, abordando aprofundadamente o biológico, o psicológico e o social.
- Desta forma, a psicopatologia nos permite dizer que o TOC não é uma doença com apresentação única e que o TOC se manifesta como um verdadeiro mosaico de sintomas. Cada situação do cotidiano da vida humana pode tornar-se um sintoma obsessivo-compulsivo. Assim vejamos: as obsessões podem ter conteúdos de culpa diversos, conteúdos agressivos, conteúdos sexuais, conteúdos religiosos, conteúdos de simetria e exatidão, de ordenação e arranjo, obsessões de contaminação, que podem levar a compulsões de evitação, de lavagem, ou de verificação (onde fogões e portas são os grandes alvos), de repetições (como ler e reler e reler, ou escrever e reescrever e reescrever), ou de colecionamento, obsessões e compulsões envolvendo números, sons ou cores, ou até mesmo certas partes do corpo, como na tricotilomania. Enfim, um verdadeiro mosaico de sintomas, que apenas dificulta a identificação diagnóstica, pois alguns desse sintomas diferenciam-se do normal apenas no aspecto quantitativo (por exemplo, tempo despendido lavando as mãos após tocar na maçaneta da porta), enquanto outros notadamente são qualitativamente patológicos (por exemplo, abrir e fechar uma gaveta 666 vezes para evitar a chegada do apocalipse).
- O TOC como veiculado e divulgado nos livros didáticos, infelizmente não é tão perfeito e estável quanto um círculo, suas apresentações clínicas nos vários pacientes (e algumas vezes até mesmo num mesmo paciente em tempos distintos), os achados não consensuais dos estudos de neuroimagem, as diferenças das respostas terapêuticas são tão diversas que as delimitações do TOC são, ainda, inexatas, permitindo-nos concluir em sentido de sua heterogeneidade.
- Apesar dessa heterogeneidade, as evidências científicas apontam para duas modalidades terapêuticas com porcentuais interessantes de melhora: psicoterapia e psicofarmacoterapia. Dentre as várias técnicas psicoterápicas já testadas no TOC, aquela com maior evidência de resultados positivos é a TCC, principalmente a técnica de exposição com prevenção de resposta, onde estudos mostram benefício para 70 a 75% dos pacientes. Dos psicofármacos, os Inibidores da recaptação da serotonina mostram benefício para 60 a 80 % dos pacientes. Eles estão aqui arrolados em seus nomes genéricos e de referência no Brasil e, segundo o consenso de peritos em TOC de 1997, essas são as doses máximas recomendadas. Em termos de eficácia, nenhum dos modernos ISRS conseguiu ainda ser melhor do que a clomipramina, que segue sendo padrão-ouro no TOC, apesar dos efeitos colaterais mais proeminentes, especialmente os colinérgicos.
- Na realidade, a prática psiquiátrica mostra que uma boa parcela dos pacientes com TOC pode acabar precisando de psicoterapia associada fármacos. Quando se fala de fármacos, o recomendado é que se tente, pelo menos 3 IRS, sendo um deles necessariamente a clomipramina. Algumas medidas de potencialização podem ser a associação de clomipramina com ISRS (cuidar risco de convulsões) ou de IRS com neurolépticos ou com clonazepam. Se essas medidas não funcionarem, apesar do tempo e doses adequadas, podemos, então, estar diante de um paciente refratário ou resistente.
- Na realidade, a literatura faz uma grande confusão quando conceitua TOC refratário e TOC resistente. Nos estudos mais recentes, parece estar havendo um consenso de se seguir o preconizado pelo Dr. Michael Jenike, da Universidade de Harvard, Estados Unidos: 1- Resistente= 2- Refratário =
- Desta forma, incorporando os conceitos de Jenike e adicionando nossa experiência clínica elaboramos o seguinte conceito de TOC refratário para este estudo: Para um paciente ser considerado refratário ele deve ter:
- Da mesma forma, tivemos que elaborar o conceito de TOC respondedor. Assim, um paciente para ser considerado como respondedor deveria ter:
- A literatura traz inúmeros possíveis preditores clínicos de resposta às terapêuticas para TOC, conforme ilustra esta tabela livremente adaptada de Moreno, do grupo de Bracelona que estuda TOC. Na realidade a confusão conceitual entre TOC refratário e resistente e as metodologias dos estudos impedem-nos de associar esses fatores à refratariedade. Contudo servem de fatores candidatos a estudos investigativos. Vejamos alguns na lista dos fatores de mau prognóstico. Chama-nos a atenção a variedade de estudos que mostram vários fatores apontados como preditivos. Quais desses fatores realmente terão evidências robustas de serem preditivos de resposta aos tratamentos convencionais???
- Este estudo investigativo e gerador de hipóteses, resolveu então investigar alguns dados da literatura e que fossem relevantes na clínica. Estipulou-se alguns objetivos específicos, onde esperava-se que os pacientes refratários apresentariam como fatores associados:
- Para tal, desenhamos um estudo de caso-controle, onde comparamos 23 pacientes refratários a 26 pacientes respondedores.
- Os critérios de exclusão foram: Vinhetas clínicas foram elaboradas para avaliação por psiquiatras independentes cegos para a condição de refratariedade (Dra. Roseli Shavitt (RGS), Doutora pela Faculdade de Medicina da USP, e do Dr. Antônio Carlos Lopes (ACL), pós-graduando da USP). A comparação do avaliador não-cego com os cegos serviu para a melhor estimativa diagnóstica (best estimate diagnosis). Para cada vinheta, os avaliadores cegos poderiam marcar “Refratário”, “Respondedor” ou “Indefinido”. Como nós realizamos a decisão diagnóstica com três pesquisadores independentes, e os escores não eram binários, optamos por fazer a análise de confiabilidade com o coeficiente alfa de correlação intraclasse, já que o coeficiente kappa compara apenas dois observadores. Neste caso, a confiabilidade entre os entrevistadores para a condição de refratariedade dos pacientes da amostra ( interrater reliability ) foi de 0,90 (entre YAF e RGS o foi de 0,96; entre YAF e ACL foi de 0,84; e entre RGS e ACL foi de 0,76).
- Para controlar se os critérios de refratariedade e responsividade estavam bem elaborados, colhemos as informações de IM e PM.
- SCID- Foi utilizado o módulo de triagem e então aplicaram-se os capítulos que foram positivos. Foi aplicado por apenas um entrevistador (YAF). SIDP- As entrevistas eram conduzidas por um entrevistador na presença de, no mínimo, um segundo entrevistador. Ao final realizou-se um consenso sobre cada questão. Apostila PROTOC - dados de identificação pessoais, histórico escolar e profissional, história médica geral e fatores epigenéticos, tratamento psiquiátrico, história familiar e heredograma, classificação sócio-econômica. A entrevista sobre história familiar foi colhida com o paciente e pelo menos um familiar. DYBOCS- Escala elaborada por James Leckman e col. seguindo análises fatoriais para agrupar pacientes com determinados tipos de soc (dimensões). Obteve-se 6 dimensões: 1) agressividade; 2) sexual e religiosa; 3) simetria, ordenação e arranjo; 4) contaminação e limpeza; 5) colecionismo; e 6) diversos. De modo diferente da Y-BOCS, os escores não são dados para obsessões e compulsões e sim pela dimensão. Cada dimensão pode possuir obsessões e compulsões relacionadas. As características avaliadas para cada dimensão são o tempo despendido, o desconforto e a incapacitação por aquela dimensão proporcionada, variando de “0” a “5”. Ainda , para se ter o escore total avalia-se o nível de prejuízo geral do paciente por causa do TOC (varia de “0” a “12”). A escala em si é aplicada pelo entrevistador, mas a lista de sintomas é auto-aplicável, sendo apenas conferida pelo entrevistador. Foi traduzido e revisado pela equipe do PROTOC/IPq/FMUSP/USP. BABS- Desenvolvida por Katharine Phillips, do Butler Hospital, da Brown University School of Medicine (EUA), para medir a convicção e o juízo crítico que os pacientes têm de suas crenças. avalia sete dimensões: convicção, percepção dos outros sobre as crenças, explicação das diferenças de visão sobre as crenças, ideação fixa, tentativas de confrontar as crenças, insight e idéias/delírios de referência. Cada dimensão pode variar de 0 a 4 pontos (do menos para o mais severo). Escala visual USP de Avaliação do Curso do Transtorno Obsessivo-Compulsivo – Consta de 5 gráficos que representariam a flutuação dos sintomas ao longo da vida do paciente. Auto-aplicável. Psychiatric State Rating (PSR) – elaborada por Eisen e cols. Constitui-se de um inventário sobre a forma como iniciaram os SOC e o desenvolvimento segundo 4 períodos: subclínico , clínico , pior episódio, intensidade atual. Baseia-se numa ancoragem crescente de 6 pontos.
- A participação no estudo ocorreu somente mediante autorização dos entrevistados, através de um termo de consentimento em que se garantia plena liberdade para interromper a participação quando desejado, sem implicar em perdas ou prejuízos no atendimento prestado aos pacientes nos serviços. Nesse documento foram explicados os objetivos, as justificativas e os riscos e desconfortos desta pesquisa. O projeto teve aprovação dos comitês de ética locais. Uma vez que se aplicaram escalas e entrevistas diagnósticas que não manipularam a conduta dos participantes, e que vários estudos têm sido realizados no nosso meio com risco semelhante utilizando esses instrumentos, o Conselho Nacional de Saúde poderia classificar este estudo na categoria com risco mínimo.
- Nos dados sóciodemográficos verificamos então que os pacientes refratários mais freqüentemente apresentaram-se sem um cônjuge e que a escolaridade apresentou uma tendência à significância estatística a evidenciar que os refratários apresentaram uma menor escolraidade. Isso se visto do ponto de vista categórico. Colhemos a informação também do número de anos estudados (variável contínua), que mostrou-se estatisticamente inferior nos grupo dos pacientes refratários (10 vs. 13 anos, p=0,023). Em um estudo de fatores preditivos de curso do TOC, pacientes casados tiveram o dobro da probabilidade de apresentarem remissão parcial dos sintomas num período de cinco anos em relação aos solteiros [i] . Naquele estudo, estar casado ou coabitando associaram-se a menores escores de gravidade global, que refletem o funcionamento geral do paciente. Estes achados reforçam a gravidade e as perdas decorrentes da condição de refratariedade dos pacientes, e concordam com os achados iniciais de nosso grupo, nos quais estar casado ou coabitando está associado a maiores graus de resposta ao tratamento. [i] Steketee G, Eisen J, Dyck I, Warshaw M, Rasmussen S. Predictors of course in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res1999; 89(3):229-38.
- Os pacientes refratários estavam mais freqüentemente desempregados, quando comparados aos respondedores, mas os grupos não se diferenciaram quanto a religião e etnia.
- De acordo com a ABIPEME, os refratários encontram-se mais freqüentemente em classes sócio-econômicas menos privilegiadas do que os pacientes respondedores. Tanto o achado positivo anterior de desemprego, quando este de classe sócioeconômica menos privilegiada no grupo refratário retratam a falência dos pacientes e famílias, provavelmente em decorrência da gravidade doas casos.
- Como era de se esperar, de acordo com os critérios de inclusão, todos os pacientes do grupo refratário realizaram TCC enquanto apenas 73% dos respondedores realizaram. Os refratários tiveram também maior número de internações e apresentaram maior freqüência de utilização de antipsicóticos, estabilizadores do humor e antidepressivos tricíclicos, mas não de benzodiazepínicos. A explicação deve repousar nas tentativas de potencialização dos IRS com essas outras classes farmacológicas.
- Nenhum fator epigenético mostrou-se diferente entre os grupos.
- Nenhuma condição clínica mostrou-se diferente nas freqüências entre os grupos, apenas ilustrando que as infecções de garganta, enxaquecas e tremores foram os achados mais freqüentes.
- Das 8 dimensões avaliadas para qualidade de vida da SF-36, a vitalidade (que retrata a disposição da pessoa em viver), aspectos sociais (que retrata a situação de capacidade de convívio social e relacionamentos) e aspectos relacionados a saúde mental (que retrata o quanto a doença mental influencia nas capacidades e habilidades da pessoa) foram estatisticamente inferiores nos pacientes do grupo refratário, evidenciando pior qualidade de vida nesses aspectos. A vitalidade pode ter sofrido um viés de colinearidade com a intensidade de sintomas depressivos.
- Outra forma de ver os mesmo resultados
- Apesar de não ter sido descrito pelos autores da SF-36, somamos os escores das 8 dimensões e realizamos uma média aritmética a que denominamos de Escore total. O escore total médio dos pacientes refratários foi estatisticamente inferior ao escore total médio dos pacientes respondedores.
- Tanto os escores totais da YBOCS como da DYBOCS mostraram significância estatística para maior intensidade no grupo refratário. Observe que além da significância estatística, há significância clínica nos escores. As sub-escalas da YBOCS, tanto de obsessões, quanto de compulsões, mostraram-se mais graves nos pacientes refratários.
- Para os sintomas depressivos, tanto a escala de Beck quanto a de Hamilton mostraram maior intensidade para os refratários, com significância estatística e clínica. Para os sintomas ansiosos, idem. Observe-se que houve correlações positivas entre as escalas de Beck e de Hamilton correspondentes.
- Já para a escala de juízo crítico sobre os conteúdos das obsessões, não conseguimos evidenciar diferenças entre os grupos, ou seja, para nossa amostra parece que a intensidade de juízo crítico não está associada à condição de refratariedade. Hollander e cols. encontraram juízo crítico pobre em 20% dos pacientes não-respondedores, contra 10% dos pacientes respondedores (p<0,025). Usando a BABS em 71 pacientes com TOC, Eisen e cols. [i] não encontraram o nível de crença nas obsessões como sendo fator preditivo de resposta ao tratamento com sertralina. [i] Eisen JL, Rasmussen SA, Phillips KA, Price LH, Davidson J, Lydiard RB, Ninan P, Piggott T. Insight and treatment outcome in obsessive-compulsive disorder. Compr Psychiatry 2001; 42(6):494-7.
- Ao compararmos os grupos quanto aos tipos de obsessões de acordo com a lista de sintomas da YBOCS não encontramos diferenças entre os grupos.
- O mesmo ocorre quando falamos de tipos de compulsões de acordo com a lista de sintomas da YBOCS. Não há diferenças entre os grupos.
- Mas, quando usamos a lista de sintomas da DYBOCS, encontramos uma diferença entre os grupos na dimensão relativa ao conteúdo sexual/religioso, mais freqüente no grupo refratário. A explicação para isso é apenas inferencial, mas a razão para se acreditar num modelo dimensional do TOC é a hipótese de que a fenomenologia heterogênea do TOC poderia ser mediada por diferentes estruturas neuroanatômicas. De acordo com esse modelo, os diferentes sintomas do TOC poderiam ser causados por distintas formas e níveis de comprometimento do circuito córtico-estriatal. Isso explicaria, por exemplo, porque sintomas diferentes podem ocorrer sozinhos ou em combinação com outros sintomas num mesmo paciente, porque haveria uma certa correlação de subtipos de sintomas e transtornos co-mórbidos, e porque certos pacientes com o mesmo tipo de sintomatologia são refratários ao tratamento. Tek e Ulug [i] , em 2001, compararam 19 pacientes com TOC com obsessões religiosas e 26 pacientes com TOC sem esse conteúdo obsessivo. Não encontraram diferenças de gravidade na YBOCS, na HAMD e no Índice de Prática Religiosa (instrumento desenvolvido para esse estudo). Assim como nós, Mataix-Cols e cols. [ii] encontraram que, após controlar para gravidade dos sintomas, altos escores na dimensão sexual/religiosa predizia piores resultados com terapia comportamental (exposição e prevenção de resposta). Alonso e cols. [iii] , acompanharam 60 pacientes com TOC por 1 a 5 anos (media de 2,5 anos) e também encontraram que conteúdo sexual/religioso predizia piores resultados terapêuticos a longo prazo. Apesar de nossos achados concordarem com os acima expostos, não encontramos evidências na literatura de como o conteúdo sexual ou religioso poderia estar associado à refratariedade. Podemos apenas especular que esse conteúdos podem estar sendo mediados por circuitos neurobiológicos e/ou neurotransmissores diferentes dos envolvidos em outros conteúdos, podendo estar sendo modulado por influência ambiental, através do fator cultural. [i] Tek C, Ulug B. Religiosity and religious obsessions in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 2001; 104:99-108. [ii] Mataix-Cols D, Marks IM, Greist JH, Kobak KA, Baer L. Obsessive-compulsive symptom dimensions as predictors of compliance with and response to behaviour therapy: results from a controlled trial. Psychother Psychosom 2002; 71(5):255-62. [iii] Alonso P, Menchon JM, Pifarre J, Mataix-Cols D, Torres L, Salgado P, Vallejo J. Long-term follow-up and predictors of clinical outcome in obsessive-compulsive patients treated with serotonin reuptake inhibitors and behavioral therapy. J Clin Psychiatry 2001; 62(7):535-40.
- Apesar da idade de início ter sido menor no grupo refratário como esperávamos, não encontramos diferenças estatísticas, talvez pelo tamanho amostral pequeno. A diferença significativa entre os grupos na idade de início do tratamento menor no grupo refratário, e uma tendência a significância no intervalo de tempo menor para iniciar o tratamento reforçam, provavelmente, a maior gravidade dos SOC e de sintomas secundários.
- Não encontramos diferenças entre os grupos quanto às freqüências de histórias familiares de transtornos psiquiátricos de eixo I, de TOC ou de tiques.
- Na comparação dos grupos quanto ao curso da doença, a escala de gráficos da USP evidenciou que os pacientes refratários possuem mais freqüentemente um curso crônico em contraste com os respondedores que possuem um curso mais intermitente. Não diferiram quanto ao início dos sintomas ser abrupto ou gradual.
- A PSR evidenciou uma tendência estatística a que, mesmo nos períodos subclínicos, a gravidade dos SOC nos refratários é maior do que nos respondedores. No período clínico, a gravidade dos refratários é significativamente maior, bem como na atualidade. No pior episódio de TOC, as gravidades dos grupos não diferiram. A PSR evidencia que a gravidade dos SOC nos pacientes refratários parece iniciar em níveis maiores e mantêm-se como tal, enquanto que os pacientes respondedores apresentam uma evolução em “picos” ou em “crises”.
- A comparação de fenômenos sensoriais utilizando-se a USP-Harvard não evidenciou diferenças para os grupos para nenhum dos FS.
- O grupo refratário apresentou 91% de comorbidades psiquiátricas versus 81% dos pacientes respondedores, mas isso não evidenciou diferença estatística. Os grupos não diferiram quanto aos transtornos psiquiátricos específicos de eixo I. Apenas os transtornos alimentares apresentaram uma tendência a estar mais presente no grupo refratário (n=3), mas não encontramos casos no grupo respondedor, o que dificulta a interpretação. Para tal análise, o tamanho amostral não foi adequado. Em relação ao número de comorbidades de Eixo I pode-se avaliar de duas formas: 1-como variável categórica: 2- como variável contínua: Em nenhuma forma encontramos diferenças entre os grupos.
- Apesar de não termos encontrado diferenças entre os grupos quanto aos diagnósticos de Eixo II, cabe ressaltar que nossa amostra concorda com a literatura quanto à maior freqüência de transtornos de personalidade do cluster C nos pacientes com TOC.
- A participação dos familiares nos sintomas obsessivo-compulsivos no grupo de pacientes refratários foi maior, dando condições para que os sintomas ocorram. Da mesma forma, a modificação do funcionamento geral da família, desde hábitos diários de alimentação até os de lazer, foram mais intensos nos familiares do grupo de pacientes refratários. Esses dois aspectos constituem o que Calvocoresi chamou de IAF, que foi significativamente maior no grupo refratário. O Desgaste da família com os SOC e a conseqüência da não participação do familiar no SOC (ansiedade, irritação, agressividade) forma maiores também no grupo refratário. Em termos categóricos, em nossa amostra, observamos que os familiares dos pacientes respondedores também possuem um certo grau de acomodação familiar, mas no nível da acomodação leve. Já os familiares dos pacientes refratários possuem uma acomodação grave (U=64,5, p<0,001).
- Como a análise univariada envolveu um número grande de variáveis, achamos por bem realizar uma análise multivariada para que pudéssemos ter uma noção de, dentre todas aquelas que obtivemos resultados positivos, quais seriam aquelas com maior evidência de associação com a condição de refratariedade do TOC da amostra. Assim, entendemos que dois modelos de regressão logística serviriam para sanar nossas necessidades: um modelo que envolvesse as variáveis intrínsecas da fenomenologia descritiva do TOC, ou seja, aquelas que possivelmente tenham uma associação mais intensa com fatores neurobiológicos, e uma outra regressão logística com as variáveis extrínsecas à fenomenologia descritiva do TOC, ou seja, que possivelmente teriam uma associação mais intensa com aspectos sócio-ambientais.
- Assim, das variáveis intrínsecas à fenomenologia descritiva do TOC que obtiveram um p<0,10 na análise univariada e que tivessem alguma relevância clínica de acordo com nossa experiência acabram entrando no modelo de regressão logística: -Escore total da YBOCS -Período de tempo entre início dos sintomas e início do tratamento -Curso do TOC - Presença de sintomas sexuais/religiosos de acordo com a DYBOCS.
- Após a regressão logística, permaneceram no modelo: A presença de sintomas sexuais/religiosos da DYBOCs e a gravidade de sintomas da YBOCS Ou seja, a presença de sintomas sexuais/religiosos de acordo coma DYBOCS e a maior gravidade de sintomas obsessivo-compulsivos de acordo coma YBOCS estão mais robustamente associados a condição de refratariedade do TOC em nossa amostra.
- Para as variáveis extrínsecas, acabaram entrando no modelo de regrssão: -O estado civil Número médio de anos estudados Ocupação Nível sócioeconômico pela ABIPEME Escore total de qualidade de vida pela SF-36 e Índice de acomodação familiar
- Após a regressão logística, acabaram permanecendo no modelo: A condição sócio-econômica pela ABIPEME e o Índice de acomodação familiar, ou seja: A condição sócio-econômica menos privilegiada e os maiores índices de acomodação familiar estão associados à condição de refratariedade do TOC em nossa amostra.
- Em resumo, os principais achados do estudo foram os seguintes: Para os aspectos extrínsecos ao TOC: aspectos sócio-demográficos aspectos familiares
- Para os aspectos intrínsecos ao TOC, os principais achados foram que os pacientes refratários:
- Outros achados, notadamente forma conseqüência da gravidade dos SOC e dos sintomas secundários como depressão, por exemplo, mas nem por isso merecem menor atenção por ocasião do atendimento do paciente com TOC refratário e refletem justamente a maior complexidade e dispêndio de esforços no atendimento dessa população específica. Assim é que os pacientes refratários:
- Mas de fato, os principais resultados, ou seja, aqueles que obtiveram maior impacto de associação com a condição de refratariedade do TOC foram aqueles apontados na regressão logística. Assim é que quando diante de um paciente com TOC refratário, a avaliação do ponto de vista biopsicossocial deve ser ampla e integral. Aspectos intrínsecos da doença, como a gravidade dos sintomas (medidos pela YBOCS) e a presença de sintomas da dimensão sexual/religiosa de acordo coma DYBOCS devem ser levados em conta como possíveis variáveis complicadoras. Da mesma forma, a avaliação psicossocial do paciente, como a avaliação da condição sócio-econômica e do funcionamento familiar em função dos sintomas obsessivo-compulsivos é primordial para que interfira no círculo vicioso mantenedor dos sintomas e da doença. Limitações: O desenho de caso-controle nos permitiu apenas avaliar a associação das variáveis à condição de refratariedade do TOC, mas não verificar quais variáveis seriam preditoras de resposta a tratamento. Possuindo um desenho de caso-controle, ficamos sujeitos a vieses de memória. Este trabalho não pretende esgotar o estudo dos fatores associados a resposta aos tratamentos convencionais do TOC, mas sim ser um gerador de hipóteses sobre o tema. Por isso envolveu tantas variáveis e instrumentos de entrevistas. Nesse sentido, seus resultados devem ser interpretados com certa cautela, principalmente por causa do tamanho amostral que, para algumas variáveis, não obteve poder estatístico para mostrar diferenças entre os grupos. Ainda assim, várias outras variáveis revelaram tal diferença estatística mesmo com esse tamanho de amostra. A conceituação dos critérios de inclusão nos grupos adveio da literatura e da experiência clínica e de pesquisa do autor principal e de seu orientador. Deve-se ressaltar que os critérios selecionados para o estudo não impedem que, no futuro, um paciente incluído no grupo respondedor possa, por algum motivo, tornar-se refratário. Já para um paciente refratário tornar-se respondedor, seriam necessária medidas intervencionistas não previstas nos critérios de inclusão: como uso de medicações não-convencionais (e portanto ainda não consagradas) ou de procedimentos neurocirúrgicos. Como ainda não temos a consagração desses critérios e tampouco a dos critérios de resposta ou de remissão de sintomas, a generalização dos resultados deste trabalho deverá ser feita com cuidado.
- Diante disso, as perspectivas futuras especificamente relacionadas a este trabalho seriam:
- E as perspectivas futuras mais amplas, relacionadas ao processo de doutoramento seriam justamente -seguir nesta linha de pesquisa de modo obsessivo ou compulsivo, como queiram, pois acaba-se de colocar mais um tijolo na obra, mas há um edifício inteiro pela frente a ser construído. O conhecimento humano vem astronomicamente crescendo (cada vez sabemos mais sobre nós e sobre o que nos cerca), mas isso nos dá a sensação de que ainda há muito por saber. - A difusão desses conhecimentos não implica unicamente em publicações e divulgações em eventos científicos, mas também Na montagem ou expansão de um núcleo de pesquisa independente, no intuito de divulgar o método científico e fazer outros mais jovens seguirem triando o caminho que estamos aqui seguindo hoje. Nada disso fará sentido se não pudermos de modo transparente e ético compartilhar essas informações e conhecimentos. Parcerias e colaborações com outras instituições e núcleos de pesquisa já são uma realidade. Está aí o Consórcio Brasileiro de Pesquisa sobre Transtorno Obsessivo-Compulsivo, o C-TOC, incipiente ainda, é verdade, mas que conta hoje com 7 centros distribuídos pelo Brasil. Claro, que o objetivo maior será sempre o de tornar o conhecimento gerado aplicável na prática clínica, facilitando, destarte, - o processo de busca da saúde ideal do homem.
- Agora, alguns agradecimentos muitos especiais, afetivos, amorosos, que são parte incontestável deste processo de minha vida. Ao meu amigo, padrinho, irmão e chefe Roberto. Meu sogro Darcy e minha sogra Leda, incansáveis. Meu pai José e minha mãe Margot, que sempre acreditaram. Minha filhota do coração Alini, que abdicou de horas de internet porque eu estava no computador... Meu filho João Vítor, que praticamente cresceu ouvindo o pai falar do tal do Doutorado e que queria brincar, mas não dava... Minha esposa Vera, sem ti nada seria possível. Nem mesmo eu me agüentaria, mas tu sempre estiveste ali do meu lado. Te amo! Quem leu o livro Código Da Vinci vai entender porque coloquei esta foto... Nossa família na Avenida Paulista. Cada um com seu papel, mas em unidade. Obrigado!