Este documento resume três estudos sobre o tratamento com insulina na diabetes mellitus tipo 2. O primeiro estudo mostra que o controle glicêmico estrito com sulfonilureias ou insulina reduz o risco de complicações microvasculares em até 12% em comparação com o tratamento convencional. O segundo estudo recomenda a adição de insulina ou mudança para insulina quando os objetivos de tratamento não são alcançados com antidiabéticos orais. O terceiro estudo mostra que a combinação de insulina com sulfonil

1. Insulinoterapia na diabetes mellitus tipo 2:
qué evidências?
Javier R Vera
Medico Assistente
Serviço de Medicina Interna Secção I
Centro Hospitalar do Barlavento Algarvio . Portimão.

2. Estructura
I. Medicina Baseada na evidência.
a.Definiçao
b.Níveis de evidência
c.Consideraçoes acerca dos metanálises
II. Insulinoterapia e MBE
a. Questioes de trabalho
b. Sistematica de trabalho
c. Abordagem das questioes
III.Conclusoes

4. Evidência

5. Evidência= Provas
Medicina Baseada na Evidência= Toma de decisões com base
científica
Medicina Baseada no “instinto”
Medicina Baseada na tradição

6. Evidence-based medicine is the conscientious, explicit
and judicious use of current best evidence in making
decisions about the care of individual patients
“Is the process of systematically reviewing,
appraising and using clinical research findings to aid
the delivery of optimum clinical care to patients”

7. Onde é que está a evidência?

8. Razonamento e intuição
Opiniões de colegas Artigos publicados
Experiência pessoal

9. Níveis de evidência
• Provas de ao menos uma revisão sistemática de varios
ensaios aleatorizados controlados de boa qualidade
científica
• Provas de ao menos um ensaio aleatorizado controlado de
boa qualidade.
• Provas de varios ensaios bêm disenhados como ensaios não
aleatorizados, estudos de coortes, e estudos caso-controlo.
• Provas de estudos experimentais bem disenhados de mais
dum centro ou grupo de investigação.
• Opiniões de expertos, baseadas em provas clínicas, estudos
descritivos ou relatórios de comités de expertos.

10. University of Michigan Practice Guideline:
A: Randomized controlled trials.
B: Controlled trials, no randomization.
C: Observational trials.
D: Opinion of the expert panel
Grades of Recommendation
A consistent level 1 studies
B consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1
studies
C level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies
D level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive
studies of any level

11. -
systematic review
+
randomised controlled trial
Number of Level of
studies evidence
non-randomised trials, cohort
-
studies, time series matched
+
case-controlled studies.
non-experimental studies
Opinions

12. Meta-analysis is a systematic review or
overview which uses quantitative methods
to summarise the results.

13. New England Journal of Medicine, Lancet, Annals of
Internal Medicine Journal of the American Medical
Association 1991- 1994--- 19 metanalises.
LeLoirer et al: se não tivessem sido feitos ensaios
aleatórios controlados posteriormente, os metanalises
teriam:
Aceitado tratamentos ineficazes: 32% dos casos
Rejeitado um tratamento efectivo: 33% dos casos

15. Metodologia
-Revisão das guias duma fonte com elevado factor
de impacto.
-Recuperação dos artigos em que estão baseadas
-Avaliação dos artigos:
-Nível de evidência aportado
-Possibilidade de bias
Statement-Base-appraissal

16. Metodologia (II)
Fonte:
banmov
Recuperamos e analisamos as referências
bibliográficas em que baseia as recomendações
banmov

17. Lectura critica de artigos: estudo de bias
Utilizaçao de checklists para avaliar o risco de bias
Checklists:
RCT Terapêutica
Revisao sistemática

19. Therapy critical appraisal worksheet
ARE THE RESULTS OF THE STUDY VALID?
1.Was the assignment of patients to treatment randomized?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
1.Were all patients who entered the trial properly accounted for and
attributed at its conclusion?
banmov
• were patients analyzed in the groups to which they
were randomized (intention to treat analysis)?
• was follow-up complete?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell

20. Therapy critical appraisal worksheet
3.Were patients, their clinicians, and study personnel
'blind' to treatment?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
4.Were the groups similar at the start of the trial?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
 Baseline prognostic factors (demographics, comorbidity,
disease severity, other known confounders) balanced?
 If different, were these adjusted for?

21. Therapy critical appraisal worksheet
5. Aside from the experimental intervention, were the groups treated
equally?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
· Co-intervention?
 Contamination?
 Compliance?

22. Therapy critical appraisal worksheet
WHAT WERE THE RESULTS?
1.How large was the treatment effect?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
Absolute risk reduction?
Relative risk reduction?
2.How precise was the estimate of the treatment effect?
Confidence intervals?

23. Therapy critical appraisal worksheet
WILL THE RESULTS HELP ME IN CARING FOR MY PATIENTS?
1.Can the results be applied to my patient care?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
Compelling reason why the results should not be applied?
· Patients similar for demographics, severity, co-morbidity and other
prognostic factors?
2. Were all clinically important outcomes considered?
[ ] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
· Are substitute endpoints valid?

24. Therapy critical appraisal worksheet
3. Are the likely treatment benefits worth the potential harms and
costs?
] Yes [ ] No [ ] Can't Tell
NNT for different outcomes?

26. SYSTEMATIC REVIEW (of Therapy) WORKSHEET:
Is it a systematic review of randomised trials
of the treatment you’re interested in?
Does it include a methods section that describes:
finding and including all the relevant trials?
assessing their individual validity?
Were the results consistent from study to study?

27. SYSTEMATIC REVIEW(of Therapy) WORKSHEET:
Are the valid results of this systematic review important?
Can you apply this valid, important evidence from a
systematic review in caring for your patient?
Do these results apply to your patient?
Is your patient so different from those in the overview that
its results can’t help you?
How great would the potential benefit of therapy actually
be for
your individual patient?

28. Are your patient’s values and preferences satisfied by the
regimen and its consequences?
Do your patient and you have a clear assessment of their
values
and preferences?
Are they met by this regimen and its consequences?

29. Should you believe apparent qualitative differences in the
efficacy of therapy in some subgroups of patients? Only
if you can say “yes” to all of the following:
1. Do they really make biologic and clinical sense?
2. Is the qualitative difference both clinically (beneficial for
some but useless or harmful for others) and statistically
significant?
3. Was this difference hypothesised before the study began
(rather than the product of dredging the data), and has it
been confirmed in other, independent studies?
4. Was this one of just a few subgroup analyses carried out
in this study?

31. Questioes de trabalho:
1. Deve-se fazer tratamento com Insulina na Diabetes
mellitus tipo 2?
2. Quando é que se deve começar o tratamento com
Insulina?
3. Tratamento com Insulina ou Insulina+Antidiabéticos
orais?
4.Qual é o antidiabético oral para associar de forma
ideal?

32. Debe-se fazer tratamento com Insulina na DM tipo 2?
“The UKPDS demostrated that strict glycemic control in
patients with type 2 diabetes reduces the risk of
microvascular disease”
“In spite of evidence that tight glycemic control provides
substancial protection against disease in patients with type
2 diabetes, the majority of patients do not achieve tight
control”
“The therapeutic options for patients who fail therapy with
an oral hypoglycemic drug are to add a second drug, add
insulin, or discontinue the drug and switch to insulin”

33. The Lancet 1998; 352:837-853
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33)
N=3867
Critério de inclusao: DM tipo 2 recentemente
diagnosticada e nao controlada com tratamento médico
Intervençao: Dieta, Sulfonilureias, Insulina
Follow-up: 10 anos
Endpoints: doenças relacionadas com a diabetes, morte
relacionada com a a diabetes, mortalidade global

34. The Lancet 1998; 352:837-853
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33)
Resultado: Doentes com Sulfonilureias ou insulina:
doenças relacionadas com a diabetes 12% menor que
com dieta,
morte relacionada com diabetes 10% menor no grupo
intensivo,
e6% menor na mortalidade global

35. The Lancet 1998; 352:837-853
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33)
Resultados(2): Sem diferências entre sulfonilureias e
Insulina em quanto a endpoints
Efeitos adversos: Hipoglicemias e ganhancia de peso
significativamente maiores no grupo intensivo (mais na
Insulina).
Nao houve diferência relevante em quanto a doença
macrovascular

36. The Lancet 1998; 352:837-853
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33)
Nível de evidência aportado: II
Probabilidades de bias: Baixa

38. Questioes de trabalho:
1. Deve-se fazer tratamento com Insulina na Diabetes
mellitus tipo 2?
2. Quando é que se deve começar o tratamento
com Insulina?
3. Tratamento com Insulina ou Insulina+Antidiabéticos
orais?
4.Qual é o antidiabético oral para associar de forma
ideal?

39. Quando é que se deve começar o tratamento
com Insulina nos doentes com DM tipo 2?
“People who do not achieve the desided goals of
treatment...change in pharmacological therapy is
recommended”
“The therapeutic options for patients who fail therapy
with an oral hypoglycemic drug are to add a second
drug, add insulin, or discontinue the drug and switch to
insulin”

40. Standards of Medical Care in Diabetes
Diabetes Care 2004; 27, S15-S35
Relatório técnico de comité de peritos
Actualização de relatório de 1994
Tem valor de revisão sistemática

41. Diabetes Care 2004; 27, S15-S35
Standards of Medical Care in Diabetes
Estabelece umos objectivos:
HbA1c: <7%
Glucose plasmatica preprandial: 90-130 mg/dl
Glucose plasmatica postprandial: <180mg/dl

42. Standards of Medical Care in Diabetes
Diabetes Care 2004; 27, S15-S35
Não se estabelece uma altura em que a mudança de
antidiabéticos orais a Insulina seja recomendável:
The thrapeutic options for patients who fail therapy with
an oral hypoglicemic drug are to add a second drug, add
insulin or discontinue the drug and switch to insuline
Considera a insulina como uma opção terapêutica mais
Nível de evidência:I
Probabilidade de bias: intermédia

43. Standards of Medical Care in Diabetes
Diabetes Care 2004; 27, S15-S35
Anotações:
faz varias referências a outro relatório elaborado em
1994 das mesmas características.
Não é claramente explicada a sistemática de trabalho
(pesquisa e selecção da informação)

45. Questioes de trabalho:
1. Deve-se fazer tratamento com Insulina na Diabetes
mellitus tipo 2?
2. Quando é que se deve começar o tratamento com
Insulina?
3. Tratamento com Insulina ou
Insulina+Antidiabéticos orais?
4.Qual é o antidiabético oral para associar de forma
ideal?

46. Tratamento com Insulina ou Insulina+Antidiabéticos orais?
“Early addition of insulin when maximal sulfonylurea
therapy is inadequate can significantly improve glycemic
control without promoting increased hypoglycemia or
weight gain”
“Data of UKPDS reveals modest but consistent benefits
of combination therapy compared with Insuline alone “

47. Diabetes Care 2002; 25:330-336
Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of
insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes
in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57).
N=826
Critério de inclusão:DM tipo 2 não controlada
Intervenção: Dieta, Sulfonilureia, Insulina,
Insulina+Sulfonilureia
T= 6 anos

48. Diabetes Care 2002; 25:330-336
Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of
insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes
in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57).
Endpoints:
Controlo das glicemias (HbA1c)
Hipoglicemias
Peso corporal

49. Diabetes Care 2002; 25:330-336
Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of
insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes
in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57).
Resultados:
-53% dos doentes do grupo sulfonilureia precissaram
acrescemtar insulina
-HbA1c:
Sulfonilureia+Insulina: 6,6%
P<0,05
Insulina: 7,1%

50. Diabetes Care 2002; 25:330-336
Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of
insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes
in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57).
Resultados (2):
Sem diferência significativa em quanto a ganância de peso
Hipoglucemias (epsiódios/ ano):
Sulfonilureia só ou + Insulina= 1,6 P<0,05
Insulina: = 3 ,2

51. Diabetes Care 2002; 25:330-336
Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of
insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes
in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57).
Nível de evidência aportado: II
Possibilidade de bias: intermédia-baixa

52. Diabetes Care 2002; 25:330-336
Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of
insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes
in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57).
Comentários:
Na secçao “Método” os objectivos nao foram
claramente descritos
Alguns endpoints aparecem creados “a posteriori”:
Os episódios de hipoglucemia sao comparados
entre os grupos sulfonilureia e Sulfonilureia+insulina
vs Insulina. Existe possibilidade de bias

53. Revisão Cochrane
Insulin monotherapy vs combination of insulin with oral
hypoglycameic agents in patients with type 2 diabetes
mellitus
Revisão sistemática
Ensaios aleatorios controlados de follow up
minimo de 2 meses que comparam monoterapia com
insulina e insulina com ADO

54. Revisão Cochrane
Insulin monotherapy vs combination of insulin with oral
hypoglycameic agents in patients with type 2 diabetes
mellitus
20 ensaios clínicos
N=1,811
Primary endppoint: controlo de glicemias
Surrogate endopoints: ganâncias de peso, hipoglicemias

55. Revisão Cochrane
Insulin monotherapy vs combination of insulin with oral
hypoglycameic agents in patients with type 2 diabetes
mellitus
Resultados:
Associação Insulina-ADO estatisticamente significativa
melhor que só insulina para o controlo das glicemias
quando administrada 1x dia.
Insulina 2xdia melhor controlo glicemico que 1xdia+ADO
O tratamento de combinação ADO+Insulina foi associado a
uma diminuição do 43% das necessidades de insulina em
comparação com a monoterapia

56. Revisão Cochrane
Insulin monotherapy vs combination of insulin with oral
hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes
mellitus
Nível de evidência aportado: I
Probabilidade de bias: Baixa

58. Questioes de trabalho:
1. Deve-se fazer tratamento com Insulina na Diabetes
mellitus tipo 2?
2. Quando é que se deve começar o tratamento com
Insulina?
3. Tratamento com Insulina ou Insulina+Antidiabéticos
orais?
4.Qual é o antidiabético oral para associar de
forma ideal?

59. Qual é o antidiabético oral para associar a
insulinade forma ideal?
Referência genérica a Antidiabéticos orais (ADO)
acrescentados a insulina
Como possibilidades de asociaçao
Insulina+ADO:Metformina:
“The combination of Insulin with Metformin was asociated
in one report with significantly weight gain compared to
sulfonilureas”

60. Yki-Jarvinen Diabetes Care 2001; 24: 758-767
Combination therapies with Insulin in type 2 Diabetes
Revisao sistematica
Artigos Indexados Medline 1996-2000
Estudos prospectivos que comparam resultado de
tratamento da DM tipo 2 com Insulina ou
Insulina+Antidiabéticos orais
34 estudos atingem os criterios de inclusao

61. Yki-Jarvinen Diabetes Care 2001; 24: 758-767
Combination therapies with Insulin in type 2 Diabetes
Resultados:
A Troglitazona diminuie as necesidades de Insulina>
Metformina
A Metformina evita ganacia de peso
comparativamente com as sulfoniureias em tratamento
de combinaçao
As Glitazonas produzem um aumento de peso maior que
as sulfonilureias
O aparecimento de hipoglicemias é parecido em todas
as terapias de asociaçao

62. Yki-Jarvinen Diabetes Care 2001; 24: 758-767
Combination therapies with Insulin in type 2 Diabetes
Nivel de evidencia aportado: I
Probabilidade de bias: intermedia

63. Yki-Jarvinen Diabetes Care 2001; 24: 758-767
Combination therapies with Insulin in type 2 Diabetes
Comentários:
-Nao foram especificados os critérios de pesquisa
(estudo nao reproductível).
-Nao foram descritos os criterios de inclusao e exclusao
dos estudos.

64. Conclusoes
1. A terapêutica com insulina na DM tipo 2 é admitida e
existem evidências suficientes para demostrar que
melhoram o controlo das glicemias y o prognóstico
clínico dos doentes nao controlados com tratamento
medico.
2. Existem alguns estudos com Insulina como tratamento
inicial com Insulina para a DM tipo 2, mas o nível de
evidencia que aportam aconselha novos estudos
Nível de evidência aportado: II
Probabilidades de bias: Baixa

65. Conclusoes (II)
3. Com a metodologia de trabalho utilizada
temos encontrado evidencia cientifica que
aconselha a introducçao de insulina quando a
terapêutica convencional nao é suficiente para
controlo das glicemias.
Nível de evidência:I
Probabilidade de bias: intermédia

66. Conclusoes (III)
4. O tratamento de asociaçao de Insulina e antidiabeticos
orais aparece ter efeitos beneficos em termos de controlo
de glucemias, diminuiçao das necesidades de insulina e
menor aumento de peso, comparativamente com a insulina
como unico tratamento
Nível de evidência aportado: II
Possibilidade de bias: intermédia-baixa

67. Conclusoes (IV)
5. Os antidiabéticos orais que aparecem aportar maior
beneficio ao tratamento de asociaçao com insulina sao a
Metformina e as glitazonas, cada um deles com uma
advantagem:
-A Metformina diminuie o aumento de peso
-As Glitazonas diminuien as necesidades de
insulina mais que a metformina
Nivel de evidencia aportado: I
Probabilidade de bias: intermedia

68. Conclusoes (V)
6. Nao aparece existir contraindicaçao formal para
utilizar outros antidiabeticos orais na terapeutica de
asociaçao
Nivel de evidencia aportado: I
Probabilidade de bias: baixa

69. Conclusoes (V)
Coclusao final:
Existe um numero adequado de estudos com
qualidade metodologica elevada que permitem
tomar decisoes com base científica
respeitivamente ao tratamento com insulina na
DM tipo 2

74. UKPDS 13
BMJ1995;310:83-88
Ensaio aleatorizado controlado
N=2520
Inclusao: DM nao controlada apos medicas higiéncio-dieteticas
Follow up: 3 anos
Intervençoes: Dieta, Clorpropamida, Glibenclamida, Insulina,
Metformina
Outcomes: FBG, HbA1c, Insulina, Peso

96. UKPDS 13
Resultados:
ADO e Insulina c/ eficácia semelhante para controlar as glicemias
As sulfonilureias e Insullina aumentam o peso, a insulina
plasmatica e o risco de hipoglicemia
Possibilidade de bias: baixa
Nivel de evidência: II