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Neurobiologia do Abuso de Drogas
Henrique Pinto Gomide
Orientador: Telmo Mota Ronzani
Programa de P´s-Gradua¸˜o em Psicologia
o
ca
Universidade Federal de Juiz de Fora
Referˆncias
e

World Health Organization. (2004). Neuroscience of
psychoactive substance use and dependence. Geneva: World
Health Organization.
Organiza¸˜o Mundial de Sa´de (2004). Neurociˆncias:
ca
u
e
consumo e dependˆncia de substˆncias psicoativas. Dispon´
e
a
ıvel
em: http://www.who.int/substance_abuse/
publications/en/Neuroscience_P.pdf
Supera - M´dulo 2
o
Sum´rio
a
Conceitos b´sicos
a
Defini¸˜o de drogas
ca
Classifica¸˜es das drogas
co
Uso no mundo
Efeitos das drogas e mecanismos de a¸˜o
ca
Dependˆncia de Drogas e a rela¸˜o com as neurociˆncias
e
ca
e
Quest˜es
o
Neurobiologia
O neurˆnio
o
Sinapse
Neurotransmiss˜o
a
Receptores
Sinapses qu´
ımicas
Neurotransmissores
Genes
Efeitos das drogas nas c´lulas e neurˆnios
e
o
Defini¸˜o de drogas
ca

O termo droga abrange qualquer substˆncia n˜o produzida
a
a
pelo organismo que tem a propriedade de atuar sobre um ou
mais sistemas produzindo altera¸˜es em seu funcionamento.
co
Classifica¸oes das drogas
c˜

L´
ıcitas e il´
ıcitas
Depressoras, estimulantes e perturbadoras
Potencial de uso nocivo e utilidade cl´
ınica
eu gosto vs. eu n˜o gosto
a
Depressoras

Lentificam ou diminuem a atividade do c´rebro
e
Vocˆ fica: sonolento, lerdo, desatento, desconcentrado
e
´
Alcool, Inalantes, Opi´ceos, Barbit´ricos (gardenal),
a
u
Benzodiazep´
ınicos (Diazepam).
Estimulantes

Aumentar a atividade cerebral
Vocˆ fica: atento, euf´rico, pensamento acelerado, “ligad˜o”
e
o
a
Anfetaminas, crack, coca´ cafe´ tabaco.
ına,
ına,
Perturbadoras

Alucina¸˜es, ilus˜es, geralmente de natureza visuais.
co
o
Vocˆ fica: relaxado, viajando na maionese, “noiado”
e
Maconha, Cogumelos (Psilocibina), LSD, Ayahuasca.
Uso no mundo

Tabaco
Existem 1,2 bilh˜es de fumantes no mundo. N´mero
o
u
aumentando...
Metade dos fumantes morre de uma doen¸a relacionada ao
c
cigarro.
´
Alcool
Consumo anual de litros de ´lcool (maiores de 15 anos)
a
Em desenvolvimento - 2 litros; desenvolvidos - 5; R´ssia - 4.
u
5 litros de ´lcool - 110 litros de cerveja!
a
Drogas il´
ıcitas
Efeitos das drogas e mecanismos de a¸˜o
ca
Figura: Rela¸˜o entre uso de drogas a problemas de sa´de e sociais
ca
u
adaptado de Babor 2003
CID - 10

Defini¸˜o CID - 10
ca
1. Um desejo forte ou senso de compuls˜o para consumir a
a
substˆncia
a
2. Dificuldades em controlar o comportamento de consumir a
substˆncia em termos de in´
a
ıcio, t´rmino ou n´
e
ıveis de consumo
3. Estado de abstinˆncia fisiol´gica, quando o uso da substˆncia
e
o
a
cessou ou foi reduzido, como evidenciado por: s´
ındrome de
abstinˆncia caracter´
e
ıstica para a substˆncia, ou o uso da
a
mesma substˆncia (ou de uma intimamente relacionada) com
a
a inten¸˜o de aliviar ou evitar os sintomas de abstinˆncia
ca
e
CID - 10 - Continua¸˜o
ca
Defini¸˜o CID - 10
ca
4. Evidˆncia de tolerˆncia, de tal forma que doses crescentes da
e
a
substˆncia psicoativa s˜o requeridas para alcan¸ar efeitos
a
a
c
originalmente produzidos por doses mais baixas
5. Abandono progressivo de prazeres alternativos em favor do
uso da substˆncia psicoativa: aumento da quantidade de
a
tempo necess´rio para obter ou tomar a substˆncia ou
a
a
recuperar-se de seus efeitos
6. Persistˆncia no uso da substˆncia, a despeito de evidˆncia
e
a
e
clara de consequˆncias manifestamente nocivas, tais como
e
dano ao f´
ıgado por consumo excessivo de bebidas alco´licas,
o
estados de humor depressivos consequentes a per´
ıodos de
consumo excessivo
Quest˜es
o

1. Critique o conceito de droga “O termo droga abrange
qualquer substˆncia n˜o produzida pelo organismo que tem a
a
a
propriedade de atuar sobre um ou mais sistemas produzindo
altera¸˜es em seu funcionamento.”
co
2. Aponte uma evidˆncia que refute a seguinte assertiva “A
e
divis˜o entre drogas l´
a
ıcitas e il´
ıcitas ´ feita atrav´s de
e
e
pesquisas cient´
ıficas”
3. Quais dos crit´rios de dependˆncia podem ser verificados em
e
e
termos biol´gicos?
o
Introdu¸˜o
ca

Dependˆncia de drogas est´ ligada aos sistemas motivacionais
e
a
do c´rebro
e
Estudos mostram que dependˆncia de drogas tamb´m ´ um
e
e e
fenˆmeno neurobiol´gico
o
o
Sistema nervoso central 1
Sistema nervoso central 2
Dienc´falo
e
Figura: T´lamo, Hipot´lamo e hip´fise (pituit´ria)
a
a
o
a
Estruturas e regi˜es funcionais do c´rtex
o
o
Sistema l´
ımbico
O neurˆnio
o
O neurˆnio
o

Corpo celular - crescimento e divis˜o da c´lula, s´
a
e
ıntese de
prote´
ınas respons´vel por v´rios est´
a
a
ımulos. Drogas - podem
afetar a express˜o do DNA mudando suas fun¸˜es e
a
co
consequentemente comportamento.
Dendritos - recebem mensagens qu´
ımicas de outros neurˆnios.
o
O n´mero de liga¸˜es ´ influenciado pelo uso de drogas.
u
co e
Axˆnios - Carrega informa¸˜o do corpo, propagando impulsos
o
ca
nervosos
Sinapse

Figura: Mudan¸as na recapta¸˜o e libera¸˜o de neurotransmissores
c
ca
ca
relacionam-se com o mecanismo de a¸˜o de drogas. Ex. Coca´ age na
ca
ına
recapta¸˜o de dopamina de noradrenalina
ca
Potencial de a¸˜o
ca
Libera¸˜o de neurotransmissores
ca

Potenciais de a¸˜o permitem a passagem do impulso dentro
ca
do neurˆnio
o
Neurotransmissores permitem a passagem entre neurˆnios
o
Est˜o em ves´
a
ıculas dentro do corpo celular
Potenciais de a¸˜o abre canais de Ca2+ e ativam processos de
ca
libera¸˜o das ves´
ca
ıculas
O processo termina com degrada¸˜o de enzimas ou
ca
recapta¸˜o pela membrana sin´ptica
ca
a
Cenas do pr´ximo cap´
o
ıtulo...

Coca´ - inibe a recapta¸˜o de neurotransmissores na fenda
ına
ca
sin´ptica
a
Anfetaminas - faz o neurˆnio liberar neurotransmissores
o
independentemente da existˆncia do potencial de a¸˜o
e
ca
Sinapses qu´
ımicas

Figura: Dois tipos de sinapses qu´
ımicas
Neurotransmissores

Substˆncia qu´
a
ımica liberada em uma sinapse que parte de um
neurˆnio e afeta outra c´lula de uma maneira espec´
o
e
ıfica. Para ser
neurotransmissor: (Kandel & Schwartz, 1985)
S´
ıntese no neurˆnio
o
Presente no neurˆnio pr´-sin´ptico
o
e a
Liberado em quantidade suficiente para ter um efeito p´s
o
sin´ptico
a
Mesmo efeito quando liberado por meios naturais ou indu¸˜o
ca
por drogas
Neurotransmissores (Cont.)

Trˆs categorias gerais
e
Neurotransmissores amino´cidos (glutamato, GABA, glicina)
a
Neurotransmissores derivados de amino´cidos (serotonina,
a
dopamina)
Pept´
ıdeos (cadeias de amino´cidos)
a
Neurotransmissores (Cont.)

Existem regi˜es distintas onde existem corpos celulares para
o
neurotransmissores espec´
ıficos
Nem todo neurotransmissor ´ liberado em todas ´reas do
e
a
c´rebro
e
Acetilcolina

Possui papel importante no aprendizado e mem´ria. (Parece
o
estar envolvida com Alzheimer)
Neurˆnios que sintetizam s˜o chamados colin´rgicos
o
a
e
Corpos celulares se localizam no n´cleo basal e se projetam
u
por v´rias ´reas do c´rtex
a
a
o
Dois subtipos - nicot´
ınicos e muscar´
ınicos
Est˜o ligados a dependˆncia de nicotina e aos efeitos da
a
e
coca´ e anfetamina
ına
GABA - ´cido γ-aminobut´
a
ırico

Distribu´ por v´rias partes do sistema nervoso
ıdo
a
´
E um neurotransmissor inibit´rio
o
Dois tipos de receptores GABA-A e GABA-B
A¸˜o no GABA-A permite a entrada de Cl − , evitando o
ca
potencial de a¸˜o
ca
A¸˜o no GABA-B abre o canal de pot´ssio
ca
a
´
Alcool e benzodiazep´
ınicos influenciam o GABA-A, efeito
sedativo
Glutamato

Possui papel importante no aprendizado e relacionado ao
hipocampo
Alguns de seus receptores ligam-se a canais de s´dio. Reposta
o
r´pida quando comparada a ativa¸˜o dos canais de pot´ssio
a
ca
a
pela prote´ G.
ına
Alguns alucin´genos como PCP (p´ de anjo) atuam em seus
o
o
receptores
Dopamina

Produz potenciais p´s sin´pticos inibit´rios
o
a
o
Est´ ligada a movimentos, aprendizado e motiva¸˜o
a
ca
Est´ altamente implicada na dependˆncia de substˆncias em
a
e
a
geral (´lcool e tabaco)
a
Duas proje¸˜es no c´rebro
co
e
´rea tegumentar ventral - n´cleo accumbems
a
u
substˆncia negra - striatum
a

Excesso est´ ligado a alucina¸˜es da esquizofrenia
a
co
Coca´ e anfetaminas podem mimetizar esta doen¸a em altas
ına
c
doses
Norepinefrina

Neurˆnios que a sintetizam encontram-se no Locus coeruleus
o
e projetam por todo c´rebro
e
Est´ relacionada ao apetite sexual e respostas a estresse
a
Coca´ e anfetaminas aumentam a concentra¸˜o de
ına
ca
norepinefrina na fenda sin´ptica
a
Serotonina

Est´ relacionada com regula¸˜o do humor, impulsividade,
a
ca
agress˜o, apetite e ansiedade
a
Corpos celulares que a sintetizam s˜o encontrados no n´cleo
a
u
da rafe e possuem proje¸˜es para o c´rtex, sistema l´
co
o
ımbico e
hipot´lamo
a
Antidepressivos funcionam por atuar na recapta¸˜o deste
ca
neurotransmissor
Ligada a a¸˜o do LSD, ecstasy e relacionada aos efeitos da
ca
coca´ nicotina, ´lcoo e anfetamina
ına,
a
Pept´
ıdeos

Existem 200 tipos diferentes catalogados
Opi´ides end´genos pertencem a classe e est˜o ligados a
o
o
a
dependˆncia de substˆncia
e
a
Genes

Genes podem ser ativados ou desativados durante nossa vida
Ex. Comer tipos espec´
ıficos de comida podem aumentar a
express˜o de genes que codificam as enzimas necess´rias para
a
a
quebrar a comida
Drogas podem causar express˜es nos genes
o
Efeitos celulares

Drogas causam mudan¸as imediatas na libera¸˜o de
c
ca
transmissores ou sistemas mensageiros
Mudan¸as r´pidas - Receptores da membrana celular
c
a
M´dio - longo prazos - Altera¸˜es transcri¸˜o gˆnica e
co
ca e
prote´
ınas - neurˆnios - comportamentos
o
Ex. Uso prolongado de nicotina afeta o n´mero de receptores
u
de acelticolina no c´rebro
e
Ex. Uso crˆnico de opi´ides afeta os sistemas mensageiros.
o
o
Sintomas de abstinˆncia.
e
Hein?
Efeitos nos neurˆnios
o

Plasticidade sin´ptica - libera¸˜o neurotransmissor, canais de
a
ca
´
ıons, receptores de neurotransmissores...
Altera¸˜es na estrutura sin´ptica - Mudan¸a das esp´
co
a
c
ıculas
dendr´
ıticas. Ex. uso de coca´ aumenta o n´mero destas
ına
u
esp´
ıculas nos neurˆnios do n´cleo accumbens e c´rtex
o
u
o
pr´-frontal.
e
Ufa!

At´ a pr´xima semana...
e
o
Sum´rio
a
Processos biol´gicos e comportamentais da dependˆncia
o
e
Termos b´sicos
a
Dopamina e aprendizagem por refor¸o
c
Sensibiliza¸˜o e tolerˆncia
ca
a
Psicofarmacologia da dependˆncia para as drogas
e
´
Alcool
Sedativos e hipn´ticos
o
Tabaco
Opi´ides
o
Canabin´ides
o
Coca´
ına
Alucin´genos
o
Via mesol´
ımbica dopamin´rgica
e

Figura: Via relacionada a recompensas e aprendizado
Teorias de aprendizagem e comportamento

Condicionamento cl´ssico ou Pavloviano - n˜o h´ controle do
a
a a
organismo
Condicionamento operante - h´ controle do organismo
a
Condicionamento cl´ssico
a
Exemplo
Condicionamento operante
Condicionamento operante

Olds e Milner, 1954
Identificar a regi˜o em que
a
ocorria mudan¸a
c
Sujeitos deixavam de dormir
e comer
Link: http://neuroblog.
stanford.edu/?p=3733
Recompensa

Recompensa Est´
ımulo que aumenta a for¸a da ocorrˆncia de um
c
e
comportamento
Exerc´
ıcio Escreva em seu caderno (folha, papel de p˜o...) um
a
exemplo de recompensa no uso de uma droga.
Incentivos

Incentivo Refere-se a habilidade de certos est´
ımulos eliciarem
padr˜es de comportamentos espec´
o
ıficos. (Ex.
Comida - cheiro, vis˜o da comida)
a
Exerc´
ıcio Escreva em seu caderno (folha, papel de p˜o...) um
a
exemplo de diferentes incentivos relacionados `s
a
drogas.
Motiva¸˜o
ca

´
E a aplica¸˜o de recursos de aten¸˜o e comportamentais a
ca
ca
est´
ımulos em sua rela¸˜o com consequˆncias previstas.
ca
e
Ou seja, envolve o aprendizado de rela¸˜o entre est´
ca
ımulos
neutros e suas respostas.
Respostas baseadas na rela¸˜o entre incentivo - motiva¸˜o
ca
ca

S˜o respostas baseadas na motiva¸˜o gerada por um est´
a
ca
ımulo
externo
Resposta ´ uma fun¸˜o do valor percebido de um est´
e
ca
ımulo
para o organismo
Exemplo - Pessoa que acabou de comer ao entrar em um
restaurante vs. Estudante indo para o RU `s 13:20.
a
Exerc´ - Dˆ um exemplo relacionados ao uso de drogas
ıcio
e
Cuidado

Esse mecanismo sozinho n˜o explica o porquˆ das pessoas
a
e
ficarem dependentes
Existem outros fatores neurobiol´gicos, psicol´gicos e
o
o
individuais relevantes.
Dopamina e aprendizagem por refor¸o
c

A dopamina tem papel fundamental no aprendizado por
refor¸o,
c
O uso de drogas est´ ligado ao processo de aprendizado por
a
refor¸o,
c
Logo, a dopamina est´ relacionada ao uso de drogas.
a
Dopamina e drogas

1. Dopamina ´ liberada como recompensa a um est´
e
ımulo
2. Que leva ao fortalecimento de conex˜es sin´pticas que levam
o
a
ao comportamento associado a recompensa
Drogas e refor¸adores naturais
c

Refor¸adores naturais (comida, sexo, ´gua) e o uso de drogas
c
a
compartilham semelhan¸as neuroqu´
c
ımicas e comportamentais
Alimenta¸˜o aumenta 50% a concentra¸˜o de dopamina no
ca
ca
n´cleo accumbens, coca´ 500%.
u
ına
A estimula¸˜o profunda causada pelo uso repetitivo de drogas
ca
aumenta a for¸a das associa¸˜es entre droga-est´
c
co
ımulo
Reca´ de substˆncias podem acontecer devido a gatilhos
ıda
a
como estresse, uso da droga ou a presen¸a da pr´pria droga
c
o
Sensibiliza¸˜o
ca

Anfetaminas e coca´ podem gerar sensibiliza¸˜o
ına
ca
O c´rebro fica mais sens´ aos efeitos motivacionais e de
e
ıvel
refor¸o das drogas
c
Tolerˆncia
a

Definida como redu¸˜o do efeito da droga ap´s uso
ca
o
continuado
Sensibiliza¸˜o e tolerˆncia
ca
a

cia
ân

al
rm
no

to
le
r

en

sib

iliz
aç

ão

Efeito
relativo

s

Dose
Figura: Sensibiliza¸˜o e tolerˆncia
ca
a
Exerc´ em sala
ıcio

Com base nas teorias do aprendizado e nos conceitos apresentados
at´ agora, responda:
e
Por que um dependente em abstinˆncia por um ano n˜o deve
e
a
usar uma pequena dose da droga?
Por que alguns tratamentos psicol´gicos orientam
o
dependentes no in´ do tratamento a evitar amigos e meios
ıcio
relacionados ao consumo?
Explique, no n´ neurobiol´gico, a rela¸˜o entre o uso de
ıvel
o
ca
drogas e dopamina.
Introdu¸˜o
ca

O que iremos discutir neste m´dulo para as classes (depressoras,
o
alucin´genas, estimulantes) de drogas:
o
Mecanismos de a¸˜o
ca
Efeitos comportamentais
Abstinˆncia
e
Consequˆncias a longo prazo do uso
e
Tratamentos farmacol´gicos
o
Tipos de evidˆncias apresentadas
e

Bicho homem (vontade de usar, consequˆncias sociais,
e
sentimento de perda de controle...)
Modelos animais...
Modelos animais

Modelos
Auto-administra¸˜o
ca
Auto-estimula¸˜o cerebral
ca
Preferˆncia por lugar
e
Discrimina¸˜o por droga
ca

Lynch, W. J., Nicholson, K. L., Dance, M. E., Morgan, R. W., & Foley, P. L. (2010). Animal Models of Substance
Abuse and Addiction: Implications for Science, Animal Welfare, and Society. Comparative Medicine, 60(3),
177–188.
´
Alcool (etanol para os ´
ıntimos)

Produzido pela fermenta¸˜o ou destila¸˜o de produtos
ca
ca
agr´
ıcolas
R´pida absor¸˜o pelo intestino delgado para corrente
a
ca
sangu´
ınea
Metabolizada pela ´lcool desidrogenase
a
Pequena quantidade ´ liberada na urina, maior parte
e
metabolizada em acetildeido e posteriormente em acetado.
Efeitos comportamentais

Fatores influenciam os efeitos - dose, velocidade de beber,
gˆnero, peso, n´ no sangue
e
ıvel
Baixas doses - Maior atividade e desinibi¸˜o
ca
Altas doses - mudan¸as motoras, cognitivas e perceptuais.
c
Humor e emo¸˜es variam entre pessoas
co
Mecanismos de a¸˜o
ca

Aumentam a atividade inibit´ria mediada pelos receptores
o
GABA-A e diminui a atividade excitat´ria pelos receptores de
o
glutamato
GABA A - est´ claramente ligado aos efeitos agudos,
a
tolerˆncia e dependˆncia
a
e
Etanol aumenta a atividade dos neurˆnios dopamin´rgicos na
o
e
regi˜o tegumentar ventral e a libera¸˜o de dopamina no
a
ca
n´cleo accumbens
u
Tolerˆncia e abstinˆncia
a
e

Pelo sistema de up-regulation, mais enzimas s˜o produzidas
a
com o uso crˆnico
o
Mudan¸as na fun¸˜o sin´ptica pelos canais de ´
c
ca
a
ıons
Modelos animais mostram genes ligados ao GABA-A como
prov´veis mediadores associados com dependˆncia e
a
e
abstinˆncia
e
Tolerˆncia e abstinˆncia (Cont.)
a
e

S´
ındrome de abstinˆncia pode ser fatal! Fatores relacionados:
e
frequˆncia de uso, dose consumida, hist´rico
e
o
Sintomas comuns: tremor, suores, dor de cabe¸a, vˆmito,
c
o
taquicardia
Abstinˆncia dura de 5 a 7 dias
e
Benzodiazep´
ınicos podem amenizar porque atuam nos
receptores GABA-A
Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado
c˜
o

Mudan¸as morfol´gicas e funcionais no dienc´falo, por¸˜o
c
o
e
ca
medial do lobo temporal, c´rtex pr´-frontal, cerebelo...
o
e
Redu¸˜o do volume do c´rebro e fun¸˜es podem ser revertidas
ca
e
co
com per´
ıodo de abstinˆncia
e
Tratamento farmacol´gico
o

Acamprosato - restaura a fun¸˜o dos neurˆnios
ca
o
glutamin´rgicos, que ficam hiper excitados com o uso crˆnico
e
o
Naltrexona - util para redu¸˜o de reca´
´
ca
ıdas durante o
tratamento
Disulfiram - inibe a desidrogenase de alde´ que converte
ıdo,
acetilalde´ para acetado, gerando efeitos negativos.
ıdo
Sedativos e hipn´ticos
o

P´
ılulas para dormir (benzo e barbit´ricos)
u
Solventes
De maneira geral, reduzem fun¸˜es no c´rebro e outras partes
co
e
no sistema nervoso
Efeitos comportamentais

Seda¸˜o leve at´ anestesia geral (podendo levar a morte)
ca
e
Efeitos est˜o relacionados ao GABA-A
a
Em animais, possui fortes propriedades de refor¸o em v´rios
c
a
modelos.
Mecanismos de a¸˜o
ca

Benzodiazep´
ınicos - afetam os lugares onde est˜o os
a
receptores GABA-A, facilitando a abertura do canal de ´
ıons de
cloro
Barbit´ricos - abrem direto os canais de GABA-A, permitindo
u
a passagem de ´
ıons reduzindo a probabilidade de um potencial
de a¸˜o.
ca
GABA controle a excitabilidade de neurˆnios em quase todo
o
SNC
Afetam o sistema mesol´
ımbico da dopamina tamb´m
e
Tolerˆncia e abstinˆncia
a
e

Desenvolve rapidamente
Abstinˆncia - aumento de ansiedade, insˆnia, excitabilidade,
e
o
convuls˜es
o
Adapta¸oes neurobiol´gicas e tratamento
c˜
o

Dependˆncia pode acontecer com uso prolongado. Independe
e
da frequˆncia e dose.
e
Quando usado para tratamento de doen¸as como epilepsia,
c
les˜es cerebrais podem levar a s´
o
ındrome de abstinˆncia,
e
embora n˜o haja necessariamente dependˆncia
a
e
Efeitos - perda de mem´ria, les˜o e super seda¸˜o (coma,
o
a
ca
overdose e morte)
Tratamento - redu¸˜o gradual da droga e terapia
ca
comportamental
Tabaco

Embora existam +4700 substˆncias no cigarro, nicotina est´
a
a
relacionada com a dependˆncia
e
Meia-vida de aproximadamente 2 horas. Em asi´ticos maior
a
devido a um gene.
Efeitos do uso - Redu¸˜o do estresse, melhor aten¸˜o,
ca
ca
concentra¸˜o e redu¸˜o do apetite
ca
ca
Efeitos comportamentais

Nicotina ´ um importante agonista de diversas subpopula¸˜es
e
co
de receptores nicot´
ınicos no sistema colin´rgico
e
O efeito refor¸ador ´ comparado muito forte. Igual ou maior
c
e
que as outras substˆncias psicoativas
a
Nicotina - Mecanismos de a¸˜o
ca

Liga-se aos receptores de acetilcolina. Ao se ligar, os canais
iˆnicos se abrem permitindo a despolariza¸˜o da c´lula
o
ca
e
No c´rebro, os receptores em sua maioria est˜o nos terminais
e
a
pr´-sin´pticos e modulam o disparo de diversos
e a
neurotransmissores
Promove a s´
ıntese de dopamina tanto nas vias nigro-estriatais
como da via mesol´
ımbica
Seus efeitos s˜o dependentes da dopamina
a
Outros sistemas relacionados (opi´ide, glutamato, serotonina,
o
glucocortic´ide) s˜o modulados pela nicotina
o
a
Tolerˆncia e abstinˆncia
a
e

Diversos mecanismos est˜o relacionado a tolerˆncia: gen´tica
a
a
e
e outras diferen¸as individuais n˜o determinadas
c
a
Um fumante apresenta uma crise de abstinˆncia por dia ao
e
acordar
A perda de sensibilidade dos receptores explica a tolerˆncia e
a
efeitos de abstinˆncia
e
Sintomas da abstinˆncia - irrita¸˜o, hostilidade, ansiedade,
e
ca
depress˜o, aumento do ritmo card´
a
ıaco
N´
ıveis de nicotina no plasma sangu´
ıneo possuem correla¸˜o
ca
positiva com a fissura
Tratamento farmacol´gico
o

Nicotina - na forma de adesivos, sprays, gomas de mascar
Bupropiona* - antidepressivo
Varenicline* - agonista parcial da nicotina
Opi´ides
o

Descoberto primeiro os canais relacionados com o pept´
ıdeos
relacionados ao ´pio
o
Depois, foram descobertos endo-pi´ides
o
Existem trˆs classes maiores de receptores: Mu, Delta, Kappa
e
Efeitos comportamentais

Sintoma de algo morno passando pelo corpo (rush) ou n´usea
a
e vˆmito
o
Possuem efeito analg´sico, sedativo e reduzir o ritmo
e
respirat´rio
o
Os receptores mu podem ser considerados como para
analgesia, tolerˆncia e dependˆncia
a
e
Mecanismos de a¸˜o
ca

As trˆs classes de receptores (mu, kappa e delta) mediam a
e
atividade de pept´
ıdeos opi´ides internos e externos
o
Os receptores est˜o ligados a prote´ G,
a
ına
Est˜o ligados as vias de dor, tegumentar ventral e n´cleo
a
u
accumbens
Est˜o envolvidos em fun¸˜es de regula¸˜o de respostas ao
a
co
ca
estresse, dor, aprendizado, mem´ria
o
Tolerˆncia e abstinˆncia
a
e

Com uso crˆnico, acontecem mudan¸as em redes de neurˆnios
o
c
o
e neurˆnios sens´
o
ıveis a opi´ides
o
A tolerˆncia ´ profunda, exigindo doses maiores para obten¸˜o
a
e
ca
do mesmo efeito
Sintomas de abstinˆncia: disforia, sudorese, n´usea, tremor,
e
a
dores musculares
Abstinˆncia pode durar at´ 10 dias
e
e
Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado
c˜
o

Mudan¸as acontecem em ´reas relacionadas a aprendizagem e
c
a
respostas ao estresse (am´
ıdalas, hipocampo e c´rtex cerebral)
o
Uso prolongado causa mudan¸a irrevers´
c
ıveis no c´rebro
e
Tratamento farmacol´gico
o

Metadona* - terapia de substitui¸˜o. Atua nos mesmos
ca
receptores dos opi´ides
o
Levo-alpha-acetyl-methadol e Buprenorphine - opi´ides
o
sint´ticos tamb´m utilizados
e
e
Naltrexona - bloqueia os efeitos da morfina, hero´ e outros
ına
´ para preven¸˜o de
opi´ides agindo como antagonista. Util
o
ca
reca´
ıda.
Canabin´ides
o

O THC ´ o canabin´ide que apresenta maior efeito psicoativo
e
o
O pico de intoxica¸˜o acontece
ca
perduram por horas

30 minutos e seus efeitos

Diversos estudos apresentam efeitos terapˆuticos para controle
e
da n´usea e vˆmito em pacientes com cˆncer e AIDS*
a
o
a
Efeitos comportamentais

Sentimento de relaxamento, que o tempo passa devagar e
percep¸˜o de melhora na consciˆncia
ca
e
Efeitos negativos na mem´ria e coordena¸˜o motora de curto
o
ca
prazo, aumento do apetite, analgesia, a¸˜o antiepil´ptica.
ca
e
Mecanismos de a¸˜o
ca

Seu mecanismo de a¸˜o ainda n˜o ´ totalmente claro.
ca
a e
O THC aumenta o disparo de neurˆnios dopamin´rgicos na
o
e
´rea tegumentar ventral
a
Seus receptores est˜o relacionados em ´reas como mem´ria,
a
a
o
percep¸˜o, controle motor e efeitos anticonvulsivos
ca
Tolerˆncia e abstinˆncia
a
e

Tolerˆncia desenvolve rapidamente para os efeitos
a
locomotores, antiepil´pticos e analgesia
e
Existe pouca evidˆncia em rela¸˜o ` abstinˆncia
e
ca a
e
Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado
c˜
o

Pessoas com esquizofrenia - aumento dos sintomas
Longo prazo - problemas cognitivos, perda de aten¸˜o e
ca
velocidade de racioc´
ınio
Pesquisas sobre les˜es irrepar´veis no c´rebro s˜o inclusivas
o
a
e
a
Coca´ (e crack)
ına

Coca´ ´ um estimulante poderoso
ına e
Extra´ da folha de coca
ıdo
Efeitos comportamentais

Sensa¸˜o de bem estar, euforia, alerta, sentimentos de
ca
competˆncia e sexual, ansiedade e paranoia
e
Em excesso, tremores, convuls˜es e aumento da temperatura
o
corporal
Overdose - taquicardia, hipertens˜o, enfarto e acidente
a
vascular encef´lico
a
Mecanismos de a¸˜o
ca

Coca´ funciona como uma bloqueadora da monoamina
ına
transportadora inibindo a recapta¸˜o de dopamina e
ca
serotonina
Mecanismo de a¸˜o
ca

Figura: Uso de coca´ e atividade no n´cleo accumbens
ına
u
Tolerˆncia e abstinˆncia
a
e

A tolerˆncia parece ser baixa, mas pode existir tolerˆncia ap´s
a
a
o
uma sess˜o de uso ou uso crˆnico
a
o
A abstinˆncia n˜o leva a efeitos fortes como a hero´ mas
e
a
ına,
induz per´
ıodos de humor baixo e altos.
Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado
c˜
o

D´ficit cognitivo com uso crˆnico
e
o
Estudos por PET sugerem que a ativa¸˜o do sistema
ca
dopamin´rgico causado pela coca´ ocorre em ´reas como
e
ına
a
t´malo, striatum, c´rtex orbifrontal
a
o
Longo prazo - coca´ leva a degenera¸˜o neuronal
ına
ca
Tratamento farmacol´gico
o

Estudos com antagonistas da coca´ apresentam poss´
ına
ıvel
tratamento
Vacina - produ¸˜o de anti-corpos para evitar a entrada no
ca
SNC - ainda em fase de testes
Alucin´genos
o

Possuem estrutura qu´
ımica muito heterogˆnea
e
LSD - estruturalmente similar a serotonina
Ecstasy e Cannabis
Efeitos comportamentais

Aumento da press˜o arterial e temperatura corporal, apetite
a
reduzido, n´usea, dilata¸˜o da pupila, falta de coordena¸˜o
a
ca
ca
motora
Sinestesia e alucina¸˜es
co
Mecanismos de a¸˜o
ca

LSD atua no sistema serotonin´rgico e ´ auto-receptor
e
e
agonista do n´cleo da rafe.
u
A ativa¸˜o de um auto-receptor reduz o potencial de disparo
ca
do neurˆnio
o
Tolerˆncia e abstinˆncia
a
e

A tolerˆncia desenvolve rapidamente tanto para os efeitos
a
f´
ısicos quanto psicol´gicos
o
Os efeitos n˜o duram mais de 3 a 4 dias de uso repetido e n˜o
a
a
acontecem novamente ap´s dias de abstinˆncia
o
e
N˜o existe evidˆncia de abstinˆncia na literatura.
a
e
e
Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado
c˜
o

Existem poucos dados sobre os efeitos neurol´gicos a longo
o
prazo
Longo prazo - apatia, falta de interesse, passividade,
desrespeito as normas sociais
Pode gerar epis´dios psic´ticos agudos
o
o
Curso de ver˜o - UNIFESP
a

Figura: http://cvpsicobiologia.com.br/2013/
Dicas em Pesquisa

Figura: http://dicasempesquisa.tumblr.com/
Ufa!

henriquepgomide@gmail.com
@hpgomide
http://www.youtube.com/user/henriquepgomide

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Neurobiologia do abuso de drogas

  • 1. Neurobiologia do Abuso de Drogas Henrique Pinto Gomide Orientador: Telmo Mota Ronzani Programa de P´s-Gradua¸˜o em Psicologia o ca Universidade Federal de Juiz de Fora
  • 2. Referˆncias e World Health Organization. (2004). Neuroscience of psychoactive substance use and dependence. Geneva: World Health Organization. Organiza¸˜o Mundial de Sa´de (2004). Neurociˆncias: ca u e consumo e dependˆncia de substˆncias psicoativas. Dispon´ e a ıvel em: http://www.who.int/substance_abuse/ publications/en/Neuroscience_P.pdf Supera - M´dulo 2 o
  • 3. Sum´rio a Conceitos b´sicos a Defini¸˜o de drogas ca Classifica¸˜es das drogas co Uso no mundo Efeitos das drogas e mecanismos de a¸˜o ca Dependˆncia de Drogas e a rela¸˜o com as neurociˆncias e ca e Quest˜es o Neurobiologia O neurˆnio o Sinapse Neurotransmiss˜o a Receptores Sinapses qu´ ımicas Neurotransmissores Genes Efeitos das drogas nas c´lulas e neurˆnios e o
  • 4. Defini¸˜o de drogas ca O termo droga abrange qualquer substˆncia n˜o produzida a a pelo organismo que tem a propriedade de atuar sobre um ou mais sistemas produzindo altera¸˜es em seu funcionamento. co
  • 5. Classifica¸oes das drogas c˜ L´ ıcitas e il´ ıcitas Depressoras, estimulantes e perturbadoras Potencial de uso nocivo e utilidade cl´ ınica eu gosto vs. eu n˜o gosto a
  • 6. Depressoras Lentificam ou diminuem a atividade do c´rebro e Vocˆ fica: sonolento, lerdo, desatento, desconcentrado e ´ Alcool, Inalantes, Opi´ceos, Barbit´ricos (gardenal), a u Benzodiazep´ ınicos (Diazepam).
  • 7. Estimulantes Aumentar a atividade cerebral Vocˆ fica: atento, euf´rico, pensamento acelerado, “ligad˜o” e o a Anfetaminas, crack, coca´ cafe´ tabaco. ına, ına,
  • 8. Perturbadoras Alucina¸˜es, ilus˜es, geralmente de natureza visuais. co o Vocˆ fica: relaxado, viajando na maionese, “noiado” e Maconha, Cogumelos (Psilocibina), LSD, Ayahuasca.
  • 9. Uso no mundo Tabaco Existem 1,2 bilh˜es de fumantes no mundo. N´mero o u aumentando... Metade dos fumantes morre de uma doen¸a relacionada ao c cigarro. ´ Alcool Consumo anual de litros de ´lcool (maiores de 15 anos) a Em desenvolvimento - 2 litros; desenvolvidos - 5; R´ssia - 4. u 5 litros de ´lcool - 110 litros de cerveja! a
  • 11. Efeitos das drogas e mecanismos de a¸˜o ca Figura: Rela¸˜o entre uso de drogas a problemas de sa´de e sociais ca u adaptado de Babor 2003
  • 12. CID - 10 Defini¸˜o CID - 10 ca 1. Um desejo forte ou senso de compuls˜o para consumir a a substˆncia a 2. Dificuldades em controlar o comportamento de consumir a substˆncia em termos de in´ a ıcio, t´rmino ou n´ e ıveis de consumo 3. Estado de abstinˆncia fisiol´gica, quando o uso da substˆncia e o a cessou ou foi reduzido, como evidenciado por: s´ ındrome de abstinˆncia caracter´ e ıstica para a substˆncia, ou o uso da a mesma substˆncia (ou de uma intimamente relacionada) com a a inten¸˜o de aliviar ou evitar os sintomas de abstinˆncia ca e
  • 13. CID - 10 - Continua¸˜o ca Defini¸˜o CID - 10 ca 4. Evidˆncia de tolerˆncia, de tal forma que doses crescentes da e a substˆncia psicoativa s˜o requeridas para alcan¸ar efeitos a a c originalmente produzidos por doses mais baixas 5. Abandono progressivo de prazeres alternativos em favor do uso da substˆncia psicoativa: aumento da quantidade de a tempo necess´rio para obter ou tomar a substˆncia ou a a recuperar-se de seus efeitos 6. Persistˆncia no uso da substˆncia, a despeito de evidˆncia e a e clara de consequˆncias manifestamente nocivas, tais como e dano ao f´ ıgado por consumo excessivo de bebidas alco´licas, o estados de humor depressivos consequentes a per´ ıodos de consumo excessivo
  • 14. Quest˜es o 1. Critique o conceito de droga “O termo droga abrange qualquer substˆncia n˜o produzida pelo organismo que tem a a a propriedade de atuar sobre um ou mais sistemas produzindo altera¸˜es em seu funcionamento.” co 2. Aponte uma evidˆncia que refute a seguinte assertiva “A e divis˜o entre drogas l´ a ıcitas e il´ ıcitas ´ feita atrav´s de e e pesquisas cient´ ıficas” 3. Quais dos crit´rios de dependˆncia podem ser verificados em e e termos biol´gicos? o
  • 15. Introdu¸˜o ca Dependˆncia de drogas est´ ligada aos sistemas motivacionais e a do c´rebro e Estudos mostram que dependˆncia de drogas tamb´m ´ um e e e fenˆmeno neurobiol´gico o o
  • 18. Dienc´falo e Figura: T´lamo, Hipot´lamo e hip´fise (pituit´ria) a a o a
  • 19. Estruturas e regi˜es funcionais do c´rtex o o
  • 22. O neurˆnio o Corpo celular - crescimento e divis˜o da c´lula, s´ a e ıntese de prote´ ınas respons´vel por v´rios est´ a a ımulos. Drogas - podem afetar a express˜o do DNA mudando suas fun¸˜es e a co consequentemente comportamento. Dendritos - recebem mensagens qu´ ımicas de outros neurˆnios. o O n´mero de liga¸˜es ´ influenciado pelo uso de drogas. u co e Axˆnios - Carrega informa¸˜o do corpo, propagando impulsos o ca nervosos
  • 23. Sinapse Figura: Mudan¸as na recapta¸˜o e libera¸˜o de neurotransmissores c ca ca relacionam-se com o mecanismo de a¸˜o de drogas. Ex. Coca´ age na ca ına recapta¸˜o de dopamina de noradrenalina ca
  • 25. Libera¸˜o de neurotransmissores ca Potenciais de a¸˜o permitem a passagem do impulso dentro ca do neurˆnio o Neurotransmissores permitem a passagem entre neurˆnios o Est˜o em ves´ a ıculas dentro do corpo celular Potenciais de a¸˜o abre canais de Ca2+ e ativam processos de ca libera¸˜o das ves´ ca ıculas O processo termina com degrada¸˜o de enzimas ou ca recapta¸˜o pela membrana sin´ptica ca a
  • 26. Cenas do pr´ximo cap´ o ıtulo... Coca´ - inibe a recapta¸˜o de neurotransmissores na fenda ına ca sin´ptica a Anfetaminas - faz o neurˆnio liberar neurotransmissores o independentemente da existˆncia do potencial de a¸˜o e ca
  • 27. Sinapses qu´ ımicas Figura: Dois tipos de sinapses qu´ ımicas
  • 28. Neurotransmissores Substˆncia qu´ a ımica liberada em uma sinapse que parte de um neurˆnio e afeta outra c´lula de uma maneira espec´ o e ıfica. Para ser neurotransmissor: (Kandel & Schwartz, 1985) S´ ıntese no neurˆnio o Presente no neurˆnio pr´-sin´ptico o e a Liberado em quantidade suficiente para ter um efeito p´s o sin´ptico a Mesmo efeito quando liberado por meios naturais ou indu¸˜o ca por drogas
  • 29. Neurotransmissores (Cont.) Trˆs categorias gerais e Neurotransmissores amino´cidos (glutamato, GABA, glicina) a Neurotransmissores derivados de amino´cidos (serotonina, a dopamina) Pept´ ıdeos (cadeias de amino´cidos) a
  • 30. Neurotransmissores (Cont.) Existem regi˜es distintas onde existem corpos celulares para o neurotransmissores espec´ ıficos Nem todo neurotransmissor ´ liberado em todas ´reas do e a c´rebro e
  • 31. Acetilcolina Possui papel importante no aprendizado e mem´ria. (Parece o estar envolvida com Alzheimer) Neurˆnios que sintetizam s˜o chamados colin´rgicos o a e Corpos celulares se localizam no n´cleo basal e se projetam u por v´rias ´reas do c´rtex a a o Dois subtipos - nicot´ ınicos e muscar´ ınicos Est˜o ligados a dependˆncia de nicotina e aos efeitos da a e coca´ e anfetamina ına
  • 32. GABA - ´cido γ-aminobut´ a ırico Distribu´ por v´rias partes do sistema nervoso ıdo a ´ E um neurotransmissor inibit´rio o Dois tipos de receptores GABA-A e GABA-B A¸˜o no GABA-A permite a entrada de Cl − , evitando o ca potencial de a¸˜o ca A¸˜o no GABA-B abre o canal de pot´ssio ca a ´ Alcool e benzodiazep´ ınicos influenciam o GABA-A, efeito sedativo
  • 33. Glutamato Possui papel importante no aprendizado e relacionado ao hipocampo Alguns de seus receptores ligam-se a canais de s´dio. Reposta o r´pida quando comparada a ativa¸˜o dos canais de pot´ssio a ca a pela prote´ G. ına Alguns alucin´genos como PCP (p´ de anjo) atuam em seus o o receptores
  • 34. Dopamina Produz potenciais p´s sin´pticos inibit´rios o a o Est´ ligada a movimentos, aprendizado e motiva¸˜o a ca Est´ altamente implicada na dependˆncia de substˆncias em a e a geral (´lcool e tabaco) a Duas proje¸˜es no c´rebro co e ´rea tegumentar ventral - n´cleo accumbems a u substˆncia negra - striatum a Excesso est´ ligado a alucina¸˜es da esquizofrenia a co Coca´ e anfetaminas podem mimetizar esta doen¸a em altas ına c doses
  • 35. Norepinefrina Neurˆnios que a sintetizam encontram-se no Locus coeruleus o e projetam por todo c´rebro e Est´ relacionada ao apetite sexual e respostas a estresse a Coca´ e anfetaminas aumentam a concentra¸˜o de ına ca norepinefrina na fenda sin´ptica a
  • 36. Serotonina Est´ relacionada com regula¸˜o do humor, impulsividade, a ca agress˜o, apetite e ansiedade a Corpos celulares que a sintetizam s˜o encontrados no n´cleo a u da rafe e possuem proje¸˜es para o c´rtex, sistema l´ co o ımbico e hipot´lamo a Antidepressivos funcionam por atuar na recapta¸˜o deste ca neurotransmissor Ligada a a¸˜o do LSD, ecstasy e relacionada aos efeitos da ca coca´ nicotina, ´lcoo e anfetamina ına, a
  • 37. Pept´ ıdeos Existem 200 tipos diferentes catalogados Opi´ides end´genos pertencem a classe e est˜o ligados a o o a dependˆncia de substˆncia e a
  • 38. Genes Genes podem ser ativados ou desativados durante nossa vida Ex. Comer tipos espec´ ıficos de comida podem aumentar a express˜o de genes que codificam as enzimas necess´rias para a a quebrar a comida Drogas podem causar express˜es nos genes o
  • 39. Efeitos celulares Drogas causam mudan¸as imediatas na libera¸˜o de c ca transmissores ou sistemas mensageiros Mudan¸as r´pidas - Receptores da membrana celular c a M´dio - longo prazos - Altera¸˜es transcri¸˜o gˆnica e co ca e prote´ ınas - neurˆnios - comportamentos o Ex. Uso prolongado de nicotina afeta o n´mero de receptores u de acelticolina no c´rebro e Ex. Uso crˆnico de opi´ides afeta os sistemas mensageiros. o o Sintomas de abstinˆncia. e
  • 40. Hein?
  • 41. Efeitos nos neurˆnios o Plasticidade sin´ptica - libera¸˜o neurotransmissor, canais de a ca ´ ıons, receptores de neurotransmissores... Altera¸˜es na estrutura sin´ptica - Mudan¸a das esp´ co a c ıculas dendr´ ıticas. Ex. uso de coca´ aumenta o n´mero destas ına u esp´ ıculas nos neurˆnios do n´cleo accumbens e c´rtex o u o pr´-frontal. e
  • 42. Ufa! At´ a pr´xima semana... e o
  • 43. Sum´rio a Processos biol´gicos e comportamentais da dependˆncia o e Termos b´sicos a Dopamina e aprendizagem por refor¸o c Sensibiliza¸˜o e tolerˆncia ca a Psicofarmacologia da dependˆncia para as drogas e ´ Alcool Sedativos e hipn´ticos o Tabaco Opi´ides o Canabin´ides o Coca´ ına Alucin´genos o
  • 44. Via mesol´ ımbica dopamin´rgica e Figura: Via relacionada a recompensas e aprendizado
  • 45. Teorias de aprendizagem e comportamento Condicionamento cl´ssico ou Pavloviano - n˜o h´ controle do a a a organismo Condicionamento operante - h´ controle do organismo a
  • 49. Condicionamento operante Olds e Milner, 1954 Identificar a regi˜o em que a ocorria mudan¸a c Sujeitos deixavam de dormir e comer Link: http://neuroblog. stanford.edu/?p=3733
  • 50. Recompensa Recompensa Est´ ımulo que aumenta a for¸a da ocorrˆncia de um c e comportamento Exerc´ ıcio Escreva em seu caderno (folha, papel de p˜o...) um a exemplo de recompensa no uso de uma droga.
  • 51. Incentivos Incentivo Refere-se a habilidade de certos est´ ımulos eliciarem padr˜es de comportamentos espec´ o ıficos. (Ex. Comida - cheiro, vis˜o da comida) a Exerc´ ıcio Escreva em seu caderno (folha, papel de p˜o...) um a exemplo de diferentes incentivos relacionados `s a drogas.
  • 52. Motiva¸˜o ca ´ E a aplica¸˜o de recursos de aten¸˜o e comportamentais a ca ca est´ ımulos em sua rela¸˜o com consequˆncias previstas. ca e Ou seja, envolve o aprendizado de rela¸˜o entre est´ ca ımulos neutros e suas respostas.
  • 53. Respostas baseadas na rela¸˜o entre incentivo - motiva¸˜o ca ca S˜o respostas baseadas na motiva¸˜o gerada por um est´ a ca ımulo externo Resposta ´ uma fun¸˜o do valor percebido de um est´ e ca ımulo para o organismo Exemplo - Pessoa que acabou de comer ao entrar em um restaurante vs. Estudante indo para o RU `s 13:20. a Exerc´ - Dˆ um exemplo relacionados ao uso de drogas ıcio e
  • 54. Cuidado Esse mecanismo sozinho n˜o explica o porquˆ das pessoas a e ficarem dependentes Existem outros fatores neurobiol´gicos, psicol´gicos e o o individuais relevantes.
  • 55. Dopamina e aprendizagem por refor¸o c A dopamina tem papel fundamental no aprendizado por refor¸o, c O uso de drogas est´ ligado ao processo de aprendizado por a refor¸o, c Logo, a dopamina est´ relacionada ao uso de drogas. a
  • 56. Dopamina e drogas 1. Dopamina ´ liberada como recompensa a um est´ e ımulo 2. Que leva ao fortalecimento de conex˜es sin´pticas que levam o a ao comportamento associado a recompensa
  • 57. Drogas e refor¸adores naturais c Refor¸adores naturais (comida, sexo, ´gua) e o uso de drogas c a compartilham semelhan¸as neuroqu´ c ımicas e comportamentais Alimenta¸˜o aumenta 50% a concentra¸˜o de dopamina no ca ca n´cleo accumbens, coca´ 500%. u ına A estimula¸˜o profunda causada pelo uso repetitivo de drogas ca aumenta a for¸a das associa¸˜es entre droga-est´ c co ımulo Reca´ de substˆncias podem acontecer devido a gatilhos ıda a como estresse, uso da droga ou a presen¸a da pr´pria droga c o
  • 58. Sensibiliza¸˜o ca Anfetaminas e coca´ podem gerar sensibiliza¸˜o ına ca O c´rebro fica mais sens´ aos efeitos motivacionais e de e ıvel refor¸o das drogas c
  • 59. Tolerˆncia a Definida como redu¸˜o do efeito da droga ap´s uso ca o continuado
  • 61. Exerc´ em sala ıcio Com base nas teorias do aprendizado e nos conceitos apresentados at´ agora, responda: e Por que um dependente em abstinˆncia por um ano n˜o deve e a usar uma pequena dose da droga? Por que alguns tratamentos psicol´gicos orientam o dependentes no in´ do tratamento a evitar amigos e meios ıcio relacionados ao consumo? Explique, no n´ neurobiol´gico, a rela¸˜o entre o uso de ıvel o ca drogas e dopamina.
  • 62. Introdu¸˜o ca O que iremos discutir neste m´dulo para as classes (depressoras, o alucin´genas, estimulantes) de drogas: o Mecanismos de a¸˜o ca Efeitos comportamentais Abstinˆncia e Consequˆncias a longo prazo do uso e Tratamentos farmacol´gicos o
  • 63. Tipos de evidˆncias apresentadas e Bicho homem (vontade de usar, consequˆncias sociais, e sentimento de perda de controle...) Modelos animais...
  • 64. Modelos animais Modelos Auto-administra¸˜o ca Auto-estimula¸˜o cerebral ca Preferˆncia por lugar e Discrimina¸˜o por droga ca Lynch, W. J., Nicholson, K. L., Dance, M. E., Morgan, R. W., & Foley, P. L. (2010). Animal Models of Substance Abuse and Addiction: Implications for Science, Animal Welfare, and Society. Comparative Medicine, 60(3), 177–188.
  • 65. ´ Alcool (etanol para os ´ ıntimos) Produzido pela fermenta¸˜o ou destila¸˜o de produtos ca ca agr´ ıcolas R´pida absor¸˜o pelo intestino delgado para corrente a ca sangu´ ınea Metabolizada pela ´lcool desidrogenase a Pequena quantidade ´ liberada na urina, maior parte e metabolizada em acetildeido e posteriormente em acetado.
  • 66. Efeitos comportamentais Fatores influenciam os efeitos - dose, velocidade de beber, gˆnero, peso, n´ no sangue e ıvel Baixas doses - Maior atividade e desinibi¸˜o ca Altas doses - mudan¸as motoras, cognitivas e perceptuais. c Humor e emo¸˜es variam entre pessoas co
  • 67. Mecanismos de a¸˜o ca Aumentam a atividade inibit´ria mediada pelos receptores o GABA-A e diminui a atividade excitat´ria pelos receptores de o glutamato GABA A - est´ claramente ligado aos efeitos agudos, a tolerˆncia e dependˆncia a e Etanol aumenta a atividade dos neurˆnios dopamin´rgicos na o e regi˜o tegumentar ventral e a libera¸˜o de dopamina no a ca n´cleo accumbens u
  • 68. Tolerˆncia e abstinˆncia a e Pelo sistema de up-regulation, mais enzimas s˜o produzidas a com o uso crˆnico o Mudan¸as na fun¸˜o sin´ptica pelos canais de ´ c ca a ıons Modelos animais mostram genes ligados ao GABA-A como prov´veis mediadores associados com dependˆncia e a e abstinˆncia e
  • 69. Tolerˆncia e abstinˆncia (Cont.) a e S´ ındrome de abstinˆncia pode ser fatal! Fatores relacionados: e frequˆncia de uso, dose consumida, hist´rico e o Sintomas comuns: tremor, suores, dor de cabe¸a, vˆmito, c o taquicardia Abstinˆncia dura de 5 a 7 dias e Benzodiazep´ ınicos podem amenizar porque atuam nos receptores GABA-A
  • 70. Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado c˜ o Mudan¸as morfol´gicas e funcionais no dienc´falo, por¸˜o c o e ca medial do lobo temporal, c´rtex pr´-frontal, cerebelo... o e Redu¸˜o do volume do c´rebro e fun¸˜es podem ser revertidas ca e co com per´ ıodo de abstinˆncia e
  • 71. Tratamento farmacol´gico o Acamprosato - restaura a fun¸˜o dos neurˆnios ca o glutamin´rgicos, que ficam hiper excitados com o uso crˆnico e o Naltrexona - util para redu¸˜o de reca´ ´ ca ıdas durante o tratamento Disulfiram - inibe a desidrogenase de alde´ que converte ıdo, acetilalde´ para acetado, gerando efeitos negativos. ıdo
  • 72. Sedativos e hipn´ticos o P´ ılulas para dormir (benzo e barbit´ricos) u Solventes De maneira geral, reduzem fun¸˜es no c´rebro e outras partes co e no sistema nervoso
  • 73. Efeitos comportamentais Seda¸˜o leve at´ anestesia geral (podendo levar a morte) ca e Efeitos est˜o relacionados ao GABA-A a Em animais, possui fortes propriedades de refor¸o em v´rios c a modelos.
  • 74. Mecanismos de a¸˜o ca Benzodiazep´ ınicos - afetam os lugares onde est˜o os a receptores GABA-A, facilitando a abertura do canal de ´ ıons de cloro Barbit´ricos - abrem direto os canais de GABA-A, permitindo u a passagem de ´ ıons reduzindo a probabilidade de um potencial de a¸˜o. ca GABA controle a excitabilidade de neurˆnios em quase todo o SNC Afetam o sistema mesol´ ımbico da dopamina tamb´m e
  • 75. Tolerˆncia e abstinˆncia a e Desenvolve rapidamente Abstinˆncia - aumento de ansiedade, insˆnia, excitabilidade, e o convuls˜es o
  • 76. Adapta¸oes neurobiol´gicas e tratamento c˜ o Dependˆncia pode acontecer com uso prolongado. Independe e da frequˆncia e dose. e Quando usado para tratamento de doen¸as como epilepsia, c les˜es cerebrais podem levar a s´ o ındrome de abstinˆncia, e embora n˜o haja necessariamente dependˆncia a e Efeitos - perda de mem´ria, les˜o e super seda¸˜o (coma, o a ca overdose e morte) Tratamento - redu¸˜o gradual da droga e terapia ca comportamental
  • 77. Tabaco Embora existam +4700 substˆncias no cigarro, nicotina est´ a a relacionada com a dependˆncia e Meia-vida de aproximadamente 2 horas. Em asi´ticos maior a devido a um gene. Efeitos do uso - Redu¸˜o do estresse, melhor aten¸˜o, ca ca concentra¸˜o e redu¸˜o do apetite ca ca
  • 78. Efeitos comportamentais Nicotina ´ um importante agonista de diversas subpopula¸˜es e co de receptores nicot´ ınicos no sistema colin´rgico e O efeito refor¸ador ´ comparado muito forte. Igual ou maior c e que as outras substˆncias psicoativas a
  • 79. Nicotina - Mecanismos de a¸˜o ca Liga-se aos receptores de acetilcolina. Ao se ligar, os canais iˆnicos se abrem permitindo a despolariza¸˜o da c´lula o ca e No c´rebro, os receptores em sua maioria est˜o nos terminais e a pr´-sin´pticos e modulam o disparo de diversos e a neurotransmissores Promove a s´ ıntese de dopamina tanto nas vias nigro-estriatais como da via mesol´ ımbica Seus efeitos s˜o dependentes da dopamina a Outros sistemas relacionados (opi´ide, glutamato, serotonina, o glucocortic´ide) s˜o modulados pela nicotina o a
  • 80. Tolerˆncia e abstinˆncia a e Diversos mecanismos est˜o relacionado a tolerˆncia: gen´tica a a e e outras diferen¸as individuais n˜o determinadas c a Um fumante apresenta uma crise de abstinˆncia por dia ao e acordar A perda de sensibilidade dos receptores explica a tolerˆncia e a efeitos de abstinˆncia e Sintomas da abstinˆncia - irrita¸˜o, hostilidade, ansiedade, e ca depress˜o, aumento do ritmo card´ a ıaco N´ ıveis de nicotina no plasma sangu´ ıneo possuem correla¸˜o ca positiva com a fissura
  • 81. Tratamento farmacol´gico o Nicotina - na forma de adesivos, sprays, gomas de mascar Bupropiona* - antidepressivo Varenicline* - agonista parcial da nicotina
  • 82. Opi´ides o Descoberto primeiro os canais relacionados com o pept´ ıdeos relacionados ao ´pio o Depois, foram descobertos endo-pi´ides o Existem trˆs classes maiores de receptores: Mu, Delta, Kappa e
  • 83. Efeitos comportamentais Sintoma de algo morno passando pelo corpo (rush) ou n´usea a e vˆmito o Possuem efeito analg´sico, sedativo e reduzir o ritmo e respirat´rio o Os receptores mu podem ser considerados como para analgesia, tolerˆncia e dependˆncia a e
  • 84. Mecanismos de a¸˜o ca As trˆs classes de receptores (mu, kappa e delta) mediam a e atividade de pept´ ıdeos opi´ides internos e externos o Os receptores est˜o ligados a prote´ G, a ına Est˜o ligados as vias de dor, tegumentar ventral e n´cleo a u accumbens Est˜o envolvidos em fun¸˜es de regula¸˜o de respostas ao a co ca estresse, dor, aprendizado, mem´ria o
  • 85. Tolerˆncia e abstinˆncia a e Com uso crˆnico, acontecem mudan¸as em redes de neurˆnios o c o e neurˆnios sens´ o ıveis a opi´ides o A tolerˆncia ´ profunda, exigindo doses maiores para obten¸˜o a e ca do mesmo efeito Sintomas de abstinˆncia: disforia, sudorese, n´usea, tremor, e a dores musculares Abstinˆncia pode durar at´ 10 dias e e
  • 86. Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado c˜ o Mudan¸as acontecem em ´reas relacionadas a aprendizagem e c a respostas ao estresse (am´ ıdalas, hipocampo e c´rtex cerebral) o Uso prolongado causa mudan¸a irrevers´ c ıveis no c´rebro e
  • 87. Tratamento farmacol´gico o Metadona* - terapia de substitui¸˜o. Atua nos mesmos ca receptores dos opi´ides o Levo-alpha-acetyl-methadol e Buprenorphine - opi´ides o sint´ticos tamb´m utilizados e e Naltrexona - bloqueia os efeitos da morfina, hero´ e outros ına ´ para preven¸˜o de opi´ides agindo como antagonista. Util o ca reca´ ıda.
  • 88. Canabin´ides o O THC ´ o canabin´ide que apresenta maior efeito psicoativo e o O pico de intoxica¸˜o acontece ca perduram por horas 30 minutos e seus efeitos Diversos estudos apresentam efeitos terapˆuticos para controle e da n´usea e vˆmito em pacientes com cˆncer e AIDS* a o a
  • 89. Efeitos comportamentais Sentimento de relaxamento, que o tempo passa devagar e percep¸˜o de melhora na consciˆncia ca e Efeitos negativos na mem´ria e coordena¸˜o motora de curto o ca prazo, aumento do apetite, analgesia, a¸˜o antiepil´ptica. ca e
  • 90. Mecanismos de a¸˜o ca Seu mecanismo de a¸˜o ainda n˜o ´ totalmente claro. ca a e O THC aumenta o disparo de neurˆnios dopamin´rgicos na o e ´rea tegumentar ventral a Seus receptores est˜o relacionados em ´reas como mem´ria, a a o percep¸˜o, controle motor e efeitos anticonvulsivos ca
  • 91. Tolerˆncia e abstinˆncia a e Tolerˆncia desenvolve rapidamente para os efeitos a locomotores, antiepil´pticos e analgesia e Existe pouca evidˆncia em rela¸˜o ` abstinˆncia e ca a e
  • 92. Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado c˜ o Pessoas com esquizofrenia - aumento dos sintomas Longo prazo - problemas cognitivos, perda de aten¸˜o e ca velocidade de racioc´ ınio Pesquisas sobre les˜es irrepar´veis no c´rebro s˜o inclusivas o a e a
  • 93. Coca´ (e crack) ına Coca´ ´ um estimulante poderoso ına e Extra´ da folha de coca ıdo
  • 94. Efeitos comportamentais Sensa¸˜o de bem estar, euforia, alerta, sentimentos de ca competˆncia e sexual, ansiedade e paranoia e Em excesso, tremores, convuls˜es e aumento da temperatura o corporal Overdose - taquicardia, hipertens˜o, enfarto e acidente a vascular encef´lico a
  • 95. Mecanismos de a¸˜o ca Coca´ funciona como uma bloqueadora da monoamina ına transportadora inibindo a recapta¸˜o de dopamina e ca serotonina
  • 96. Mecanismo de a¸˜o ca Figura: Uso de coca´ e atividade no n´cleo accumbens ına u
  • 97. Tolerˆncia e abstinˆncia a e A tolerˆncia parece ser baixa, mas pode existir tolerˆncia ap´s a a o uma sess˜o de uso ou uso crˆnico a o A abstinˆncia n˜o leva a efeitos fortes como a hero´ mas e a ına, induz per´ ıodos de humor baixo e altos.
  • 98. Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado c˜ o D´ficit cognitivo com uso crˆnico e o Estudos por PET sugerem que a ativa¸˜o do sistema ca dopamin´rgico causado pela coca´ ocorre em ´reas como e ına a t´malo, striatum, c´rtex orbifrontal a o Longo prazo - coca´ leva a degenera¸˜o neuronal ına ca
  • 99. Tratamento farmacol´gico o Estudos com antagonistas da coca´ apresentam poss´ ına ıvel tratamento Vacina - produ¸˜o de anti-corpos para evitar a entrada no ca SNC - ainda em fase de testes
  • 100. Alucin´genos o Possuem estrutura qu´ ımica muito heterogˆnea e LSD - estruturalmente similar a serotonina Ecstasy e Cannabis
  • 101. Efeitos comportamentais Aumento da press˜o arterial e temperatura corporal, apetite a reduzido, n´usea, dilata¸˜o da pupila, falta de coordena¸˜o a ca ca motora Sinestesia e alucina¸˜es co
  • 102. Mecanismos de a¸˜o ca LSD atua no sistema serotonin´rgico e ´ auto-receptor e e agonista do n´cleo da rafe. u A ativa¸˜o de um auto-receptor reduz o potencial de disparo ca do neurˆnio o
  • 103. Tolerˆncia e abstinˆncia a e A tolerˆncia desenvolve rapidamente tanto para os efeitos a f´ ısicos quanto psicol´gicos o Os efeitos n˜o duram mais de 3 a 4 dias de uso repetido e n˜o a a acontecem novamente ap´s dias de abstinˆncia o e N˜o existe evidˆncia de abstinˆncia na literatura. a e e
  • 104. Adapta¸oes neurobiol´gicas do uso prolongado c˜ o Existem poucos dados sobre os efeitos neurol´gicos a longo o prazo Longo prazo - apatia, falta de interesse, passividade, desrespeito as normas sociais Pode gerar epis´dios psic´ticos agudos o o
  • 105. Curso de ver˜o - UNIFESP a Figura: http://cvpsicobiologia.com.br/2013/
  • 106. Dicas em Pesquisa Figura: http://dicasempesquisa.tumblr.com/