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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
   FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS




              CAMILA FERNANDES
   FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES
             MARCO ANTÔNIO NARITA




       TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO

CLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA




                FERNANDÓPOLIS
                     2011
1



              CAMILA FERNANDES
   FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES
             MARCO ANTÔNIO NARITA




       TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO

CLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA




                Monografia apresentada à Banca Examinadora da
                Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência
                final para conclusão do curso de Farmácia



                Orientador (a): Prof. Anisio Storti




                FERNANDÓPOLIS
                        2011
2



CAMILA FERNANDES
FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES
MARCO ANTÔNIO NARITA




        CLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA


                         Monografia apresentada à Banca Examinadora da
                         Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência
                         final para conclusão do curso de Farmácia Bioquímica


                                     Aprovado em:________/___________/2011




Examinadores




_____________________________________________________

Prof:

Curso:




_____________________________________________________

Prof:

Curso:
3




Dedicamos este trabalho as nossas famílias, pelo
incentivo, cooperação e apoio; pois, além de terem
nos acolhido durante todo o curso, compartilharam
conosco momentos de tristezas e também de
alegrias, nesta etapa, em que, com a graça de Deus,
esta sendo vencida.
4



                             AGRADECIMENTOS



Agradeço a minha mãe que sempre esteve ao meu lado, em todos os momentos da
minha vida. E principalmente ao meu pai, embora não esteja mais entre nós, sempre
desejou que eu chegasse até esse momento, devo tudo à ele, principalmente por ter
acreditado e confiado em mim sempre (Francieli Perpétua de Oliveira Guimarães).




Agradeço aqueles que de uma forma positiva ou negativa contribuíram para eu
escolher o curso de Farmácia e Bioquímica, porém dedico esse diploma aos meus
pais que sempre me apoiaram e incentivaram a fazer algo que realmente fosse
prazeroso (Camila Fernandes).




Agradeço primeiramente a Deus, pois sem ele não teria forças para caminha nesta
longa jornada, a minha família, pelo incentivo, cooperação e apoio; pois, além de ter
me acolhido durante todo o curso, compartilhou comigo momentos de tristezas e
também de alegrias, nesta etapa, em que, com a graça de Deus, esta sendo vencida
(Marco Antônio Narita).
5




A paz é a única forma de nos sentirmos
realmente humanos (ALBERT EINSTEIN).
6



                                     RESUMO



 O cloridrato de metformina é um agente oral anti-hiperglicemiante constante da
 Relação Nacional de Medicamentos (RENAME) mais prescrito mundialmente. Este
 fármaco caracteriza-se por pertencer a classe das biguanidas , de origem francesa,
 e obtido da planta Lilac (Galega officinalis).Estudos do Diabetes Prevention Program
 Research Group demonstraram que tanto a administração de metformina como a
 mudança no estilo de vida (dieta e exercício físico) podem reduzir a incidência de
 diabetes melito tipo 2 (DM2). Além disso, o uso da metformina na síndrome de
 ovário policístico (SOP) foi indicado pelo Instituto Nacional de Doenças em 2004, à
 mulheres com SOP e índice de massa corporal acima de 25, para anovulação e
 infertilidade quando outras terapias não produzir resultados. Estudos recentes,
 também demonstram que metformina pode proteger os pacientes diabéticos contra o
 câncer. Devido à importância farmacológica do cloridrato de metformina nos
 tratamentos citados acima, entre outras indicações, surgiu interesse em analisar
 suas características farmacológicas e seu provável mecanismo de ação. Assim, o
 presente estudo éuma revisão da literatura caracterizando o fármaco cloridrato de
 metformina e revelando sua importância para pacientes com Diabete Mellitus 2 e
 outras patologias, auxiliando profissionais de saúde na dispensação da medicação,
 melhorando a orientação ao usuário e consequentemente o uso racional dessa
 medicação.



Palavras Chave: Metformina,Indicação e Diabetes.
7



                                    ABSTRACT




 Metformin hydrochloride is a widely used oral anti-hyperglycemic agent, and is
 included in the National Register Pharmaceuticas (NRP) of the most commonly
 prescribedworldwide. This drug is characterized by belonging the biguanide class,
 originates from the French lilac (''Galega officinalis'').The Diabetes Prevention
 Program Research Group studies have shown that metformin administration and
 lifestyle-intervention (diet and exercise) reduce the incidence of Diabetes Mellitus
 type 2 (DM2).The use of metformin in PCOS was indicated by The United
 Kingdom's National Institute for Health and Clinical Excellence, in 2004, women
 with PCOS and a body mass index above 25 for anovulation and infertility when
 other therapy has failed to produce results.Thisstudy has suggested that metformin
 may protect against cancer. Given the significance of the drug metformin
 hydrochloride in treatments mentioned above, among other indications, there was
 interest in discussing their pharmacological characteristics and its likely mechanism
 of action. The study is a review of the literature characterizing the drug metformin
 hydrochloride and showing its significance for patients with diabetes mellitus 2 and
 other diseaseshealth, care professionals in dispensing of medication, improving
 guidance to the user and consequently the use rational of this medication.



Words Key: Metformin, Indication.Diabetes.
8



                                            LISTA DE FIGURAS




Figura 1: Galega officinalis.........................................................................................18

Figura 2: Estrutura Química da Biguanida.................................................................19

Figura 3:Estrutura Química do Cloridrato de Metformina...........................................19

Figura 4: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Sandoz................................29

Figura 5: Cloridrato de metformina 1 g- Genérico Medley.........................................29

Figura 6: Cloridrato de metformina 500 mg - Genérico EMS....................................30

Figura 7: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Biosintética..........................30

Figura 8: Cloridrato de Metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Referencial Merck..........31

Figura 9: Cloridrato de metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Similar Multilab..............31
9



                             LISTA DE ABREVIATURAS




ACo: Anticoncepcionais orais

ADP: Adenosina Difosfato

AMPK: Proteína Quinase Ativada

ATP: Adenosina Trifosfato

DGS: Direção Geral de Saúde

DM 2: Diabetes Melitus tipo 2

Fio Cruz: Fundação Oswaldo Cruz

FPB: Programa Farmácia Popular do Brasil

FSH: Hormônio Folículo-estimulante

G6Pase: Glicose-6-fosfatase

GLUT 4: Transportadores de Glicose tipo 4

GnRH: Hormônio Gonadotrofinas

HIV: Human immunodeficiency vírus

IDF: International Diabetes Federation

LH: Hormônios Luteinizante

MS: Ministério da Saúde

NICE: National Institute for Clinical Excellence

OMS: Organização Mundial da Saúde

PEPCK: Fosfoenolpiruvato Carboxiquinase

PMAT: Plasma Membrane Monoamine Transporter

PNM: Política Nacional de Medicamentos no Brasil
10



RENAME: Relação Nacional de Medicamentos Essenciais

SHBG: Hormônios Sexuais

SOP: Síndrome do Ovário Policístico

SUS: Sistema Único de Saúde

VR: valor de referência
11



                                                    SUMÁRIO




INTRODUÇÃO.....................................................................................................     12
1 JUSTIFICATIVA................................................................................................ 14
2 OBJETIVO GERAL........................................................................................... 15
2.1 Objetivo Específico......................................................................................... 15
3 DIABETES MELLITUS.....................................................................................            16
3.1 DIABETE MELITO TIPO 2.............................................................................              16
3.2 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO CLORIDRATO DE METFORMINA.....                                                         17
3.2.1 Histórico...................................................................................................... 17
3.2.2 Estrutura Química....................................................................................... 18
3.2.3 Farmacocinética.......................................................................................... 20
3.2.4 Mecanismo de Ação................................................................................... 21
3.2.5 Indicações................................................................................................... 22
3.2.5.1 Síndrome do Ovário Policístico.............................................................. 22
3.2.5.2 Metformina e o Hirsutismo......................................................................... 24
3.2.5.3 Metformina e a Regularização do Ciclo Menstrual.................................... 25
3.2.5.4 Metformina e Abortamento Precoce.......................................................... 26
3.2.5.5 Metformina e a Diabetes Mellitus 2............................................................ 27
3.2.5.6 Metformina e Câncer................................................................................. 27
3.2.6 Posologia..................................................................................................... 28
3.2.7 Efeitos Adversos......................................................................................... 32
3.2.8 Contra Indicações....................................................................................... 33
3.2.9 Interações Medicamentosas...................................................................... 33
3.2.10 Rename...................................................................................................... 34
3.2.11 Programa Farmácia Popular.................................................................... 36
4 MÉTODOS.......................................................................................................... 38
4.1 Tipo de Pesquisa............................................................................................. 38
4.2 Seleção da Bibliografia.................................................................................... 38
5 CONCLUSÃO..................................................................................................... 39
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................... 40
12



                                   INTRODUÇÃO




          A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais comumente
prescritas no mundo e deve manter essa posição apesar de inúmeros antidiabéticos
orais que vêm sendo introduzidos no mercado (BAILEY; TURNER, 2003).
          Cloridrato de metformina (dimetilbiguanida) é um derivado da guanidina,
composto ativo hipoglicemiante da Galega officinalis. Essa erva medicinal, também
conhecida como Lilac francês, foi usada por séculos na Europa como tratamento do
diabetes desde a época medieval (BAILEY; DAY, 1989).
          A metformina é o representante das biguanidas disponível atualmente, um
agente insulino-sensibilizador utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e na
síndrome dos ovários policísticos (SOP). Essa é uma droga com propriedades anti-
hiperglicêmicas que normaliza os níveis elevados de glicose no sangue. Aumenta a
sensibilidade à insulina no músculo esquelético, tecido adiposo e, especialmente, no
fígado, reduzindo a gliconeogênese hepática e aumentando a captação periférica de
glicose (BRANCHTEIN; MATOS, 2004).
          Dados os efeitos demonstrados e a excelente segurança, é atualmente
alvo de grande interesse e investigação a utilização da metformina em indivíduos
insulinorresistentes, não diabéticos ou pré-diabéticos. É um fármaco promissor em
situações como a doença do ovário policístico, anomalias metabólicas da infecção
por HIV sob terapêutica anti-retrovírica e a esteato-hepatite não alcoólica, em que a
insulinorresistência tem um papel preponderante (HUNDAL et al., 2003).
          Como efeitos colaterais, náusea, diarréia e dor abdominal acometem até
um terço dos pacientes. A introdução lenta da medicação, com dose baixa uma vez
ao dia, em uma das refeições, com aumento gradual, pode resultar em melhor
tolerância em até 90% dos pacientes com uso continuado. A acidose lática constitui
o evento adverso mais temido deste fármaco, porém é muito rara (<0,01-0,08
casos/mil pacientes ano, ou seja, 1 a 8 casos em 100 mil usuários), mas apresenta
mortalidade de 50%. Justifica-se, então, a importância de avaliar previamente as
funções renais e hepática seguida de monitorização anual (SCHWARTZ et al.,
2006).
13



          A metformina é administrada na forma de comprimidos de 500 e 850mg
por via oral, sendo lenta e incompletamente absorvida no trato gastrointestinal com
dose diária usual de 2 gramas e dose máxima de 3 gramas/dia (SWEETMAN, 2002).
          A Direção-Geral da Saúde (DGS) publicou em Janeiro de 2011 novas
normas e orientações relacionadas com a diabetes. Estas normas, criadas no âmbito
do Programa Nacional de Prevenção e Controle da Diabetes, recomenda a utilização
da metformina como o fármaco de primeira linha no tratamento da diabetes tipo 2 e
que esta seja inicialmente utilizada em monoterapia (PINTO, 2011).
          Devido à importância farmacológica do cloridrato de metformina no
tratamento do diabetes tipo 2 e SOP (Síndrome do Ovário Policístico), entre outras
indicações, há um interesse em analisar suas características farmacológicas e seu
provável mecanismo de ação. Assim, o presente estudo teve por objetivo apresentar
uma revisão da literatura caracterizando o fármaco cloridrato de metformina e
revelando sua importância para pacientes com Diabetes Mellitus 2 e outras
patologias.
14



1 JUSTIFICATIVA




          Tendo em vista a natureza evolutiva do diabetes é de extrema
importância a revisão frequente e continuada das diretrizes de tratamento do
diabetes tipo 2 (DM-2), inclusive do cloridrato de metformina, atualmente um dos
medicamentos mais prescritos no mundo como anti-hipoglicemiante. Além disso,
diversos estudos relacionam a metformina no tratamento de Síndrome do Ovário
Policístico e outras patologias como o câncer.
15



2 .OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL




          Investigar com base na literatura, as principais características do fármaco
cloridrato de metformina, sua utilização na diabetes mellitus tipo 2 e uso em outras
patologias.




2.2 Objetivo Específico




          Analisar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção da metformina,
além de indicações, posologia, interações medicamentosas e reações adversas.
16




3 DIABETES MELLITUS




          O diabetes é uma síndrome heterogênea que resulta de defeitos na
secreção e na ação da insulina. A causa da Diabetes Mellitus é desconhecida ou
idiopática na maioria dos casos. Porém, nesta patologia vários fatores podem estar
associados a sua etiologia como o sedentarismo, o estresse, o tabagismo, a idade, a
história familiar, o peso e os fatores dietéticos (PESSUTO; CARVALHO, 1998).
          O diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por aumento
da glicose sanguínea (hiperglicemia), determinado pela insuficiência de insulina,
relativa ou absoluta, atribuída à alteração pancreática em que há uma menor
secreção de insulina ou a menor ação hormonal a nível periférico (CAMPOS et al.,
2002).
          A hiperglicemia se manifesta por sintomas como poliúria, polidipsia, perda
de peso, polifagia, visão turva e suscetibilidade a infecções. A longo prazo, a
elevação da glicemia promove dano microvascular (retina e rim), neuropatia
(periférica e autonômica) e dano macrovascular (cerebrovascular, cardiovascular e
circulação periférica)(ADA, 2009).




3.1 DIABETES MELLITUS TIPO 2




          O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica caracterizada pela
diminuição na secreção pancreática da insulina, também diminuição da ação
insulínica e ainda pode ocasionar resistência à insulina nos órgãos periféricos
resultando em hiperglicemia e glicotoxicidade (MARCONDES, 2003).
          O diabetes tipo 2 refere-se a uma condição em que os indivíduos não
dependem da administração de insulina exógena para a sua sobrevivência. Todos
os indivíduos produzem insulina, mas têm algum problema para utilizá-la, que
supostamente pode ser: incapacidade dos tecidos periféricos de responder à
insulina, diminuição no número de receptores de insulina, possivelmente diminuição
das unidades de transporte de glicose (COTRAN et al.,1996).
17



          Em pacientes com diagnóstico de DM2, o tratamento baseia-se em
medidas não-farmacológicas (dieta e exercício) e farmacológicas para controle da
obesidade, da hiperglicemiae dos fatores de risco cardiovascular associados. A
maioria dos pacientes pode ser tratada somente com dieta e antidiabéticos orais.
Porém, em condiçõesde estresse e com o decorrer dos anos, a administração de
insulina pode ser necessária para se obtiver bom controle metabólico. Este tipo
corresponde à cerca de 90 % dos casos (WEINERT et al., 2010).
          Dentre os medicamentos, encontra-se a metformina, que é um anti-
hiperglicemiante oral amplamente utilizado, principalmente no tratamento do
diabetes mellitus tipo 2 (ROVARIS et al., 2010).




3.2 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO CLORIDRATO DE METFORMINA


3.2.1 Histórico




          O uso das guanidinas e de seus derivados (fenformina, buformina e
metformina) como agentes terapêuticos para DM data do início do século passado
(BAILEY; DAY, 1989).
          A metformina e a fenformina foram introduzidas em 1957, e a buformina,
em 1958. Esta última foi uso limitado, enquanto a metformina e a fenformina foram
amplamente usadas. A fenformina foi retirada do mercado em muitos países,
durante as décadas de 1970, devido a uma associação com a acidose láctica. A
metformina tem sido amplamente utilizada na Europa e no Canadá, e disponível nos
EUA desde 1995 (SCHIMMER; PARKER, 2006).
          Apesar da longa história e de décadas de sucesso no uso clínico da
metformina como tratamento para DM2, seu mecanismo de ação permanece um
enigma. Nem mesmo todo avanço da bioquímica e da biotecnologia conseguiu
determinar exatamente seu alvo de atuação (BAILEY; DAY, 1989).
          A figura 1 ilustra a planta Galega Officinalis de onde é extraído o cloridrato
de metformina.
18




Figura 1:Galega officinalis
Fonte:http://www.robertorossi.ro/plante-decorative-exterior/galega/galega-officinalis-lilaroze-
21122 .Acesso: 22.Agosto,2011.



3.2.2 Estrutura Química




           Há muitos anos atrás, o extrato da planta Galega officinalis demonstrou
importante efeito terapêutico ao reduzir os sinais e sintomas clássicos de diabetes
mellitus descompensado. Em seguida, quando foi melhor estudada demonstrou ser
rica em guanidina, um composto altamente tóxico para o uso clínico diário. Por isso,
em 1920 dois compostos químicos foram sintetizados, decametilene biguanida
(Sintalina A) e dodecametilene biguanida (Sintalina B) que demonstraram boa
tolerância e eficácia como opção terapêutica para o diabetes. Quase dez anos após,
na Alemanha, foi sintetizada a dimetil-biguanida, denominada metformina (GIJS,
2010).
           O cloridrato de metformina (MetHCl) é um agente hipoglicemiante oral,
conhecido quimicamente como monocloridrato de 1,1-dimetilbiguanida,                    (Figura
03)(USP, 2005). A metformina é amplamente empregada na atualidade como um
dos principais fármacos no tratamento do DM tipo 2. Clinicamente, a escolha do
MetHCl é fundamentada no fato da mesma não conduzir ao ganho de peso e de ter
mostrado que possui propriedades redutoras de lipídeos (ADIKWU et al., 2004).
19



           A figura 2 representa a molécula da biguanida de onde é sintetizado o
cloridrato de metformina , ilustrado na figura 3.




                                                             R




                  Figura 2: Estrutura Química da Biguanida
                  Fonte: USP, 2005




                Figura 3: Estrutura Química do Cloridrato de Metformina
                Fonte:USP, 2005




           A metformina é obtida através daunião de duas moléculas de guanidina e
eliminação de amônio (FILIZOLA et al., 1995). A substituição de dois hidrogênios por
grupos metila aumenta a estabilidade metabólica da molécula evitando-se a
formação de metabólitos potencialmente perigosos (HOLLENBECK et al., 1991).
20



3.2.3 FARMACOCINÉTICA


3.2.3.1 ABSORÇÃO




          O fármaco cloridrato de metformina é administrado por via oral, absorvido
incompleto e lentamente pela parte superior do intestino delgado. No epitélio
intestinal, a metformina é absorvida na borda em escova e é um importante
substrato da proteína PMAT (plasma membrane monoamine transporter). Os
transportadores de cátions orgânicos OCT1 e OCT2 estão envolvidos com a entrada
da metformina no fígado e rins, respectivamente (ZHOU et al., 2007; TAKANE et al.,
2008).




3.2.3.2 DISTRIBUIÇÃO




          A biodisponibilidade dos comprimidos é da ordem de 50-60%. A
metformina não é metabolizada, circulando em forma livre. A fração ligada a
proteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante. (NOLTE; KARAN,
2006)




3.2.3.3 METABOLIZAÇÃO



          Como foi citado acima a metformina não sofre metabolização.




3.2.3.4 EXCREÇÃO




          A metformina é excretada por via urinária inalterada e de forma muito
rápida. Seu clearance, em uma pessoa sadia, é, em média, de 400 ml/min (4 a 5
21



vezes maior que o da creatinina), o que indica filtração glomerular seguida por
secreção tubular (BRANCHTEIN; MATOS, 2004).




3.2.4 MECANISMO DE AÇÃO




            A redução da glicemia deve-se principalmente a suas ações hepáticas e
musculares que apresentam efeito sensibilizador da insulina. No hepatócito, provoca
inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogênese
enquanto,    nos   tecidos   periféricos    insulinodependentes,   principalmente   na
musculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida redução
da glicemia plasmática. Diferentemente dos secretagogos, a metformina não
aumenta os níveis plasmáticos de insulina e não é hipoglicemiante, mesmo em
doses consideráveis (BAILEY; TURNER, 1996).
            Além disso, ela diminui aabsorção gastrointestinal de glicose, aumenta a
sensibilidade à insulina nos tecidos muscular e adiposo e os níveis de ácidos graxos
livres (KIRPICHNIKOV et al., 2002). Nos tecidos periféricos, a metformina facilita o
transporte de glicose por aumentar a atividade da tirosinaquinase nos receptores de
insulina. Em nível molecular, a metformina gera muitos dos seus efeitos a partir da
ativação (excetono hipotálamo) da proteína quinase ativada por adenosina
monofosfato (AMPK) (DOMINGUEZ et al., 1996).
            O mecanismo pelo qual a metformina ativa essa enzima não é totalmente
conhecido; entretanto, foi demonstrado que as biguanidas ativam a AMPK
indiretamente (OWEN et al., 2000).
            A AMPK é uma enzima que induz uma cascata de eventos intracelulares
em resposta a mudança da carga energética celular (CARLING, 2004; HARDIE,
2003).
            O papel da AMPK no metabolismo celular é a manutenção da
homeostasia     energética   (HARDIE,      2003).   Todas as   células vivas   devem
continuadamente manter alta relação entre ATP e ADP para sobreviver. Isso é
obtido por intermédio do catabolismo que aumenta a energia celular convertendo
ADP e fosfato em ATP, enquanto o anabolismo diminui o componente energético
celular, por converter ATP em ADP e fosfato. Convém ressaltar o fato de que a
22



relação ATP–ADP nas células geralmente permanece quase constante, indicando a
eficiência do mecanismo que regula esse processo. A AMPK é um componente-
chave desse equilíbrio fisiológico (CARLING, 2004; HARDIE, 2003).
          Uma vez ativada, AMPK exerce efeitos sobre o metabolismo da glicose e
dos lipídios, sobre expressão gênica e sobre síntese protéica. Essa enzima atua em
diversos órgãos, incluindo fígado, músculo esquelético, coração, tecido adiposo e
pâncreas (ZHOU, 2001).


         No Fígado: a ativação da AMPK inibe a transcrição das enzimas
      fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase),
      consequentemente reduzindo a gliconeogênese. A AMPK também é
      responsável pela melhora do metabolismo lipídico durante o tratamento com
      metformina, pois inibe enzimas chaves na síntese de triglicerídeos e
      colesterol, respectivamente (ZHOU et al., 2001; SHU et al., 2007).
         No Músculo: a ativação da AMPK pela metformina promove a utilização de
      glicose, devido ao aumento da translocação do transportador GLUT4 para a
      membrana plasmática, e aumento do conteúdo de glicogênio nas células
      musculares. Além disso, ocorre diminuição da síntese e aumento da oxidação
      de ácidos graxos (ZHOU et al., 2001).




3.2.5 INDICAÇÕES


3.2.5.1 SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO




          O conceito da SOP (Síndrome do Ovário Policístico) é muito amplo;
caracteriza-se   clinicamente    pela    presença     de    disfunção      menstrual,
hiperandrogenismo (excesso de hormônio masculino) e anovulação crônica (sem
ovulação a cada ciclo menstrual) (BARACAT; JUNIOR, 2007).
          A etiologia da SOP ainda não está completamente elucidada; no entanto,
várias são as hipóteses, como alterações na liberação gonadotrofinas (GnRH); na
liberação hipofisária dos hormônios luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH);
nas funções ovariana e supra-renal, e mais recentemente a resistência insulínica.
23



Em revisão da literatura, relataram que aproximadamente 50 a 70% das mulheres
com síndrome dos ovários policísticos (SOP) tinham resistência periférica à insulina,
que agravava o quadro de hiperandrogenismo. Entre os mecanismos envolvidos,
salienta-se o estímulo direto pela insulina na síntese de androgênios nos ovários e
nas supra-renais (LEGRO et al., 2004).
          A hiperinsulinemia estimula a secreção androgênica pelos ovários e
adrenais e suprime a produção hepática da globulina transportadora dos hormônios
sexuais (SHBG), com aumento dos androgênios livres biologicamente ativos. O
excesso local dos androgênios ovarianos devido à hiperinsulinemia é responsável
pela formação de pequenos cistos (LEGRO et al.,2004).
          Recentemente, drogas sensibilizadoras à insulina têm sido recomendadas
como alternativa terapêutica de longo prazo no tratamento da SOP. Dada a
importância da hiperinsulinemia no desenvolvimento do hiperandrogenismo e na
disrupção da foliculogênese, parece razoável supor que tais drogas possam ser
úteis na restauração dos parâmetros clínicos e endocrinológicos da SOP ao diminuir
o excesso de insulina (DUNAIF, 2008)
          A metformina é uma biguanida empregada pela primeira vez no
tratamento da SOP por Velasquez et al., em 1994, com o intuito de melhorar a
resistência insulínica (DUNAIF, 2008).
          O efeito terapêutico da metformina pode estar associado à redução das
concentrações de insulina periférica em pacientes hiperinsulinêmicos (BAILEY,
1992) e elevação dos receptores carreadores insulínicos (BAILEY, 1993). Além
disso, possui ação em nível pós-receptor, elevando a concentração dos
transportadores de glicose tipo 4 (GLUT 4) na membrana das células responsivas à
insulina, aumentando o transporte de glicose, por difusão facilitada (GALUSKA et al.,
1994).
          O mais longo estudo sobre a utilização da metformina na SOP é atribuído
a Moguetti et al, (2000), com 23 pacientes que fizeram uso desta droga ou de
placebo pelo período de seis meses. Posteriormente, 18 destas se juntaram a outras
14 novas pacientes para continuaram a utilização de metformina, dessa vez num
estudo aberto, por 11 meses. Observou-se a regularização do fluxo menstrual em
50% das pacientes. Os níveis de insulina sofreram significativa redução, bem como
os níveis de testosterona livre. Não se constataram mudanças no grupo com
24



placebo. Esses achados também foram encontrados no grupo que continuou o uso
de metformina por maior período.
              Lebinger (2007), em estudo para avaliar a utilização da metformina nas
pacientes portadoras de SOP, concluiu que a metformina pode ser uma droga de
primeira, sendo usada isoladamente ou associada a outros tratamentos.




3.2.5.2 METFORMNA E O HIRSUTISMO




              O hirsutismo é definido como a presença de pelos terminais na mulher,
em áreas anatômicas características de distribuição masculina. Pode ser
manifestado como queixa isolada ou se acompanhar de outros sinais de
hiperandrogenismo (acne, seborréia, alopecia), virilização (hipertrofia do clitóris,
aumento da massa muscular, modificação do tom de voz), distúrbios menstruais
e/ou infertilidade ou ainda alterações metabólicas (SPRITZER, 2009).
              O hirsutismo pode estar associado a uma ou mais das seguintes
condições: excesso de androgênios produzido pelos ovários e/ou adrenais; aumento
na sensibilidade cutânea aos androgênios circulantes; outras situações que
envolvam alterações secundárias no transporte e/ou metabolismo de androgênios.
(SPRITZER,2002).
              As   principais   opções   de   tratamento   do   hirsutismo   incluem   os
anticoncepcionais orais (ACo) e os antiandrogênios. Nos casos leves, a monoterapia
com ACo pode ser suficiente. Os ACos tem ação antigonadotrófica, inibindo a
secreção de androgênios ovarianos, e aumentando a síntese hepática de SHBG,
reduzindo as concentrações circulantes da testosterona bioativa (livre) (MARTIN et
al., 2008).
              Na impossibilidade de usar o ACo, a metformina, um agente
sensibilizador da ação da insulina, pode ser uma alternativa para o distúrbio
menstrual e tratamento de comorbidades metabólicas (COSMA et al., 2008).
              Na revisão de Jing et al.,(2008), cujo objetivo primário era o hirsutismo,
foram selecionados 12 trabalhos que compararam a metformina ao anticoncepcional
contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona. Apesar da
qualidade metodológica dos trabalhos, os autores concluíram que, pelo menos em
25



seis meses, o anticoncepcional não é mais eficaz do que a metformina para a
melhora do hirsutismo. O anticoncepcional foi superior à metformina em reduzir os
androgênios,    mas    inferior   em   reduzir   a   insulina.   Em   comparação    ao
anticoncepcional, a metformina parece exercer proteção contra alterações do
metabolismo glicídico. Com exceção dos triglicérides, não houve diferença no perfil
lipídico. Evidências de que o anticoncepcional oral piora o perfil lipídico e glicídico
foram insuficientes.
          Loque et al.,(2007),conduziram um trabalho randomizado de 24 semanas
de duração, em 34 mulheres sucessivas com SOP, comparando a metformina, 1.700
mg/dia ao anticoncepcional oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de
acetato de ciproterona. O anticoncepcional regularizou o ciclo menstrual de todas as
mulheres contra 50% da metformina: o anticoncepcional resultou em maior redução
no escore do hirsutismo e níveis plasmáticos dos androgênios. Os níveis
plasmáticos de colesterol HDL aumentaram com o anticoncepcional enquanto a
metformina não causou nenhuma alteração no perfil lipídico. Por outro lado, a
metformina aumentou a sensibilidade à insulina enquanto o anticoncepcional não
alterou este parâmetro.Os autores concluíram que o anticoncepcional parece ser
superior à metformina em controlar o hiperandrogenismo e regularizar o ciclo
menstrual e que ele não está associado à piora dos marcadores metabólicos
clássicos da doença cardiovascular em mulheres com SOP.




3.2.5.3 METFORMINA E A REGULARIZAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL




          Uma divisão simplificada, adotada por Frankovich e Lebrun (2000),
considera o ciclo menstrual dividido em duas fases: a folicular, compreendendo o
período do sangramento até a ovulação (inclusive), e a lútea, que se inicia logo
após, estendendo-se até o iníciodo sangramento. Em relação aos níveis hormonais,
a fase folicular caracteriza-se pela presença de hormônio folículo-estimulante (FSH),
hormônio luteinizante (LH) e estrógeno, os quais levam ao crescimento do folículo
ovariano e à ovulação. A fase lútea é caracterizada pela presença aumentada de
estrógeno e progesterona. O decréscimo destes dois hormônios ocorre com a
26



regressão do corpo lúteo (quando não ocorreu fertilização), gerando a degeneração
do endométrio – sangramento.
          Em 2007, Curi, em trabalho randomizado no qual comparou mulheres
com SOP que fizeram uso da metformina 1.800 mg/dia a outras que fizeram uso da
associação de dieta e exercícios físicos, não notou diferenças na normalização dos
ciclos menstruais e nas taxas de gestação entre os dois grupos.
          Marcondes et al.,(2007), em trabalho não-randomizado e não-controlado,
trataram 15 mulheres não-obesas com SOP, com 2.550 mg/dia de metformina e
constataram restauração de ciclos ovulatórios e diminuição significativa dos níveis
plasmáticos de testosterona.




3.2.5.4 METFORMINA E ABORTAMENTO PRECOCE




          De acordo com estudos observacionais mulheres grávidas com SOP têm
risco aumentado de abortamentos precoces. O risco aumentado tem sido atribuído à
obesidade, hiperinsulinemia, elevados níveis de LH e disfunção endometrial. A
utilização da metformina durante a gravidez tem sido importante para reduzir o risco
de abortamentos precoces nessas mulheres, como é descrito em estudos
observacionais que tem como objetivo avaliar a importância da metformina em
mulheres com SOP grávidas para a redução do abortamento espontâneo e do
diabetes gestacional (DUNAIF, 2008).
          Thatcher e Jackson (2006) analisaram as complicações da gravidez em
mulheres com SOP tratadas com metformina. Para tanto, estudaram 188 mulheres
estéreis com SOP (média da esterilidade de 27 meses) que tiveram, após média de
sete meses de utilização de metformina, 237 gestações por diferentes métodos de
reprodução assistida, sendo a metformina utilizada isoladamente em 52% dos
casos. Nas gestações confirmadas, a metformina parece diminuir a incidência de
abortamentos espontâneos.
27



3.2.5.5 METFORMINA E A DIABETES MELLITUS 2




          O diabetes melIitus tipo 2 clássico se caracteriza pela combinação de
resistência à ação da insulina e à incapacidade da célula beta em manter uma
adequada secreção de insulina (ZIMMET et al.,1992).
          A resistência à ação da insulina (RI) é uma anormalidade primária e
precoce no curso da doença. Esta se caracteriza pela diminuição da habilidade da
insulina em estimular a utilização da glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo
(DEAN, 1998).
          No fígado leva ao aumento da produção hepática de glicose. Numa fase
inicial, a elevação nos níveis de glicemia é compensado pelo aumento da secreção
de insulina, mas, à medida que o processo persiste por períodos prolongados,
associa-se um efeito glicotóxico. Entende-se como efeito glicotóxico o aumento da
resistência à ação da insulina e diminuição da função da célula beta, devido à
hiperglicemia crônica (DEAN, 1998).
          Em estudo do Diabetes Prevention Program Research Group, foi
demonstrado que tanto a administração de metformina como a mudança no estilo de
vida (dieta e exercício físico) reduziram a incidência do DM2 em 31% e 58%,
respectivamente, quando comparados ao grupo controle. O estudo também mostrou
que tanto a metformina quanto a rigorosa mudança no estilo de vida foram capazes
de reduzir significativamente a glicemia de jejum e a porcentagem de hemoglobina
glicada (KNOWLER et al., 2002).




3.2.5.6 METFORMINA E CÂNCER




          Pesquisadores do Laboratório de Oncologia Molecular da Faculdade de
Ciências Médicas (FCM) da Unicamp testaram com sucesso uma nova via
bioquímica para o tratamento do câncer. O estudo associou a metformina, o principal
medicamento utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, ao quimioterápico paclitaxel,
droga utilizada em pacientes com câncer de mama e pulmão. Nos estudos
realizados in vitro e em cobaias, os pesquisadores conseguiram inibir o crescimento
28



do tumor. Esta associação representa um avanço na terapia alvo e surge como nova
linha de tratamento para os pacientes com câncer (CARVALHEIRA et al., 2011).
          Primeiramente, as células de câncer de mama e de pulmão foram
tratadas com metformina e com paclitaxel em testes in vitro. Depois, foram
inoculadas em camundongos com a capacidade de permitir que células humanas
crescessem neles. De acordo com a pesquisa, os animais controle, isto é, sem
tratamento, tiveram o tumor aproximadamente cinco vezes maior que os animais
com tratamento associado. Nos animais tratados apenas compaclitaxel, o tumor
ficou o dobro do tamanho. No tratamento com metformina, alcançou quase o triplo.
Observou-se que o tratamento de metformina com paclitaxel resulta na parada do
ciclo celular na fase anterior à mitos e diminui o crescimento tumoral. Sugere-se que
a associação das duas drogas potencializa a ativação da AMPK e leva a uma
diminuição da atividade de crescimento, proliferação e diferenciação celular
(CARVALHEIRA et al., 2011).




3.2.6 POSOLOGIA




          A metformina é apresentada em comprimidos de 500 e 850mg e a dose
máxima a ser utilizada é de 2,5g/dia, embora na literatura haja relato de uso de até
3g,   sempre   administrada   após    as   refeições   para   minimizar   os   efeitos
gastrointestinais (CUSI; DEFRONZO, 1998).


         Comprimidos de 500 mg: a dose inicial é de um comprimido duas vezes
       ao dia (no café da manhã e no jantar). Se necessário a dose será
       aumentada, semanalmente, de um comprimido até chegar ao máximo de
       cinco comprimidos diários, equivalentes a 2500 mg de metformina (dois no
       café da manhã, um no almoço e dois no jantar). Em crianças acima de 10
       anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg.
       Comprimidos de 850 mg: a dose terapêutica inicial é de um comprimido no
       café da manhã. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada
       duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de três
       comprimidos, equivalentes a 2550 mg de metformina (um no café da manhã,
29



        um no almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose
        máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg.
      Comprimidos de 1 g: a dose recomendada é de um comprimido no café da
       manhã e outro no almoço ou jantar. Em crianças acima de 10 anos a dose
       máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg .
           Os comprimidos são apresentados em embalagens com 30 comprimidos
e são de diversos laboratórios como demostramos nas figuras abaixo:




Figura 4:Cloridrato de metformina 850 mg – Genérico Sandoz
Fonte:http://www.mdsaude.com/2011/01/cloridrato-metformina.html




Figura 5: Cloridrato de metformina 1 g- Genérico Medley
Fonte:        http://www.shopmania.com.br/saude-beleza-produtos-medicais/p-cloridrato-de-
metformina-1g-c-30-comprimidos-generico-medley-2637825.
30




Figura 6: Cloridrato de metformina 500 mg - Genérico EMS
Fonte: http://www.iceu.com.br/noticiasDetalhes.asp?id=1633




Figura 7: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Biosintética
Fonte:http://www.pesquisemedicamentos.com.br/index.php/site/medicamentos/213552/CLO
/medicamentos_nome
31




Figura 8: Cloridrato de Metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Referencial Merck
Fonte:http://www.shopmania.com.br/saude-beleza-produtos-medicais/p-glifage-500-mg-c-
30-comprimidos-revestidos-2639200




Figura 9: Cloridrato de metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Similar Multilab
Fonte:http://www.multilab.com.br/?PAG=medicamentos_detallhe.asp?ID_MEDICAMENTO=
21
32



3.2.7 EFEITOS ADVERSOS




              O efeito adverso mais freqüente desta droga, em torno de 20% dos casos,
é a intolerância gastrointestinal. Podem ocorrer gosto metálico, anorexia, náuseas,
distensão abdominal e diarréia, os quais tendem a desaparecer com a continuação
do tratamento. Para reduzir a ocorrência desses efeitos, a droga deve ser ingerida
com as refeições e sua dose aumentada lentamente, a cada 7 a 14 dias, de acordo
com o controle glicêmico e até se alcançar os objetivos terapêuticos. Menos de 5%
dos pacientes são incapazes de tolerar esta medicação (MILECH; OLIVEIRA, 2004).
              Acidose lática associada ao uso de metformina em diabéticos do tipo 2
(DM-2) é dita ocorrer entre 0,01 a 0,08 (média de 0,03) casos a cada 1000 usuários
por ano. Apesar dessa baixa ocorrência, este tipo de complicação é grave,
acarretando elevada mortalidade (BAILEY; TURNER, 1996).
              A acidose lática é caracterizada por aumento na concentração sérica de
lactato (maior que 5mmol/L) e redução do pH sérico (pH menor que 7,35). Apesar de
rara (3 casos/100.000 pacientes/ano), a acidose lática pode ocorrer principalmente
em pacientes com disfunção hepática, renal, pulmonar ou qualquer quadro que
evolua com hipoxemia. Caso isso ocorra, deve-se suspender a medicação e induzir
diurese, através da administração de solução isotônica e diuréticos (SALPETER et
al., 2003).
              A ação da metformina relacionada à deficiênciade vitamina B12 vem
sendo estudada há algum tempo, porém o mecanismo que leva a esta deficiência
ainda não está totalmente esclarecido (TING, 2006).
              A vitamina B12 ou cianocobalamina é encontrada em alimentos de origem
animal como: pescados, carne, ovos e leite. O corpo humano armazena vitamina
B12 por muitos anos sendo extremamente raro encontrar deficiência nutricional
desta vitamina. Tem importante atuação na síntese do DNA e em muitas reações
bioquímicas. A sua deficiência pode levar a anemia megaloblástica, anemia
perniciosa e neuropatias (SCAFF, 1974; SCHOUERY, 1990; SNOW, 1999;
FUTTERLEIB, 2005).
              Um dos primeiros estudos realizados a esse respeito encontrou
deficiência da vitamina B12 em 30% dos pacientes que utilizaram metformina por
longo período (TONKIN et al., 1971). Dois outros relatos de casos de pacientes
33



diabéticos tipo 2 observaram redução dos níveis séricos de vitamina B12 em uso de
metformina durante um longo período.Os autores dos três estudos observaram que
ao interromper a metformina os parâmetros utilizados para diagnosticar a deficiência
de vitamina B12 voltaram ao normal, no entanto nos dois relatos de caso foi
administrado vitamina B12 nos pacientes após a interrupção da metformina, não
ficando claro se houve a normalização da deficiência de vitamina B12 antes ou após
a administração desta (GILLIGAN, 2002).
          Um dos mecanismos referidos para explicar a atuação da metformina na
deficiência da vitamina B12 foi a possível redução do trânsito intestinal e/ou
crescimento bacteriano, no entanto a motilidade intestinal não é alterada pela
metformina (TING, 2006) e a deficiência da vitamina B12 pode ocorrer mesmo na
ausência de crescimento bacteriano (TONKIN 1971; BAUMAN, 2000).
          Embora todos os estudos indiquem para uma relação positiva entre o uso
de metformina e a deficiência de vitamina B12 e aumento de seus metabólitos, eles
apresentam muitas limitações em relação às metodologias utilizadas, dificultando
uma avaliação (SNOW, 1999).




3.2.8 CONTRA INDICAÇÕES




          A metformina apresenta contra-indicações tais como: diabetes mellitus
com tendência à cetose; infecções severas, traumatismos e cirurgias; complicações
crônicas do diabetes (nefropatia e retinopatia); insuficiência renal de qualquer
etiologia; hepatopatia; uso abusivo de álcool - possibilidade de dano hepático
concomitante e diminuição da oxidação do lactato pelo etanol; enfermidades
cardíacas, vasculares ou respiratórias; gestação (JABSA et al., 1981).




3.2.9 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS




          A ingestão juntamente com alimentos não prejudica a absorção do
medicamento. Durante o uso do medicamento, evite o consumo de álcool ou reduza-
34



o a um mínimo. Nunca ingira o medicamento junto com bebidas alcoólicas. Certos
agentes hiperglicemiantes (corticoesteróides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos
orais fenotiazinas, agentes simpaticomiméticos do tipo ß2, tetracosáctide, danazol,
estrógenos, hormônios tireoidianos, fenitoina, ácido nicotínico, bloqueadores de
canal de cálcio e isoaniazida) podem alterar o curso do diabetes e tornar necessário
aumento da dose de metformina ou sua combinação com sulfoniluréias
hipoglicemiantes ou terapia com insulina (GLIFAGE, 1990).
            Os inibidores da ECA podem reduzir a glicemia, tornando necessários
reajustes posológicos. Os diuréticos, especialmente os de alça, podem ocasionar
falência renal, levando a acúmulo de metformina e risco, embora raro, de acidose
láctica. Igualmente pode ocorrer falência renal com acúmulo de metformina e risco
de acidose láctica em decorrência da utilização intravascular de contrastes iodados,
por isso a necessidade de suspender uso 48 horas antes do exame contrastado.
(GLIFAGE, 1990)
            Os medicamentos listados a seguir, de acordo com o autor acima, podem
interagir com a metformina: furosemida, amilorida, tiazida, cimetidina, nifedipino,
digoxina,   morfina,   procainamida,     quinidina,   quinino,   ranitidina,   triamtereno,
trimetropina, vancomicina, contraceptivos estrógenos, estrogênios, isoniazida,
niacina, fenotiazina, fenitoína, agentes simpaticomiméticos, hormônios tireoideanos,
clofibrato, inibidores da monoaminooxidase, probenecida, propranolol, rifabutina,
rifampicina, salicilatos, sulfonamidas, sulfoniluréias.




3.2.10 RENAME




            Em 1998 foi criada a Política Nacional de Medicamentos no Brasil (PNM),
com a intenção de ampliar a oferta de medicamentos eficazes, seguros e de
qualidade, promovendo o seu uso racional e aumentando o acesso da população
àqueles considerados indispensáveis. Uma das quatro prioridades da PNM é revisar
permanentemente a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename), com
base nas prioridades nacionais de saúde tendo em conta eficácia terapêutica,
segurança, comodidade e custo (BRASIL, 1998).
35



          Os medicamentos essenciais constituem um dos principais instrumentos
para a realização de efetiva política de medicamentos, e são definidos pela
Organização Mundial da Saúde (OMS) como aqueles que servem para satisfazer às
necessidades de atenção à saúde da maioria da população (WHO, 2002).
          Incluem medicamentos indicados para controle dos quatro subtipos de
diabetes mellitus: tipo 1 (deficiência absoluta de insulina), tipo 2 (resistência à
insulina, deficiência relativa de insulina ou defeito de secreção de insulina), tipo 3
(defeitos genéticos da função das células beta pancreáticas ou da ação de insulina e
doenças do pâncreas exócrino) e tipo 4 (diabete da gravidez) (WAREHAM;
O´RAHILLY, 1998).
          O enfoque contemporâneo não se reduz ao controle glicêmico, mas
incluia prevenção primária e secundária das complicações da doença, indicando
ainda o diabetes como fator de risco para doença cardiovascular. Atualmente, os
desfechos de real interesse compreendem: sobrevida, qualidade de vida, resultados
agudos (sobre sintomas, hiperglicemia, cetoacidose, coma hiperosmolar), prevenção
e redução na progressão de complicações clínicas de longo prazo (retinopatia,
nefropatia, neuropatia periférica, neuropatia autonômica, infarto do miocárdio,
acidente vascular encefálico, doença vascular periférica), diminuição de efeitos
adversos (hipoglicemia e ganho de peso), além de repercussão física, emocional e
social da doença e do tratamento para o indivíduo e sua família (WANNMACHER,
2005).
          Os resultados positivos para diabetes estão associados à dieta, atividade
física, as insulinas têm benefício definido em diferentes tipos de diabete, enquanto a
metformina tem benefício definido no tratamento de diabete tipo 2 (PRIEBE et al.,
1998).
          A recomendação da metformina como fármaco de primeira linha é a mais
importante afirmação da norma da Direção Geral de Saúde (DGS). De fato, a
metformina é o fármaco com melhor demonstração de capacidade de reduzir a
mortalidade e morbilidade nos doentes com diabetes e excesso de peso ou
obesidade (SELVIN; BOLEN, 2008). Por esse motivo, a monoterapia com
metformina é a opção de primeira linha em várias recomendações internacionais
sobre o tratamento da diabetes (IDF, 2005; NATHAN et al., 2009).
          Recomendações do National Institute for Clinical Excellence (NICE) e da
International Diabetes Federation (IDF) para os diabéticos com peso normal
36



mencionam como opções igualmente válidas a metformina ou uma sulfonilureia (IDF,
2005).
           É recomendada a dose inicial de metformina de 500 a 1000 mg, uma a
duas vezespor dia, titulada gradualmente e individualizada de acordo com a eficácia
e efeitos adversos. A dose máxima recomendada é de 2 g/dia, dividida em duas a
três tomas, podendo ser, em alguns casos, aumentada até aos 3 g/dia (PINTO,
2011).
           Ainda conforme Pinto (2011) a descontinuação da metformina é
necessária em caso de intolerância, quando a taxa de filtração glomerular é inferior a
60 mL/minuto, nas situações clínicas capazes de alterarem a função renal e nas
situações clínicas favorecedoras de hipóxia tecidual, como a insuficiência cardíaca e
a insuficiência respiratória.




3.2.11 PROGRAMA FARMÁCIA POPULAR




           Em 2004, o Programa Farmácia Popular do Brasil (FPB) surgiu como
modalidade de co-pagamento. O modelo próprio (FPB-P) é gerido pelo Ministério da
Saúde (MS) e pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), por convênios firmados com
parceiros públicos ou privados sem fins lucrativos. O valor é único para cada
medicamento e o mesmo para todas as 407 (em 2007) unidades próprias do País. A
lista de medicamentos é composta por 107 itens, representando 96 fármacos
(SANTOS et al., 2008).
           No FPB-E podem ser escolhidas versões referência, genérica ou similar
disponíveis. Os valores pagos pelo usuário variam em função da versão e do preço
praticado, calculado com base em estabelecido para cada medicamento. Quando o
valor devenda for igual ou maior que o VR, o governo paga 90%do VR; quando
menor, paga 90% do valor de venda (LIMA et al., 2007).
           O critério de seleção dos medicamentos foi que eles estivessem
presentes em todos os setores. A lista do FPB-P é composta dos seguintes
medicamentos para diabetes glibenclamida 5mg, cloridrato de metformina 500 mg e
850 mg, cloridrato de metformina de ação prolongada 500 mg e insulina humana
NPH e insulina humana regular (MS, 2011).
37



           Segundo a Constituição Federal, a garantia do direito à saúde se dá por
meio de políticas públicas que, para o setor saúde, são orientadas pelos princípios
do SUS. Nesse sentido, iniciativas que fomentem acesso e uso racional de
medicamentos são bem-vindas. Ao focar as ações na população que não utiliza o
SUS,     embora   desprovida   de   rendimentos   suficientes   para   o   tratamento
medicamentoso, o FPB complementa e não substitui os canais de acesso
existentes. Tal como nas unidades públicas, as unidades próprias e conveniadas só
dispensam medicamentos mediante apresentação de prescrição, de acordo com a
legislação sanitária e em consonância com o uso racional de medicamentos (MS,
2005).
38



4 MÉTODOS


4.1 Tipo de Pesquisa




          A metodologia de pesquisa utilizada neste trabalho é caracterizada como
pesquisa bibliográfica. Segundo Caldas (1986, p. 15) a pesquisa bibliográfica
representa a “coleta e armazenagem de dados de entrada para a revisão,
processando-se mediante levantamento das publicações existentes sobre o assunto
ou problema em estudo, seleção, leitura e fichamento das informações relevantes”.




4.2 Seleção da Bibliografia




          O conteúdo bibliográfico foi selecionado em bibliotecas através de livros,
obras de referência, periódicos científicos, resumos disponibilizados na Biblioteca da
Fundação Educacional de Fernandópolis e na Internet nas bases de dados como
Scielo, Pubmed e Google Scholar com as palavras chave metformina, diabetes,
síndrome ovário policístico.
39



5 CONCLUSÃO




          O medicamento cloridrato de metformina, pertence a classe das
biguanidas, é um dos antidiabéticos mais prescrito no mundo utilizado no controle do
diabetes tipo 2. Conhecer seu mecanismo de ação, suas indicações, reações
adversas auxilia na compreensão quanto ao modo correto de seu uso.
          Atualmente, a metformina é uma opção terapêutica importante para o
diabetes mellitus tipo 2 , desde a fase de pré diabetes até a fase de falência total de
síntese insulina pelas células beta. Está indicada em monoterapia ou em associação
com outros hipoglicemiantes orais.
          Por outro lado, na síndrome de ovários policísticos está se tornando cada
vez mais evidente o seu efeito benéfico na indução da ovulação.
          Recentemente, têm sido publicados vários estudos relacionando a
metformina a redução de risco de alguns tipos de cânceres. Por exemplo, em
mulheres com diagnóstico de diabetes mellitus e câncer de mama, houve melhor
resposta à quimioterapia naquelas em uso de metformina. Além disso, há relatos de
redução de mortalidade dos carcinomas de pâncreas e de próstata em pacientes em
uso de metformina.
          Há necessidade de mais estudos controlados, prospectivos e com
desenhos apropriados para que possamos pensar na metformina para tratamento
das patologias citadas na revisão acima.
          O presente trabalho contribui para auxiliar profissionais de saúde na
prescrição e dispensação da medicação, melhorar a orientação ao usuário e
consequentemente, para o uso racional desse medicamento.
40



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  • 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS CAMILA FERNANDES FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES MARCO ANTÔNIO NARITA TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO CLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA FERNANDÓPOLIS 2011
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  • 3. 2 CAMILA FERNANDES FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES MARCO ANTÔNIO NARITA CLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Monografia apresentada à Banca Examinadora da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência final para conclusão do curso de Farmácia Bioquímica Aprovado em:________/___________/2011 Examinadores _____________________________________________________ Prof: Curso: _____________________________________________________ Prof: Curso:
  • 4. 3 Dedicamos este trabalho as nossas famílias, pelo incentivo, cooperação e apoio; pois, além de terem nos acolhido durante todo o curso, compartilharam conosco momentos de tristezas e também de alegrias, nesta etapa, em que, com a graça de Deus, esta sendo vencida.
  • 5. 4 AGRADECIMENTOS Agradeço a minha mãe que sempre esteve ao meu lado, em todos os momentos da minha vida. E principalmente ao meu pai, embora não esteja mais entre nós, sempre desejou que eu chegasse até esse momento, devo tudo à ele, principalmente por ter acreditado e confiado em mim sempre (Francieli Perpétua de Oliveira Guimarães). Agradeço aqueles que de uma forma positiva ou negativa contribuíram para eu escolher o curso de Farmácia e Bioquímica, porém dedico esse diploma aos meus pais que sempre me apoiaram e incentivaram a fazer algo que realmente fosse prazeroso (Camila Fernandes). Agradeço primeiramente a Deus, pois sem ele não teria forças para caminha nesta longa jornada, a minha família, pelo incentivo, cooperação e apoio; pois, além de ter me acolhido durante todo o curso, compartilhou comigo momentos de tristezas e também de alegrias, nesta etapa, em que, com a graça de Deus, esta sendo vencida (Marco Antônio Narita).
  • 6. 5 A paz é a única forma de nos sentirmos realmente humanos (ALBERT EINSTEIN).
  • 7. 6 RESUMO O cloridrato de metformina é um agente oral anti-hiperglicemiante constante da Relação Nacional de Medicamentos (RENAME) mais prescrito mundialmente. Este fármaco caracteriza-se por pertencer a classe das biguanidas , de origem francesa, e obtido da planta Lilac (Galega officinalis).Estudos do Diabetes Prevention Program Research Group demonstraram que tanto a administração de metformina como a mudança no estilo de vida (dieta e exercício físico) podem reduzir a incidência de diabetes melito tipo 2 (DM2). Além disso, o uso da metformina na síndrome de ovário policístico (SOP) foi indicado pelo Instituto Nacional de Doenças em 2004, à mulheres com SOP e índice de massa corporal acima de 25, para anovulação e infertilidade quando outras terapias não produzir resultados. Estudos recentes, também demonstram que metformina pode proteger os pacientes diabéticos contra o câncer. Devido à importância farmacológica do cloridrato de metformina nos tratamentos citados acima, entre outras indicações, surgiu interesse em analisar suas características farmacológicas e seu provável mecanismo de ação. Assim, o presente estudo éuma revisão da literatura caracterizando o fármaco cloridrato de metformina e revelando sua importância para pacientes com Diabete Mellitus 2 e outras patologias, auxiliando profissionais de saúde na dispensação da medicação, melhorando a orientação ao usuário e consequentemente o uso racional dessa medicação. Palavras Chave: Metformina,Indicação e Diabetes.
  • 8. 7 ABSTRACT Metformin hydrochloride is a widely used oral anti-hyperglycemic agent, and is included in the National Register Pharmaceuticas (NRP) of the most commonly prescribedworldwide. This drug is characterized by belonging the biguanide class, originates from the French lilac (''Galega officinalis'').The Diabetes Prevention Program Research Group studies have shown that metformin administration and lifestyle-intervention (diet and exercise) reduce the incidence of Diabetes Mellitus type 2 (DM2).The use of metformin in PCOS was indicated by The United Kingdom's National Institute for Health and Clinical Excellence, in 2004, women with PCOS and a body mass index above 25 for anovulation and infertility when other therapy has failed to produce results.Thisstudy has suggested that metformin may protect against cancer. Given the significance of the drug metformin hydrochloride in treatments mentioned above, among other indications, there was interest in discussing their pharmacological characteristics and its likely mechanism of action. The study is a review of the literature characterizing the drug metformin hydrochloride and showing its significance for patients with diabetes mellitus 2 and other diseaseshealth, care professionals in dispensing of medication, improving guidance to the user and consequently the use rational of this medication. Words Key: Metformin, Indication.Diabetes.
  • 9. 8 LISTA DE FIGURAS Figura 1: Galega officinalis.........................................................................................18 Figura 2: Estrutura Química da Biguanida.................................................................19 Figura 3:Estrutura Química do Cloridrato de Metformina...........................................19 Figura 4: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Sandoz................................29 Figura 5: Cloridrato de metformina 1 g- Genérico Medley.........................................29 Figura 6: Cloridrato de metformina 500 mg - Genérico EMS....................................30 Figura 7: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Biosintética..........................30 Figura 8: Cloridrato de Metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Referencial Merck..........31 Figura 9: Cloridrato de metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Similar Multilab..............31
  • 10. 9 LISTA DE ABREVIATURAS ACo: Anticoncepcionais orais ADP: Adenosina Difosfato AMPK: Proteína Quinase Ativada ATP: Adenosina Trifosfato DGS: Direção Geral de Saúde DM 2: Diabetes Melitus tipo 2 Fio Cruz: Fundação Oswaldo Cruz FPB: Programa Farmácia Popular do Brasil FSH: Hormônio Folículo-estimulante G6Pase: Glicose-6-fosfatase GLUT 4: Transportadores de Glicose tipo 4 GnRH: Hormônio Gonadotrofinas HIV: Human immunodeficiency vírus IDF: International Diabetes Federation LH: Hormônios Luteinizante MS: Ministério da Saúde NICE: National Institute for Clinical Excellence OMS: Organização Mundial da Saúde PEPCK: Fosfoenolpiruvato Carboxiquinase PMAT: Plasma Membrane Monoamine Transporter PNM: Política Nacional de Medicamentos no Brasil
  • 11. 10 RENAME: Relação Nacional de Medicamentos Essenciais SHBG: Hormônios Sexuais SOP: Síndrome do Ovário Policístico SUS: Sistema Único de Saúde VR: valor de referência
  • 12. 11 SUMÁRIO INTRODUÇÃO..................................................................................................... 12 1 JUSTIFICATIVA................................................................................................ 14 2 OBJETIVO GERAL........................................................................................... 15 2.1 Objetivo Específico......................................................................................... 15 3 DIABETES MELLITUS..................................................................................... 16 3.1 DIABETE MELITO TIPO 2............................................................................. 16 3.2 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO CLORIDRATO DE METFORMINA..... 17 3.2.1 Histórico...................................................................................................... 17 3.2.2 Estrutura Química....................................................................................... 18 3.2.3 Farmacocinética.......................................................................................... 20 3.2.4 Mecanismo de Ação................................................................................... 21 3.2.5 Indicações................................................................................................... 22 3.2.5.1 Síndrome do Ovário Policístico.............................................................. 22 3.2.5.2 Metformina e o Hirsutismo......................................................................... 24 3.2.5.3 Metformina e a Regularização do Ciclo Menstrual.................................... 25 3.2.5.4 Metformina e Abortamento Precoce.......................................................... 26 3.2.5.5 Metformina e a Diabetes Mellitus 2............................................................ 27 3.2.5.6 Metformina e Câncer................................................................................. 27 3.2.6 Posologia..................................................................................................... 28 3.2.7 Efeitos Adversos......................................................................................... 32 3.2.8 Contra Indicações....................................................................................... 33 3.2.9 Interações Medicamentosas...................................................................... 33 3.2.10 Rename...................................................................................................... 34 3.2.11 Programa Farmácia Popular.................................................................... 36 4 MÉTODOS.......................................................................................................... 38 4.1 Tipo de Pesquisa............................................................................................. 38 4.2 Seleção da Bibliografia.................................................................................... 38 5 CONCLUSÃO..................................................................................................... 39 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................... 40
  • 13. 12 INTRODUÇÃO A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais comumente prescritas no mundo e deve manter essa posição apesar de inúmeros antidiabéticos orais que vêm sendo introduzidos no mercado (BAILEY; TURNER, 2003). Cloridrato de metformina (dimetilbiguanida) é um derivado da guanidina, composto ativo hipoglicemiante da Galega officinalis. Essa erva medicinal, também conhecida como Lilac francês, foi usada por séculos na Europa como tratamento do diabetes desde a época medieval (BAILEY; DAY, 1989). A metformina é o representante das biguanidas disponível atualmente, um agente insulino-sensibilizador utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e na síndrome dos ovários policísticos (SOP). Essa é uma droga com propriedades anti- hiperglicêmicas que normaliza os níveis elevados de glicose no sangue. Aumenta a sensibilidade à insulina no músculo esquelético, tecido adiposo e, especialmente, no fígado, reduzindo a gliconeogênese hepática e aumentando a captação periférica de glicose (BRANCHTEIN; MATOS, 2004). Dados os efeitos demonstrados e a excelente segurança, é atualmente alvo de grande interesse e investigação a utilização da metformina em indivíduos insulinorresistentes, não diabéticos ou pré-diabéticos. É um fármaco promissor em situações como a doença do ovário policístico, anomalias metabólicas da infecção por HIV sob terapêutica anti-retrovírica e a esteato-hepatite não alcoólica, em que a insulinorresistência tem um papel preponderante (HUNDAL et al., 2003). Como efeitos colaterais, náusea, diarréia e dor abdominal acometem até um terço dos pacientes. A introdução lenta da medicação, com dose baixa uma vez ao dia, em uma das refeições, com aumento gradual, pode resultar em melhor tolerância em até 90% dos pacientes com uso continuado. A acidose lática constitui o evento adverso mais temido deste fármaco, porém é muito rara (<0,01-0,08 casos/mil pacientes ano, ou seja, 1 a 8 casos em 100 mil usuários), mas apresenta mortalidade de 50%. Justifica-se, então, a importância de avaliar previamente as funções renais e hepática seguida de monitorização anual (SCHWARTZ et al., 2006).
  • 14. 13 A metformina é administrada na forma de comprimidos de 500 e 850mg por via oral, sendo lenta e incompletamente absorvida no trato gastrointestinal com dose diária usual de 2 gramas e dose máxima de 3 gramas/dia (SWEETMAN, 2002). A Direção-Geral da Saúde (DGS) publicou em Janeiro de 2011 novas normas e orientações relacionadas com a diabetes. Estas normas, criadas no âmbito do Programa Nacional de Prevenção e Controle da Diabetes, recomenda a utilização da metformina como o fármaco de primeira linha no tratamento da diabetes tipo 2 e que esta seja inicialmente utilizada em monoterapia (PINTO, 2011). Devido à importância farmacológica do cloridrato de metformina no tratamento do diabetes tipo 2 e SOP (Síndrome do Ovário Policístico), entre outras indicações, há um interesse em analisar suas características farmacológicas e seu provável mecanismo de ação. Assim, o presente estudo teve por objetivo apresentar uma revisão da literatura caracterizando o fármaco cloridrato de metformina e revelando sua importância para pacientes com Diabetes Mellitus 2 e outras patologias.
  • 15. 14 1 JUSTIFICATIVA Tendo em vista a natureza evolutiva do diabetes é de extrema importância a revisão frequente e continuada das diretrizes de tratamento do diabetes tipo 2 (DM-2), inclusive do cloridrato de metformina, atualmente um dos medicamentos mais prescritos no mundo como anti-hipoglicemiante. Além disso, diversos estudos relacionam a metformina no tratamento de Síndrome do Ovário Policístico e outras patologias como o câncer.
  • 16. 15 2 .OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Investigar com base na literatura, as principais características do fármaco cloridrato de metformina, sua utilização na diabetes mellitus tipo 2 e uso em outras patologias. 2.2 Objetivo Específico Analisar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção da metformina, além de indicações, posologia, interações medicamentosas e reações adversas.
  • 17. 16 3 DIABETES MELLITUS O diabetes é uma síndrome heterogênea que resulta de defeitos na secreção e na ação da insulina. A causa da Diabetes Mellitus é desconhecida ou idiopática na maioria dos casos. Porém, nesta patologia vários fatores podem estar associados a sua etiologia como o sedentarismo, o estresse, o tabagismo, a idade, a história familiar, o peso e os fatores dietéticos (PESSUTO; CARVALHO, 1998). O diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por aumento da glicose sanguínea (hiperglicemia), determinado pela insuficiência de insulina, relativa ou absoluta, atribuída à alteração pancreática em que há uma menor secreção de insulina ou a menor ação hormonal a nível periférico (CAMPOS et al., 2002). A hiperglicemia se manifesta por sintomas como poliúria, polidipsia, perda de peso, polifagia, visão turva e suscetibilidade a infecções. A longo prazo, a elevação da glicemia promove dano microvascular (retina e rim), neuropatia (periférica e autonômica) e dano macrovascular (cerebrovascular, cardiovascular e circulação periférica)(ADA, 2009). 3.1 DIABETES MELLITUS TIPO 2 O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica caracterizada pela diminuição na secreção pancreática da insulina, também diminuição da ação insulínica e ainda pode ocasionar resistência à insulina nos órgãos periféricos resultando em hiperglicemia e glicotoxicidade (MARCONDES, 2003). O diabetes tipo 2 refere-se a uma condição em que os indivíduos não dependem da administração de insulina exógena para a sua sobrevivência. Todos os indivíduos produzem insulina, mas têm algum problema para utilizá-la, que supostamente pode ser: incapacidade dos tecidos periféricos de responder à insulina, diminuição no número de receptores de insulina, possivelmente diminuição das unidades de transporte de glicose (COTRAN et al.,1996).
  • 18. 17 Em pacientes com diagnóstico de DM2, o tratamento baseia-se em medidas não-farmacológicas (dieta e exercício) e farmacológicas para controle da obesidade, da hiperglicemiae dos fatores de risco cardiovascular associados. A maioria dos pacientes pode ser tratada somente com dieta e antidiabéticos orais. Porém, em condiçõesde estresse e com o decorrer dos anos, a administração de insulina pode ser necessária para se obtiver bom controle metabólico. Este tipo corresponde à cerca de 90 % dos casos (WEINERT et al., 2010). Dentre os medicamentos, encontra-se a metformina, que é um anti- hiperglicemiante oral amplamente utilizado, principalmente no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (ROVARIS et al., 2010). 3.2 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO CLORIDRATO DE METFORMINA 3.2.1 Histórico O uso das guanidinas e de seus derivados (fenformina, buformina e metformina) como agentes terapêuticos para DM data do início do século passado (BAILEY; DAY, 1989). A metformina e a fenformina foram introduzidas em 1957, e a buformina, em 1958. Esta última foi uso limitado, enquanto a metformina e a fenformina foram amplamente usadas. A fenformina foi retirada do mercado em muitos países, durante as décadas de 1970, devido a uma associação com a acidose láctica. A metformina tem sido amplamente utilizada na Europa e no Canadá, e disponível nos EUA desde 1995 (SCHIMMER; PARKER, 2006). Apesar da longa história e de décadas de sucesso no uso clínico da metformina como tratamento para DM2, seu mecanismo de ação permanece um enigma. Nem mesmo todo avanço da bioquímica e da biotecnologia conseguiu determinar exatamente seu alvo de atuação (BAILEY; DAY, 1989). A figura 1 ilustra a planta Galega Officinalis de onde é extraído o cloridrato de metformina.
  • 19. 18 Figura 1:Galega officinalis Fonte:http://www.robertorossi.ro/plante-decorative-exterior/galega/galega-officinalis-lilaroze- 21122 .Acesso: 22.Agosto,2011. 3.2.2 Estrutura Química Há muitos anos atrás, o extrato da planta Galega officinalis demonstrou importante efeito terapêutico ao reduzir os sinais e sintomas clássicos de diabetes mellitus descompensado. Em seguida, quando foi melhor estudada demonstrou ser rica em guanidina, um composto altamente tóxico para o uso clínico diário. Por isso, em 1920 dois compostos químicos foram sintetizados, decametilene biguanida (Sintalina A) e dodecametilene biguanida (Sintalina B) que demonstraram boa tolerância e eficácia como opção terapêutica para o diabetes. Quase dez anos após, na Alemanha, foi sintetizada a dimetil-biguanida, denominada metformina (GIJS, 2010). O cloridrato de metformina (MetHCl) é um agente hipoglicemiante oral, conhecido quimicamente como monocloridrato de 1,1-dimetilbiguanida, (Figura 03)(USP, 2005). A metformina é amplamente empregada na atualidade como um dos principais fármacos no tratamento do DM tipo 2. Clinicamente, a escolha do MetHCl é fundamentada no fato da mesma não conduzir ao ganho de peso e de ter mostrado que possui propriedades redutoras de lipídeos (ADIKWU et al., 2004).
  • 20. 19 A figura 2 representa a molécula da biguanida de onde é sintetizado o cloridrato de metformina , ilustrado na figura 3. R Figura 2: Estrutura Química da Biguanida Fonte: USP, 2005 Figura 3: Estrutura Química do Cloridrato de Metformina Fonte:USP, 2005 A metformina é obtida através daunião de duas moléculas de guanidina e eliminação de amônio (FILIZOLA et al., 1995). A substituição de dois hidrogênios por grupos metila aumenta a estabilidade metabólica da molécula evitando-se a formação de metabólitos potencialmente perigosos (HOLLENBECK et al., 1991).
  • 21. 20 3.2.3 FARMACOCINÉTICA 3.2.3.1 ABSORÇÃO O fármaco cloridrato de metformina é administrado por via oral, absorvido incompleto e lentamente pela parte superior do intestino delgado. No epitélio intestinal, a metformina é absorvida na borda em escova e é um importante substrato da proteína PMAT (plasma membrane monoamine transporter). Os transportadores de cátions orgânicos OCT1 e OCT2 estão envolvidos com a entrada da metformina no fígado e rins, respectivamente (ZHOU et al., 2007; TAKANE et al., 2008). 3.2.3.2 DISTRIBUIÇÃO A biodisponibilidade dos comprimidos é da ordem de 50-60%. A metformina não é metabolizada, circulando em forma livre. A fração ligada a proteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante. (NOLTE; KARAN, 2006) 3.2.3.3 METABOLIZAÇÃO Como foi citado acima a metformina não sofre metabolização. 3.2.3.4 EXCREÇÃO A metformina é excretada por via urinária inalterada e de forma muito rápida. Seu clearance, em uma pessoa sadia, é, em média, de 400 ml/min (4 a 5
  • 22. 21 vezes maior que o da creatinina), o que indica filtração glomerular seguida por secreção tubular (BRANCHTEIN; MATOS, 2004). 3.2.4 MECANISMO DE AÇÃO A redução da glicemia deve-se principalmente a suas ações hepáticas e musculares que apresentam efeito sensibilizador da insulina. No hepatócito, provoca inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogênese enquanto, nos tecidos periféricos insulinodependentes, principalmente na musculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. Diferentemente dos secretagogos, a metformina não aumenta os níveis plasmáticos de insulina e não é hipoglicemiante, mesmo em doses consideráveis (BAILEY; TURNER, 1996). Além disso, ela diminui aabsorção gastrointestinal de glicose, aumenta a sensibilidade à insulina nos tecidos muscular e adiposo e os níveis de ácidos graxos livres (KIRPICHNIKOV et al., 2002). Nos tecidos periféricos, a metformina facilita o transporte de glicose por aumentar a atividade da tirosinaquinase nos receptores de insulina. Em nível molecular, a metformina gera muitos dos seus efeitos a partir da ativação (excetono hipotálamo) da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) (DOMINGUEZ et al., 1996). O mecanismo pelo qual a metformina ativa essa enzima não é totalmente conhecido; entretanto, foi demonstrado que as biguanidas ativam a AMPK indiretamente (OWEN et al., 2000). A AMPK é uma enzima que induz uma cascata de eventos intracelulares em resposta a mudança da carga energética celular (CARLING, 2004; HARDIE, 2003). O papel da AMPK no metabolismo celular é a manutenção da homeostasia energética (HARDIE, 2003). Todas as células vivas devem continuadamente manter alta relação entre ATP e ADP para sobreviver. Isso é obtido por intermédio do catabolismo que aumenta a energia celular convertendo ADP e fosfato em ATP, enquanto o anabolismo diminui o componente energético celular, por converter ATP em ADP e fosfato. Convém ressaltar o fato de que a
  • 23. 22 relação ATP–ADP nas células geralmente permanece quase constante, indicando a eficiência do mecanismo que regula esse processo. A AMPK é um componente- chave desse equilíbrio fisiológico (CARLING, 2004; HARDIE, 2003). Uma vez ativada, AMPK exerce efeitos sobre o metabolismo da glicose e dos lipídios, sobre expressão gênica e sobre síntese protéica. Essa enzima atua em diversos órgãos, incluindo fígado, músculo esquelético, coração, tecido adiposo e pâncreas (ZHOU, 2001). No Fígado: a ativação da AMPK inibe a transcrição das enzimas fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase), consequentemente reduzindo a gliconeogênese. A AMPK também é responsável pela melhora do metabolismo lipídico durante o tratamento com metformina, pois inibe enzimas chaves na síntese de triglicerídeos e colesterol, respectivamente (ZHOU et al., 2001; SHU et al., 2007). No Músculo: a ativação da AMPK pela metformina promove a utilização de glicose, devido ao aumento da translocação do transportador GLUT4 para a membrana plasmática, e aumento do conteúdo de glicogênio nas células musculares. Além disso, ocorre diminuição da síntese e aumento da oxidação de ácidos graxos (ZHOU et al., 2001). 3.2.5 INDICAÇÕES 3.2.5.1 SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO O conceito da SOP (Síndrome do Ovário Policístico) é muito amplo; caracteriza-se clinicamente pela presença de disfunção menstrual, hiperandrogenismo (excesso de hormônio masculino) e anovulação crônica (sem ovulação a cada ciclo menstrual) (BARACAT; JUNIOR, 2007). A etiologia da SOP ainda não está completamente elucidada; no entanto, várias são as hipóteses, como alterações na liberação gonadotrofinas (GnRH); na liberação hipofisária dos hormônios luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH); nas funções ovariana e supra-renal, e mais recentemente a resistência insulínica.
  • 24. 23 Em revisão da literatura, relataram que aproximadamente 50 a 70% das mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) tinham resistência periférica à insulina, que agravava o quadro de hiperandrogenismo. Entre os mecanismos envolvidos, salienta-se o estímulo direto pela insulina na síntese de androgênios nos ovários e nas supra-renais (LEGRO et al., 2004). A hiperinsulinemia estimula a secreção androgênica pelos ovários e adrenais e suprime a produção hepática da globulina transportadora dos hormônios sexuais (SHBG), com aumento dos androgênios livres biologicamente ativos. O excesso local dos androgênios ovarianos devido à hiperinsulinemia é responsável pela formação de pequenos cistos (LEGRO et al.,2004). Recentemente, drogas sensibilizadoras à insulina têm sido recomendadas como alternativa terapêutica de longo prazo no tratamento da SOP. Dada a importância da hiperinsulinemia no desenvolvimento do hiperandrogenismo e na disrupção da foliculogênese, parece razoável supor que tais drogas possam ser úteis na restauração dos parâmetros clínicos e endocrinológicos da SOP ao diminuir o excesso de insulina (DUNAIF, 2008) A metformina é uma biguanida empregada pela primeira vez no tratamento da SOP por Velasquez et al., em 1994, com o intuito de melhorar a resistência insulínica (DUNAIF, 2008). O efeito terapêutico da metformina pode estar associado à redução das concentrações de insulina periférica em pacientes hiperinsulinêmicos (BAILEY, 1992) e elevação dos receptores carreadores insulínicos (BAILEY, 1993). Além disso, possui ação em nível pós-receptor, elevando a concentração dos transportadores de glicose tipo 4 (GLUT 4) na membrana das células responsivas à insulina, aumentando o transporte de glicose, por difusão facilitada (GALUSKA et al., 1994). O mais longo estudo sobre a utilização da metformina na SOP é atribuído a Moguetti et al, (2000), com 23 pacientes que fizeram uso desta droga ou de placebo pelo período de seis meses. Posteriormente, 18 destas se juntaram a outras 14 novas pacientes para continuaram a utilização de metformina, dessa vez num estudo aberto, por 11 meses. Observou-se a regularização do fluxo menstrual em 50% das pacientes. Os níveis de insulina sofreram significativa redução, bem como os níveis de testosterona livre. Não se constataram mudanças no grupo com
  • 25. 24 placebo. Esses achados também foram encontrados no grupo que continuou o uso de metformina por maior período. Lebinger (2007), em estudo para avaliar a utilização da metformina nas pacientes portadoras de SOP, concluiu que a metformina pode ser uma droga de primeira, sendo usada isoladamente ou associada a outros tratamentos. 3.2.5.2 METFORMNA E O HIRSUTISMO O hirsutismo é definido como a presença de pelos terminais na mulher, em áreas anatômicas características de distribuição masculina. Pode ser manifestado como queixa isolada ou se acompanhar de outros sinais de hiperandrogenismo (acne, seborréia, alopecia), virilização (hipertrofia do clitóris, aumento da massa muscular, modificação do tom de voz), distúrbios menstruais e/ou infertilidade ou ainda alterações metabólicas (SPRITZER, 2009). O hirsutismo pode estar associado a uma ou mais das seguintes condições: excesso de androgênios produzido pelos ovários e/ou adrenais; aumento na sensibilidade cutânea aos androgênios circulantes; outras situações que envolvam alterações secundárias no transporte e/ou metabolismo de androgênios. (SPRITZER,2002). As principais opções de tratamento do hirsutismo incluem os anticoncepcionais orais (ACo) e os antiandrogênios. Nos casos leves, a monoterapia com ACo pode ser suficiente. Os ACos tem ação antigonadotrófica, inibindo a secreção de androgênios ovarianos, e aumentando a síntese hepática de SHBG, reduzindo as concentrações circulantes da testosterona bioativa (livre) (MARTIN et al., 2008). Na impossibilidade de usar o ACo, a metformina, um agente sensibilizador da ação da insulina, pode ser uma alternativa para o distúrbio menstrual e tratamento de comorbidades metabólicas (COSMA et al., 2008). Na revisão de Jing et al.,(2008), cujo objetivo primário era o hirsutismo, foram selecionados 12 trabalhos que compararam a metformina ao anticoncepcional contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona. Apesar da qualidade metodológica dos trabalhos, os autores concluíram que, pelo menos em
  • 26. 25 seis meses, o anticoncepcional não é mais eficaz do que a metformina para a melhora do hirsutismo. O anticoncepcional foi superior à metformina em reduzir os androgênios, mas inferior em reduzir a insulina. Em comparação ao anticoncepcional, a metformina parece exercer proteção contra alterações do metabolismo glicídico. Com exceção dos triglicérides, não houve diferença no perfil lipídico. Evidências de que o anticoncepcional oral piora o perfil lipídico e glicídico foram insuficientes. Loque et al.,(2007),conduziram um trabalho randomizado de 24 semanas de duração, em 34 mulheres sucessivas com SOP, comparando a metformina, 1.700 mg/dia ao anticoncepcional oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona. O anticoncepcional regularizou o ciclo menstrual de todas as mulheres contra 50% da metformina: o anticoncepcional resultou em maior redução no escore do hirsutismo e níveis plasmáticos dos androgênios. Os níveis plasmáticos de colesterol HDL aumentaram com o anticoncepcional enquanto a metformina não causou nenhuma alteração no perfil lipídico. Por outro lado, a metformina aumentou a sensibilidade à insulina enquanto o anticoncepcional não alterou este parâmetro.Os autores concluíram que o anticoncepcional parece ser superior à metformina em controlar o hiperandrogenismo e regularizar o ciclo menstrual e que ele não está associado à piora dos marcadores metabólicos clássicos da doença cardiovascular em mulheres com SOP. 3.2.5.3 METFORMINA E A REGULARIZAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL Uma divisão simplificada, adotada por Frankovich e Lebrun (2000), considera o ciclo menstrual dividido em duas fases: a folicular, compreendendo o período do sangramento até a ovulação (inclusive), e a lútea, que se inicia logo após, estendendo-se até o iníciodo sangramento. Em relação aos níveis hormonais, a fase folicular caracteriza-se pela presença de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estrógeno, os quais levam ao crescimento do folículo ovariano e à ovulação. A fase lútea é caracterizada pela presença aumentada de estrógeno e progesterona. O decréscimo destes dois hormônios ocorre com a
  • 27. 26 regressão do corpo lúteo (quando não ocorreu fertilização), gerando a degeneração do endométrio – sangramento. Em 2007, Curi, em trabalho randomizado no qual comparou mulheres com SOP que fizeram uso da metformina 1.800 mg/dia a outras que fizeram uso da associação de dieta e exercícios físicos, não notou diferenças na normalização dos ciclos menstruais e nas taxas de gestação entre os dois grupos. Marcondes et al.,(2007), em trabalho não-randomizado e não-controlado, trataram 15 mulheres não-obesas com SOP, com 2.550 mg/dia de metformina e constataram restauração de ciclos ovulatórios e diminuição significativa dos níveis plasmáticos de testosterona. 3.2.5.4 METFORMINA E ABORTAMENTO PRECOCE De acordo com estudos observacionais mulheres grávidas com SOP têm risco aumentado de abortamentos precoces. O risco aumentado tem sido atribuído à obesidade, hiperinsulinemia, elevados níveis de LH e disfunção endometrial. A utilização da metformina durante a gravidez tem sido importante para reduzir o risco de abortamentos precoces nessas mulheres, como é descrito em estudos observacionais que tem como objetivo avaliar a importância da metformina em mulheres com SOP grávidas para a redução do abortamento espontâneo e do diabetes gestacional (DUNAIF, 2008). Thatcher e Jackson (2006) analisaram as complicações da gravidez em mulheres com SOP tratadas com metformina. Para tanto, estudaram 188 mulheres estéreis com SOP (média da esterilidade de 27 meses) que tiveram, após média de sete meses de utilização de metformina, 237 gestações por diferentes métodos de reprodução assistida, sendo a metformina utilizada isoladamente em 52% dos casos. Nas gestações confirmadas, a metformina parece diminuir a incidência de abortamentos espontâneos.
  • 28. 27 3.2.5.5 METFORMINA E A DIABETES MELLITUS 2 O diabetes melIitus tipo 2 clássico se caracteriza pela combinação de resistência à ação da insulina e à incapacidade da célula beta em manter uma adequada secreção de insulina (ZIMMET et al.,1992). A resistência à ação da insulina (RI) é uma anormalidade primária e precoce no curso da doença. Esta se caracteriza pela diminuição da habilidade da insulina em estimular a utilização da glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo (DEAN, 1998). No fígado leva ao aumento da produção hepática de glicose. Numa fase inicial, a elevação nos níveis de glicemia é compensado pelo aumento da secreção de insulina, mas, à medida que o processo persiste por períodos prolongados, associa-se um efeito glicotóxico. Entende-se como efeito glicotóxico o aumento da resistência à ação da insulina e diminuição da função da célula beta, devido à hiperglicemia crônica (DEAN, 1998). Em estudo do Diabetes Prevention Program Research Group, foi demonstrado que tanto a administração de metformina como a mudança no estilo de vida (dieta e exercício físico) reduziram a incidência do DM2 em 31% e 58%, respectivamente, quando comparados ao grupo controle. O estudo também mostrou que tanto a metformina quanto a rigorosa mudança no estilo de vida foram capazes de reduzir significativamente a glicemia de jejum e a porcentagem de hemoglobina glicada (KNOWLER et al., 2002). 3.2.5.6 METFORMINA E CÂNCER Pesquisadores do Laboratório de Oncologia Molecular da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp testaram com sucesso uma nova via bioquímica para o tratamento do câncer. O estudo associou a metformina, o principal medicamento utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, ao quimioterápico paclitaxel, droga utilizada em pacientes com câncer de mama e pulmão. Nos estudos realizados in vitro e em cobaias, os pesquisadores conseguiram inibir o crescimento
  • 29. 28 do tumor. Esta associação representa um avanço na terapia alvo e surge como nova linha de tratamento para os pacientes com câncer (CARVALHEIRA et al., 2011). Primeiramente, as células de câncer de mama e de pulmão foram tratadas com metformina e com paclitaxel em testes in vitro. Depois, foram inoculadas em camundongos com a capacidade de permitir que células humanas crescessem neles. De acordo com a pesquisa, os animais controle, isto é, sem tratamento, tiveram o tumor aproximadamente cinco vezes maior que os animais com tratamento associado. Nos animais tratados apenas compaclitaxel, o tumor ficou o dobro do tamanho. No tratamento com metformina, alcançou quase o triplo. Observou-se que o tratamento de metformina com paclitaxel resulta na parada do ciclo celular na fase anterior à mitos e diminui o crescimento tumoral. Sugere-se que a associação das duas drogas potencializa a ativação da AMPK e leva a uma diminuição da atividade de crescimento, proliferação e diferenciação celular (CARVALHEIRA et al., 2011). 3.2.6 POSOLOGIA A metformina é apresentada em comprimidos de 500 e 850mg e a dose máxima a ser utilizada é de 2,5g/dia, embora na literatura haja relato de uso de até 3g, sempre administrada após as refeições para minimizar os efeitos gastrointestinais (CUSI; DEFRONZO, 1998). Comprimidos de 500 mg: a dose inicial é de um comprimido duas vezes ao dia (no café da manhã e no jantar). Se necessário a dose será aumentada, semanalmente, de um comprimido até chegar ao máximo de cinco comprimidos diários, equivalentes a 2500 mg de metformina (dois no café da manhã, um no almoço e dois no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg. Comprimidos de 850 mg: a dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de três comprimidos, equivalentes a 2550 mg de metformina (um no café da manhã,
  • 30. 29 um no almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg. Comprimidos de 1 g: a dose recomendada é de um comprimido no café da manhã e outro no almoço ou jantar. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg . Os comprimidos são apresentados em embalagens com 30 comprimidos e são de diversos laboratórios como demostramos nas figuras abaixo: Figura 4:Cloridrato de metformina 850 mg – Genérico Sandoz Fonte:http://www.mdsaude.com/2011/01/cloridrato-metformina.html Figura 5: Cloridrato de metformina 1 g- Genérico Medley Fonte: http://www.shopmania.com.br/saude-beleza-produtos-medicais/p-cloridrato-de- metformina-1g-c-30-comprimidos-generico-medley-2637825.
  • 31. 30 Figura 6: Cloridrato de metformina 500 mg - Genérico EMS Fonte: http://www.iceu.com.br/noticiasDetalhes.asp?id=1633 Figura 7: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Biosintética Fonte:http://www.pesquisemedicamentos.com.br/index.php/site/medicamentos/213552/CLO /medicamentos_nome
  • 32. 31 Figura 8: Cloridrato de Metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Referencial Merck Fonte:http://www.shopmania.com.br/saude-beleza-produtos-medicais/p-glifage-500-mg-c- 30-comprimidos-revestidos-2639200 Figura 9: Cloridrato de metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Similar Multilab Fonte:http://www.multilab.com.br/?PAG=medicamentos_detallhe.asp?ID_MEDICAMENTO= 21
  • 33. 32 3.2.7 EFEITOS ADVERSOS O efeito adverso mais freqüente desta droga, em torno de 20% dos casos, é a intolerância gastrointestinal. Podem ocorrer gosto metálico, anorexia, náuseas, distensão abdominal e diarréia, os quais tendem a desaparecer com a continuação do tratamento. Para reduzir a ocorrência desses efeitos, a droga deve ser ingerida com as refeições e sua dose aumentada lentamente, a cada 7 a 14 dias, de acordo com o controle glicêmico e até se alcançar os objetivos terapêuticos. Menos de 5% dos pacientes são incapazes de tolerar esta medicação (MILECH; OLIVEIRA, 2004). Acidose lática associada ao uso de metformina em diabéticos do tipo 2 (DM-2) é dita ocorrer entre 0,01 a 0,08 (média de 0,03) casos a cada 1000 usuários por ano. Apesar dessa baixa ocorrência, este tipo de complicação é grave, acarretando elevada mortalidade (BAILEY; TURNER, 1996). A acidose lática é caracterizada por aumento na concentração sérica de lactato (maior que 5mmol/L) e redução do pH sérico (pH menor que 7,35). Apesar de rara (3 casos/100.000 pacientes/ano), a acidose lática pode ocorrer principalmente em pacientes com disfunção hepática, renal, pulmonar ou qualquer quadro que evolua com hipoxemia. Caso isso ocorra, deve-se suspender a medicação e induzir diurese, através da administração de solução isotônica e diuréticos (SALPETER et al., 2003). A ação da metformina relacionada à deficiênciade vitamina B12 vem sendo estudada há algum tempo, porém o mecanismo que leva a esta deficiência ainda não está totalmente esclarecido (TING, 2006). A vitamina B12 ou cianocobalamina é encontrada em alimentos de origem animal como: pescados, carne, ovos e leite. O corpo humano armazena vitamina B12 por muitos anos sendo extremamente raro encontrar deficiência nutricional desta vitamina. Tem importante atuação na síntese do DNA e em muitas reações bioquímicas. A sua deficiência pode levar a anemia megaloblástica, anemia perniciosa e neuropatias (SCAFF, 1974; SCHOUERY, 1990; SNOW, 1999; FUTTERLEIB, 2005). Um dos primeiros estudos realizados a esse respeito encontrou deficiência da vitamina B12 em 30% dos pacientes que utilizaram metformina por longo período (TONKIN et al., 1971). Dois outros relatos de casos de pacientes
  • 34. 33 diabéticos tipo 2 observaram redução dos níveis séricos de vitamina B12 em uso de metformina durante um longo período.Os autores dos três estudos observaram que ao interromper a metformina os parâmetros utilizados para diagnosticar a deficiência de vitamina B12 voltaram ao normal, no entanto nos dois relatos de caso foi administrado vitamina B12 nos pacientes após a interrupção da metformina, não ficando claro se houve a normalização da deficiência de vitamina B12 antes ou após a administração desta (GILLIGAN, 2002). Um dos mecanismos referidos para explicar a atuação da metformina na deficiência da vitamina B12 foi a possível redução do trânsito intestinal e/ou crescimento bacteriano, no entanto a motilidade intestinal não é alterada pela metformina (TING, 2006) e a deficiência da vitamina B12 pode ocorrer mesmo na ausência de crescimento bacteriano (TONKIN 1971; BAUMAN, 2000). Embora todos os estudos indiquem para uma relação positiva entre o uso de metformina e a deficiência de vitamina B12 e aumento de seus metabólitos, eles apresentam muitas limitações em relação às metodologias utilizadas, dificultando uma avaliação (SNOW, 1999). 3.2.8 CONTRA INDICAÇÕES A metformina apresenta contra-indicações tais como: diabetes mellitus com tendência à cetose; infecções severas, traumatismos e cirurgias; complicações crônicas do diabetes (nefropatia e retinopatia); insuficiência renal de qualquer etiologia; hepatopatia; uso abusivo de álcool - possibilidade de dano hepático concomitante e diminuição da oxidação do lactato pelo etanol; enfermidades cardíacas, vasculares ou respiratórias; gestação (JABSA et al., 1981). 3.2.9 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A ingestão juntamente com alimentos não prejudica a absorção do medicamento. Durante o uso do medicamento, evite o consumo de álcool ou reduza-
  • 35. 34 o a um mínimo. Nunca ingira o medicamento junto com bebidas alcoólicas. Certos agentes hiperglicemiantes (corticoesteróides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos orais fenotiazinas, agentes simpaticomiméticos do tipo ß2, tetracosáctide, danazol, estrógenos, hormônios tireoidianos, fenitoina, ácido nicotínico, bloqueadores de canal de cálcio e isoaniazida) podem alterar o curso do diabetes e tornar necessário aumento da dose de metformina ou sua combinação com sulfoniluréias hipoglicemiantes ou terapia com insulina (GLIFAGE, 1990). Os inibidores da ECA podem reduzir a glicemia, tornando necessários reajustes posológicos. Os diuréticos, especialmente os de alça, podem ocasionar falência renal, levando a acúmulo de metformina e risco, embora raro, de acidose láctica. Igualmente pode ocorrer falência renal com acúmulo de metformina e risco de acidose láctica em decorrência da utilização intravascular de contrastes iodados, por isso a necessidade de suspender uso 48 horas antes do exame contrastado. (GLIFAGE, 1990) Os medicamentos listados a seguir, de acordo com o autor acima, podem interagir com a metformina: furosemida, amilorida, tiazida, cimetidina, nifedipino, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triamtereno, trimetropina, vancomicina, contraceptivos estrógenos, estrogênios, isoniazida, niacina, fenotiazina, fenitoína, agentes simpaticomiméticos, hormônios tireoideanos, clofibrato, inibidores da monoaminooxidase, probenecida, propranolol, rifabutina, rifampicina, salicilatos, sulfonamidas, sulfoniluréias. 3.2.10 RENAME Em 1998 foi criada a Política Nacional de Medicamentos no Brasil (PNM), com a intenção de ampliar a oferta de medicamentos eficazes, seguros e de qualidade, promovendo o seu uso racional e aumentando o acesso da população àqueles considerados indispensáveis. Uma das quatro prioridades da PNM é revisar permanentemente a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename), com base nas prioridades nacionais de saúde tendo em conta eficácia terapêutica, segurança, comodidade e custo (BRASIL, 1998).
  • 36. 35 Os medicamentos essenciais constituem um dos principais instrumentos para a realização de efetiva política de medicamentos, e são definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como aqueles que servem para satisfazer às necessidades de atenção à saúde da maioria da população (WHO, 2002). Incluem medicamentos indicados para controle dos quatro subtipos de diabetes mellitus: tipo 1 (deficiência absoluta de insulina), tipo 2 (resistência à insulina, deficiência relativa de insulina ou defeito de secreção de insulina), tipo 3 (defeitos genéticos da função das células beta pancreáticas ou da ação de insulina e doenças do pâncreas exócrino) e tipo 4 (diabete da gravidez) (WAREHAM; O´RAHILLY, 1998). O enfoque contemporâneo não se reduz ao controle glicêmico, mas incluia prevenção primária e secundária das complicações da doença, indicando ainda o diabetes como fator de risco para doença cardiovascular. Atualmente, os desfechos de real interesse compreendem: sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia, cetoacidose, coma hiperosmolar), prevenção e redução na progressão de complicações clínicas de longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia periférica, neuropatia autonômica, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, doença vascular periférica), diminuição de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso), além de repercussão física, emocional e social da doença e do tratamento para o indivíduo e sua família (WANNMACHER, 2005). Os resultados positivos para diabetes estão associados à dieta, atividade física, as insulinas têm benefício definido em diferentes tipos de diabete, enquanto a metformina tem benefício definido no tratamento de diabete tipo 2 (PRIEBE et al., 1998). A recomendação da metformina como fármaco de primeira linha é a mais importante afirmação da norma da Direção Geral de Saúde (DGS). De fato, a metformina é o fármaco com melhor demonstração de capacidade de reduzir a mortalidade e morbilidade nos doentes com diabetes e excesso de peso ou obesidade (SELVIN; BOLEN, 2008). Por esse motivo, a monoterapia com metformina é a opção de primeira linha em várias recomendações internacionais sobre o tratamento da diabetes (IDF, 2005; NATHAN et al., 2009). Recomendações do National Institute for Clinical Excellence (NICE) e da International Diabetes Federation (IDF) para os diabéticos com peso normal
  • 37. 36 mencionam como opções igualmente válidas a metformina ou uma sulfonilureia (IDF, 2005). É recomendada a dose inicial de metformina de 500 a 1000 mg, uma a duas vezespor dia, titulada gradualmente e individualizada de acordo com a eficácia e efeitos adversos. A dose máxima recomendada é de 2 g/dia, dividida em duas a três tomas, podendo ser, em alguns casos, aumentada até aos 3 g/dia (PINTO, 2011). Ainda conforme Pinto (2011) a descontinuação da metformina é necessária em caso de intolerância, quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 60 mL/minuto, nas situações clínicas capazes de alterarem a função renal e nas situações clínicas favorecedoras de hipóxia tecidual, como a insuficiência cardíaca e a insuficiência respiratória. 3.2.11 PROGRAMA FARMÁCIA POPULAR Em 2004, o Programa Farmácia Popular do Brasil (FPB) surgiu como modalidade de co-pagamento. O modelo próprio (FPB-P) é gerido pelo Ministério da Saúde (MS) e pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), por convênios firmados com parceiros públicos ou privados sem fins lucrativos. O valor é único para cada medicamento e o mesmo para todas as 407 (em 2007) unidades próprias do País. A lista de medicamentos é composta por 107 itens, representando 96 fármacos (SANTOS et al., 2008). No FPB-E podem ser escolhidas versões referência, genérica ou similar disponíveis. Os valores pagos pelo usuário variam em função da versão e do preço praticado, calculado com base em estabelecido para cada medicamento. Quando o valor devenda for igual ou maior que o VR, o governo paga 90%do VR; quando menor, paga 90% do valor de venda (LIMA et al., 2007). O critério de seleção dos medicamentos foi que eles estivessem presentes em todos os setores. A lista do FPB-P é composta dos seguintes medicamentos para diabetes glibenclamida 5mg, cloridrato de metformina 500 mg e 850 mg, cloridrato de metformina de ação prolongada 500 mg e insulina humana NPH e insulina humana regular (MS, 2011).
  • 38. 37 Segundo a Constituição Federal, a garantia do direito à saúde se dá por meio de políticas públicas que, para o setor saúde, são orientadas pelos princípios do SUS. Nesse sentido, iniciativas que fomentem acesso e uso racional de medicamentos são bem-vindas. Ao focar as ações na população que não utiliza o SUS, embora desprovida de rendimentos suficientes para o tratamento medicamentoso, o FPB complementa e não substitui os canais de acesso existentes. Tal como nas unidades públicas, as unidades próprias e conveniadas só dispensam medicamentos mediante apresentação de prescrição, de acordo com a legislação sanitária e em consonância com o uso racional de medicamentos (MS, 2005).
  • 39. 38 4 MÉTODOS 4.1 Tipo de Pesquisa A metodologia de pesquisa utilizada neste trabalho é caracterizada como pesquisa bibliográfica. Segundo Caldas (1986, p. 15) a pesquisa bibliográfica representa a “coleta e armazenagem de dados de entrada para a revisão, processando-se mediante levantamento das publicações existentes sobre o assunto ou problema em estudo, seleção, leitura e fichamento das informações relevantes”. 4.2 Seleção da Bibliografia O conteúdo bibliográfico foi selecionado em bibliotecas através de livros, obras de referência, periódicos científicos, resumos disponibilizados na Biblioteca da Fundação Educacional de Fernandópolis e na Internet nas bases de dados como Scielo, Pubmed e Google Scholar com as palavras chave metformina, diabetes, síndrome ovário policístico.
  • 40. 39 5 CONCLUSÃO O medicamento cloridrato de metformina, pertence a classe das biguanidas, é um dos antidiabéticos mais prescrito no mundo utilizado no controle do diabetes tipo 2. Conhecer seu mecanismo de ação, suas indicações, reações adversas auxilia na compreensão quanto ao modo correto de seu uso. Atualmente, a metformina é uma opção terapêutica importante para o diabetes mellitus tipo 2 , desde a fase de pré diabetes até a fase de falência total de síntese insulina pelas células beta. Está indicada em monoterapia ou em associação com outros hipoglicemiantes orais. Por outro lado, na síndrome de ovários policísticos está se tornando cada vez mais evidente o seu efeito benéfico na indução da ovulação. Recentemente, têm sido publicados vários estudos relacionando a metformina a redução de risco de alguns tipos de cânceres. Por exemplo, em mulheres com diagnóstico de diabetes mellitus e câncer de mama, houve melhor resposta à quimioterapia naquelas em uso de metformina. Além disso, há relatos de redução de mortalidade dos carcinomas de pâncreas e de próstata em pacientes em uso de metformina. Há necessidade de mais estudos controlados, prospectivos e com desenhos apropriados para que possamos pensar na metformina para tratamento das patologias citadas na revisão acima. O presente trabalho contribui para auxiliar profissionais de saúde na prescrição e dispensação da medicação, melhorar a orientação ao usuário e consequentemente, para o uso racional desse medicamento.
  • 41. 40 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS American Diabetes Association (ADA). Disponível em <http://www.diabetes.org>. Acesso em: 21 Ago.2011. American Diabetes Association (ADA). Standard of Medical Care in Diabetes (Position Statement).Diabetes Care, v.30, suppl 1, p.S4-S41, 2007. American Diabetes Association (ADA): Standards of medical care in Diabetes - Diabetes Care; v.33. suppl 1, p. S11-S61, 2009. ADIKWU, M.U.; YOSHIKAWA, Y.; TAKADA, K. Pharmacodynamic pharmacokinetic profiles of metformin hydrochloride from a muco adhesive formulation of a polysaccharide with antidiabetic property in streptozotocin-induced diabetic rat models. Biomaterials, v.25, p.3041-3048, 2004. BAILEY, C.J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care, v.15: p.755-772, 1992. __________. Metformin: an update. Gen.Pharmacol, v.24: p.1299-1309, 1993. BAILEY, C.J; DAY, C. Traditional plant medicines as treatments for diabetes. Diabetes Care, v.12, p.553-564,1989. BAILEY,C.J; TURNER,R.C. Metformin. N.Engl.J.Med, v. 29, p.334, p.574-579,1996. BARACAT; E.C, JUNIOR, J.M.S. Ovários policísticos, resistência insulínica e síndrome metabólica. Rev.Bras.Ginecol.Obstet, v.29, suppl.3,p.117-119, 2007. BAUMAN, W.A. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 mal absortion induced by metformina. Diabetes Care, v.23, p.1227-1231, 2000. BRANCHTEIN, L.; MATOS, M. C. G. Farmacologia clínica: Fundamentos da Terapêutica Reacional. 3.ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria n. 3.916, de 30 de outubro de 1998. Aprova a Política Nacional de Medicamentos. Brasília, DF. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF, 10 nov. 1998. n. 215.
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