O documento discute os principais tipos de fármacos antidiabéticos, incluindo a insulina e medicações orais. A insulina é produzida pelas células beta do pâncreas e promove o armazenamento de glicose e gordura nas células. As medicações orais incluem secretagogos que estimulam a produção de insulina, diminuidores da resistência à insulina, inibidores da alfa-glicosidase e inibidores da DPP-4. O documento também discute o diagn

1. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Marcelo A. Cabral1
6) FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
O diabetes é um distúrbio do metabolismo dos
carboidratos, proteínas e lipídeos, decorrente de desequilíbrio
entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. Pode
constituir deficiência absoluta de insulina, distúrbio da
liberação da insulina pelas células beta pancreáticas, receptores
para insulina inadequados ou defeituosos, ou produção de
insulina inativa ou de insulina destruída, antes que possa
exercer sua ação. Uma pessoa com diabetes não-controlado é
incapaz de transportar glicose para as células adiposas e
musculares; em conseqüência disso, as células entram em
inanição e aumenta a decomposição dos lipídeos e proteínas.
O diabetes é classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes
mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruição imunológica
das células beta pancreáticas em indivíduos geneticamente
suscetíveis com deficiência absoluta de insulina. O diabetes
mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distúrbio de secreção de
insulina, pela resistência à insulina nos tecidos alvos ou pela
dessensibilização dos receptores de insulina, ou seja, ocorre
hiperglicemia em jejum apesar da disponibilidade de insulina.
O diagnóstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais
clínicos da doença (polidipsia, polifagia, poliúria e visão turva)
níveis sanguíneos de glicose em jejum (> 126 mg/dL), medidas
ao acaso da glicose plasmática (> 200 mg/dL) e resultados do
teste de tolerância à glicose (resultado maior de 200 mg/dL
quando ingeridos 75g de glicose). Um nível de glicose em
jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerância
com valores entre 140 a 200 mg, são significativos, sendo
definidos como distúrbio da glicemia em jejum. Atualmente, o
valor normal para a glicemia em jejum é de menor que 100
mg/dL.
As três principais complicações agudas do diabetes são a
cetoacidose diabética (CAD), síndrome hiperglicêmica
hiperosmolar não-cetótica (HHNC) e hipoglicemia. As
complicações crônicas do diabetes consistem em neuropatias,
distúrbios da microcirculação (neuropatias, nefropatias e
retinopatias), complicações macrovasculares e úlceras do pé.
Há duas categorias de drogas antidiabéticas: a insulina e
as medicações orais.
1) Insulina: a insulina é um hormônio essencialmente
anabolizante (de síntese), propicia a utilização periférica da
glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibe a glicogenólise e
a neoglicogênese hepáticas e aumenta as sínteses protéica e
lipídica. A insulina humana é de escolha para o controle
crônico do diabetes mellitus tipo 1 e dos pacientes com
diabetes tipo 2 não controlados por dieta, exercícios ou
antidiabéticos orais.
A insulina é um hormônio produzido pelas células beta das
Ilhotas de Langhans. O principal mecanismo de liberação da
insulina se dá da seguinte forma:
- a glicose circulante se liga ao receptor GLUT-2 na membrana
das células beta, sendo transportada para o interior dessas
células;
- o metabolismo da glicose ocorre no interior da célula beta e o
ATP, um dos produtos desse metabolismo, promove o
fechamento dos canais de potássio e abertura dos canais de
cálcio;
- o aumento da concentração intracelular de cálcio promove a
exocitose da insulina que estava armazenada em vesículas. A
insulina também pode ser liberada por certos aminoácidos,
estímulo vagal e outros açúcares;
- a insulina liberada ganha a circulação e liga-se a receptores
especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos.
Os tecidos-alvos primários são o fígado, o músculo e o tecido
adiposo;
- após ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede
de fosforilação no interior das células e resulta em múltiplos
efeitos, incluindo a translocação dos transportadores da glicose
(particularmente o GLUT-4) para a membrana celular, com
conseqüente aumento da captação de glicose; atividade da
glicogênio sintetase e aumento na formação de glicogênio;
múltiplos efeitos sobre a síntese de proteína, a lipólise e a
lipogênese; a ativação de fatores de transcrição que aumentam a
síntese de DNA e o crescimento e a divisão das células;

2. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Marcelo A. Cabral2
Portanto, a insulina promove o armazenamento de
gordura e de glicose no interior das células-alvos
especializadas e influencia o crescimento celular e as funções
metabólicas de uma ampla variedade de tecidos (músculos,
fígado e tecido adiposo).
2) Antidiabéticos orais: os medicamentos para o diabetes
agem de duas maneiras: estimulando diretamente o pâncreas
a fabricar insulina ou melhorando a ação da insulina, ao
diminuir a resistência do corpo à sua ação.
2.1 - Secretagogos: agem primeiramente pelo estímulo da
secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Ligam-se
a receptores nessas células, inibindo o canal de potássio ATP
dependente (K-ATP). A estabilização do efluxo de potássio
(fechamento da saída de K+) causa despolarização e ativação
do canal de cálcio tipo L. O influxo de cálcio, por sua vez,
estimula a fase 1 (rápida) de liberação de insulina.
Entre os secretagogos, temos o grupo das
sulfoniluréias como exemplo a clorpropamida,
glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros,
medicamentos com os quais se tem uma longa experiência de
utilização.
Mais recentemente, com a importância que tem sido
dada ao controle da glicemia pós prandial, secretagogos de
ação curta, como as meglitinidas (repaglinida e
nateglinida), têm se destacado para o melhor controle da
glicemia após as refeições, minimizando o problema de
hiperinsulinização
proporcionado pelas drogas de ação mais prolongadas.
2.2 - Diminuidores da resistência à insulina –
tiazolidionas (glitazonas): a metformina é um anti-
hiperglicêmico oral (diminui a produção de glicose hepática,
não é hipoglicemiante) do grupo das biguanidas que melhora
o controle glicêmico em pacientes com diabetes melito não-
insulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a
produção de glicose hepática (gliconeogênese) e sua
absorção intestinal de glicose, aumenta a sensibilidade
periférica à insulina e a utilização celular de glicose.
2.3 - Inibidores da alfa-glicosidase (arcabose e miglitol): o
inibidor de alfaglicosidade disponível no Brasil é a arcabose,
o primeiro agente direcionado especificamente à
hiperglicemia pós-prandial. Esse agente inibe a ação das
glucosidases intestinais, limitando a quebra de
oligossacarídeos em monossacarídeos, retardando a absorção
da glicose e proporcionando uma menor excursão glicêmica
pós-prandial.
2.4 -Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): a
vildagliptina inibe uma enzima de nome DPP-4, resultando
no aumento dos níveis de incretina. Com a inibição da DPP-
4, a vida média do GLP-1 (que é um dos tipos de incretinas
produzidas pelo intestino) aumenta e a secreção de insulina
no pâncreas fica estimulada. As incretinas são hormônios
produzidos pelas células do aparelho digestório e ativam o
funcionamento das células pancreáticas responsáveis pela
produção da insulina e reduzem a produção exagerada de
glucagom pelas células alfa das ilhotas pancreáticas.
Acredita-se que as incretinas desempenham papel na
prevenção de mudanças estruturais que levam à morte das
células beta, o que reduziria a progressão da disfunção do
pâncreas.
2.5 - Incretinas (sintéticas): o fosfato de sitagliptina é uma
forma sintética da própria incretina GLP-1. Atua imitando sua
ação no organismo e não é substrato da DPP-4. A origem desse
princípio ativo é inusitada: o composto foi sintetizado de uma
substância derivada da saliva do Monstro de Gila.
Observação: o glucagom é utilizado no tratamento de
emergência das reações hipoglicêmicas graves que ocorrem em
pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o fígado a liberar
glicose na corrente sanguínea.
A disfunção progressiva das células beta é responsável
pela deterioração do controle da glicemia em pacientes com
diabetes tipo-2. O declínio é de aproximadamente 4% ao ano,
independentemente do tratamento.

3. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Marcelo A. Cabral3
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