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HISTÓRICO DAS
BOAS PRÁTICAS
DE FABRICAÇÃO

.Nascimento da Indústria Farmacêutica
1. Síntese da uréia, em 1828
Início da síntese de várias substâncias de ação
farmacológica comprovada por experimentos em
animais
Declínio do uso de extratos de plantas e de animais
no tratamento das doenças
Início do desaparecimento das boticas
Transformação em indústrias, produzindo os
medicamentos antes da prescrição
Surgimento das primeiras grandes empresas
farmacêuticas como: Merck, Eli Lilly, Upjohn, Smith
Kline (meados do século XIX)

(continuação)
2. Produção em escala semi-industrial
Identificação com um nome, rótulo e embalagem
Visita de promoção médica, exaltando as
qualidades e benefícios dos medicamentos
Surgiram materiais impressos promocionais que
deram origem aos dicionários de especialidades
farmacêuticas
Desenvolvimento de operações de fabricação
novas e mais complexas, ausentes nas farmácias
Necessidade de maior duração dos
medicamentos/ preparação não era única /
aguardando prescrição na prateleira

(continuação)
Problemas: qualidade do produto não era a
esperada; modificações em seu aspecto e
propriedades em função do tempo e condições
do armazenamento falta de estabilidade
Realização de estudos e pesquisas para corrigir
os problemas de estabilidade
Exigências de desenvolvimento e produção
cada vez mais rigorosas, pelas autoridades
sanitárias e empresas fabricantes

(continuação)
Qualidade na farmácia - baseada na qualidade
das matérias-primas, ou seja, no bom nome do
fornecedor, na precisão das pesagens e
habilidade e experiência do farmacêutico em
preparar as formas farmacêuticas
Produção industrial - no início, laboratórios de
fabricação não dispunham de instrumental
adequado para a identificação e quantificação de
todos os componentes da formulação, nem de
especificações completas sobre as
características de qualidade

(continuação)
Final do século XIX, a Companhia Beecham, fundada
pelo inglês Thomas Beecham, era uma das grandes
empresas, produzindo até um milhão de pílulas por
dia, destinadas à exportação para a África, Austrália
e América
1889 - Ciba (suíça) e Bayer (alemã) participaram, em
Paris, da exposição do Centenário da Revolução
Francesa, apresentando seus primeiros
medicamentos
Aspirina (ácido acetil salicílico) da Bayer, foi
introduzido na medicina em 1899 por Dreser - talvez
um dos produtos mais vendidos de todos os tempos

(continuação)
1910, a Hoechst (alemã), lança comercialmente o
Salvarsan (composto arseno-benzóico) para o
tratamento da sífilis - sintetizado em 1909 pelo
químico japonês, Sahachiro Hata, ou por Louis
Benda em 1907.
1928, Sir Alexandre Fleming, descobre a
penicilina.
1935, a Bayer lança a Sulfonamida, primeira da
série de um grande grupo de antimicrobianos e
um padrão de metodologia para a triagem de
novas drogas.

(continuação)
1938, descoberta de vários antibióticos.
1940 a 1950 - aumento na produção de
antibióticos, iniciada pela penicilina - eficácia
comprovada em seres humanos em 1941.
São produzidos principalmente:
- Estreptomicina (tuberculose),
- Cloromicetina (febre tifóide),
- Aureomicina (pneumonia),
- Terramicina (bactérias gram positivas e gram
negativas).

(continuação)
Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento
tecnológico do setor farmacêutico.
- Fazer frente as inovações farmacêuticas alemãs, o
resto do mundo precisava ter a sua própria
produção.
- Necessidade de medicamentos para tratar o grande
número de feridos e manter as tropas em áreas
onde poderiam existir doenças tropicais.
Em apenas três anos as empresas norte-
americanas, em consórcio com o governo, foram
capazes de produzir penicilina, em quantidade
suficiente para atender a demanda militar.

(continuação)
1947 - Charpentier preparou a Prometazina, em 1952
a Clorpromazina
Até 1960 foram sintetizados dezenas de compostos
semelhantes a Clopromazina, diferindo pelo radical na
posição ocupada pelo cloro ou pela cadeia lateral
Primeira metade do século XX - sintetizado um grande
número de fármacos novos
À partir da década de 50 - grande desenvolvimento
analítico - uso de instrumentos, dispondo-se de
métodos analíticos suficientemente precisos, exatos,
sensíveis, específicos e reprodutíveis para o controle
físico, químico e microbiológico da qualidade de um
produto.

(continuação)
Laboratórios de produção - adaptação aos
avanços tecnológicos
Autoridades sanitárias competentes -
estabeleceram controles específicos para vigiar a
qualidade dos medicamentos, visando a proteção
da saúde e os interesses dos consumidores.
Controle das matérias-primas, produtos
intermediários e produto acabado não é o
suficiente para garantir a qualidade de um
medicamento.
“A qualidade na visão atual se constrói em cada
etapa do processo e não apenas se controla”.

(continuação)
Criar um sistema que permita fazer com que todas as
unidades de um mesmo lote de um medicamento e
também para diferentes lotes, tenham as
especificações de qualidade do produto originalmente
desenvolvido.
O sistema deve permitir que o farmacêutico, os outros
profissionais e pessoas envolvidas com a fabricação
de medicamentos, possam cumprir a sua função
conforme as normas estabelecidas.
Todas as pessoas comprometidas com a fabricação e
controle da qualidade do produto - capacitadas
suficientemente com o objetivo de garantir a
qualidade dos medicamentos que serão
comercializados.

Antecedentes / Origem das Boas Práticas de
Fabricação
Comprometimento da qualidade dos medicamentos
que estavam no mercado, problemas que levaram a
tragédias - responsável o fabricante, não garantiu
a qualidade dos seus produtos
Fatos ocorridos relacionados a qualidade e
segurança dos medicamentos:
1937 - 107 mortes por intoxicação em massa com
um elixir de Sulfanilamida nos Estados Unidos.
Substituído na fórmula, a Glicerina que estava em
falta no mercado, pelo Etilenoglicol sem que
tenham sido realizados os testes de segurança e
atoxicidade necessários. FDA considerou o
fabricante responsável.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de
Fabricação (continuação)
1967 – intoxicação em massa em crianças que
sofriam de epilepsia e eram controladas com
cápsulas de 100 mg de Fenantoína em um hospital
na Austrália.
- Fabricante havia substituído o diluente Sulfato de
Cálcio por Lactose devido a falta no mercado.
Níveis sangüíneos do medicamento voltaram ao
normal - quando os pacientes voltaram a ingerir o
produto com o diluente original.
- Autópsias das vítimas revelou que os níveis
sangüíneos do fármaco haviam subido para mais
de 45 mcg por mililitro.

• Os dois casos (1937 e 1967) mostram a
importante relação entre a composição qualitativa
e quantitativa de um produto e sua qualidade,
segurança e eficácia.
• A substituição dos excipientes deve ser
precedida dos estudos necessários para não por
em risco a saúde e a vida dos pacientes.

1958 – hospital pediátrico nos EUA, intoxicação em
massa de crianças entre 5 e 10 anos tratadas com um
produto vitamínico para melhorar o seu
desenvolvimento. Aparecimento de mamas e outras
mudanças relacionadas com estrógenos. A
investigação demonstrou que as cápsulas estavam
contaminadas com estrógenos.
Causa: contaminação por limpeza deficiente do
equipamento usado na fabricação (produtos
estrogênicos e vitamínicos fabricados alternados).
- O resultado da análise do controle da qualidade era
satisfatório incluindo o teor de vitaminas.
Conclusão: Importância da limpeza correta dos
equipamentos para evitar a contaminação cruzada.

• 1966 - Estocolmo, Suécia, surto de salmonelose em
cerca de 200 pacientes tratados com comprimidos de
tireóide, alguns deles hospitalizados.
- As autoridades sanitárias constataram dois tipos de
salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes,
nas embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes
de tireóide importada
total de bactérias encontradas > que um milhão/g
(coliformes)
fonte da contaminação - tireóide em pó desengordurada
importada, com mais de 30 milhões de bactérias por
grama, a maior parte delas da flora fecal

• Final dos anos 60, a imprensa européia publicou que um
paciente perdeu a visão e outros mais sofreram graves
lesões nos olhos que comprometeram seriamente a sua
visão.
A investigação apontou o fabricante da pomada oftálmica
como responsável, porque este produto por conter
antibióticos de amplo espectro e um esteróide, não
continha conservantes. O fabricante considerou que a
presença de antibióticos e o baixo conteúdo de água eram
suficientes para prevenir o crescimento bacteriano.

• Foram analisadas 60 bisnagas do produto, sendo que
47 apresentaram elevada contaminação por
Pseudomonas aeruginosa, conforme mostra o quadro
abaixo:
Quantidade de N.º de bactérias por
bisnagas grama
9 20 - 200
11 200 - 2000
27 > 2000

•
1965 – Colômbia vários pacientes acometidos de tifo tratados
com o medicamento genérico de cápsulas de Cloranfenicol não
apresentam a melhora esperada.
- Investigação isentou de responsabilidade o fabricante, as
cápsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, a
matéria-prima cumpria com todas as especificações da
Farmacopéia dos EUA, embora procedente da Itália.
- Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrália analisaram
problemas semelhantes e estabeleceram que as matéria-primas
Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol podiam
cristalizar de forma diferente (polimorfismo) dependendo do processo
de produção.
- Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de síntese e
condições de purificação e cristalização do fármaco.

1968 - 15 recém-nascidos infectados com Pseudomonas
aeruginosa em um hospital nos EUA.
- Solução de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de
recém-nascidos continha milhares de microorganismos por
ml especialmente Serratias e Pseudomonas.
• 1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto
de conjuntivite hemorrágica em conseqüência do uso de
uma solução umidecedora para lentes de contato.
- Medicamentos no mercado relacionados com esta linha
de produtos, eram produzidos em condições precárias e
por pessoal não capacitado.

1990 – vários pacientes mortos em uma unidade
Hospitalar da Colômbia após o uso de soluções
dextrosalinas de grande volume.
- Laboratório fabricante apresentava más condições de
higiene, os processos de fabricação eram deficientes,
não existiam controles e os equipamentos e
procedimentos não eram validados.
Foi necessário implantar medidas que solucionassem
os problemas e evitassem a ocorrência de outros:
- Indústrias preservar o mercado e o seu nome
- Autoridades sanitárias para proteger o usuário

1963, EUA - primeiro país a publicar, uma norma que
estabelecia requisitos especiais para a fabricação de
medicamentos e que pode ser considerada o início das
intituladas GMP – Good Manufacturing Practices.
Não era obrigatória, não tinha força nem efeito legal e apenas
interpretava a responsabilidade do farmacêutico com o
medicamento.
1971 e 1978 - modificada para atender a os avanços
tecnológicos e científicos na área da indústria farmacêutica, ela
foi denominada Current Good Manufacturing Practices

1967 elaboração do primeiro rascunho do documento
sobre Boas Práticas de Fabricação atendendo a
solicitação da 20ª Assembléia da OMS pela Resolução
WHA 20.34
- Submetido a 21ª Assembléia da OMS com o título de
“Draft Requirements for Good Manufacturing Pratices in
the Manufacture and Quality Control of Drug and
Pharmaceutical Specialities.
- Texto revisado discutido em 1968 pelo Comitê de Peritos
da OMS em especificações para Preparados
Farmacêuticos, publicado como anexo ao 22º Informe do
Grupo de Peritos.

1969 - 22ª Assembléia da OMS, pela Resolução
WHA 22.50, recomendada a primeira versão do
Esquema de Certificação da Qualidade dos
Produtos Farmacêuticos, objeto de Comércio
Internacional, sendo aceito o documento das BPF
com parte integral do Esquema.
1975 - foram aprovados pela Resolução WHA
28.65 uma versão revisada do Esquema de
Certificação e do documento das Boas Práticas de
Fabricação.

Guide to good pharmaceutical manufacturing pratice 1983.
Londres - Substituído pelo Guia de 1992 da Comunidade
Econômica Européia - CEE.
Bonne pratiques de fabrication et de production
pharmaceutiques. Paris, 1985. Substituído pelo Guia de 1992
da CEE.
ASEAN good manufacturing practices, 2ª Edição. Associação
das Nações do Sudeste Asiático, 1988.
Good manufacturing pratices form medicinal products em te
European Comunity. Comissão de Comunidades Européias,
1992.
Guide to good manufacturing pratices for pharmaceutical
products. Convenção para o Reconhecimento Mútuo de
Inspeção em Relação à Fabricação de Produtos Farmacêuticos,
1992.

BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referência legal
pelos países do MERCOSUL, com a recomendação de que
qualquer atualização da norma seria aceita pelos 4 países.
- A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai,
deveriam ter adotado a última versão preparada pelo 32º
Comitê de Peritos, aceita pela Assembléia Mundial da OMS.
Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricação e
controle que as indústrias deveriam corrigir, desenvolvendo
procedimentos de fabricação e de garantia da qualidade para
cada produto fabricado.
Deveriam realizar um número suficiente de testes de
controle para verificar se as operações de processamento,
fabricação e embalagem permitiam alcançar os requisitos de
qualidade.

Importância das Boas Práticas de Fabricação
“As BPF são um conjunto de normas mínimas
para a fabricação de medicamentos. Esta
norma tem por objetivo enunciar os padrões
vigentes que devem ser observados pela
indústria, para a fabricação de medicamentos,
os quais devem satisfazer critérios de
qualidade estabelecidos”. (OPAS)

(continuação)
“BPF de medicamentos é a parte da garantia
da qualidade que assegura que os produtos
sejam fabricados em conformidade e
controlados em relação aos padrões de
qualidade solicitados pelo registro sanitário do
produto. As BPF de medicamentos estão
relacionadas com os procedimentos de
fabricação e de controle da qualidade”. (CEE)

(continuação)
As BPF envolvem a produção e o controle da
qualidade do produto - importantes para a obtenção
de medicamentos seguros, eficazes e confiáveis.
Estabelecem o que deve ser feito para evitar que um
medicamento seja produzido sem a qualidade
requerida, mas não estabelecem o que deve ser feito,
permitindo manter o seu caráter de vigência apesar
dos avanços tecnológicos e científicos.
Cada país pode, de acordo com os seus recursos,
adequar seus procedimentos para dar cumprimento
às exigências das Boas Práticas de Fabricação.

(continuação)
BPF - objetivo principal
“Diminuir os riscos inerentes a toda produção
farmacêutica que não podem ser prevenidos
completamente mediante o controle do produto
acabado”
Esses riscos são do tipo:
Contaminação cruzada
Contaminação por partículas
Troca ou mistura de produto (rotulagem incorreta)

(continuação)
Elementos ou fatores essenciais das BPF:
A - Mão de obra
- falta de conhecimentos
- capacitação inadequada
- negligência e apatia
- condições de trabalho inadequadas
- enfermidade

(continuação)
B - Materiais
- variação da qualidade dos materiais enviados
por diferentes fornecedores
- variação de qualidade entre lotes de um mesmo
fornecedor
- variações de qualidade em um mesmo lote de
fornecedor
- materiais comprados com especificações
incompletas ou confusas

(continuação)
C - Maquinário
- variações de ajuste dos equipamentos
- uso inadequado dos equipamentos
- falta de manutenção
- limpeza deficiente
D - Meio ambiente
- limpeza deficiente
- exaustão inadequada
- controles ambientas inadequados

(continuação)
E - Métodos
- falta de procedimentos operacionais
padronizados
- procedimentos incorretos
- procedimentos inadequados
- negligência na observação dos procedimentos

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