Câncer do colo do útero: Aspectos Gerais e Oncogênese

Câncer do Colo do Útero:
Aspectos Gerais e
Oncogênese
Carlos Henrique Caetano
Dario Silva da Silva
Maria Clara de L. A. Leite
Nayara Martins Cabral
Thaynara A. de Souza
Isac César Roldão-Leite.

Introdução
 O câncer do colo do útero (ou cervical) é causado pela
infecção persistente por alguns tipos (chamados oncogênicos)
do Papilomavírus Humano - HPV;
 É o terceiro tumor mais frequente na população feminina,
atrás do câncer de mama e do colorretal;
 Quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil;
 Estimativa de 15.590 casos novos em 2014 (INCA).
CAETANO, Carlos Henrique; SILVA, Dario Silva da; LEITE, Maria Clara de L. A.; CABRAL, Nayara Martins; SOUZA, Thaynara A. de; ROLDÃO-LEITE, Isac César.

Aspectos Anatômicos
 O útero está
localizado no plano
sagital mediano da
cavidade pélvica:
 Posterior a Bexiga;
Anterior ao Reto;
 Órgão fibromuscular,
ímpar, oco, em forma
de pera invertida.

Aspectos Anatômicos
 O colo é parte do útero, mas
possui características
anatômicas, fisiológicas e
patológicas especificas;
 Pela posição anatômica,
pode ser dividido em 2
partes:
 Porção vaginal (+ tecido
conjuntivo): porção
visualizada no exame
especular;
 Porção supravaginal (+ fibras
musculares lisas):
comunicação com o istmo
do útero.

Epidemiologia
 Contato com o HPV (99,7%): 16,18, 31, 33, 45 ;
 Nível socioeconômico baixo;
 Promiscuidade pessoal ou do parceiro;
 Coitarca precoce;
 Multiparidade;
 Uso prolongado de contraceptivos orais;
 Alterações imunológicas;
 Tabagismo, AIDS, carências nutricionais.

Lesões Precursoras
 HPV: formas clínica, subclínica e latente;
 HPV de alto potencial oncogênico: 16, 18, 31, 33, 45;
 NIC I: alteração celular que atinge 1/3 profundo do epitélio;
 NIC II: alteração celular que atinge 2/3 da espessura do epitélio;
 NIC III: alteração celular em toda a espessura do epitélio, mas preservando
a membrana basal;
 Lesão Escamosa de Baixo Grau: HPV e NIC I;
 Lesão Escamosa de Alto Grau: NIC II e NIC III.

Câncer do Colo do Útero
Tipos Histológicos
 Espinocelular (90%): macroscopicamente pode ser exofítico,
papilífero ou ulcerado; histologicamente pode ser
moderadamente ou pouco diferenciado. A via linfática é a
principal via de disseminação.
 Adenocarcinomas: endocervical; é duas a três vezes mais
comum em obesas, diabéticas e hipertensas.
 Sarcomas: raros.

Quadro Clínico
 Praticamente assintomático nas formas intraepitelias e
microinvasivas (às vezes, há perda sanguínea ao coito);
 Nos casos de franca invasão, há sangramento espontâneo ou
induzido pelo coito; pode haver corrimento aquoso, róseo ou
amarelado, fétido (necrose e infecção tissular secundária);
 Nos estágios avançados, pode haver dor pélvica,
sacrolombalgia, ciatalgia, edema MMII, sintomas urinários,
enterorragia e outros.

Diagnóstico
 Exame especular;
 Toque Vaginal e Retal (avaliação dos paramétrios);
 Colpocitologia Oncótica (Papanicolaou): rastreamento;
 Colposcopia: sugere o diagnóstico e orienta áreas de biópsia
(biópsia dirigida);
 Exames complementares: urografia excretora, cistoscopia e
retossigmoidoscopia, radiografia de tórax, provas funcionais
hepáticas, uréia, creatinina e hemograma, US pélvica e renal, TC e
RNM.

Diagnóstico
Colposcopia
Citologia Oncótica

Estadiamento

Tratamento
 Estádio Ia 1: conização;
 Estádio Ia 2: cirurgia de Wertheim-Meigs (retirada do útero,
paramétrios, terço superior da vagina e linfadenectomia pélvica);
 Radioterapia nos casos inoperáveis.
 Estádio I b/ II a : Wertheim-Meigs e/ou Radioterapia;
 Estádios II b e III : Radioterapia. Em alguns casos II b pode-se indicar
a cirurgia após radioterapia;
 Estádio IV : Radioterapia (externa + braquiterapia). Exenteração
pélvica. Quimioterapia - eventual.

Braquiterapia Intracavitária
Conização
Tratamento

Propagação
 Invasão Direta: o carcinoma propaga-se para a vagina e para o
corpo uterino; estende-se para paramétrios, bexiga e reto por
contiguidade.
 Invasão Indireta: ocorre pelos vasos linfáticos (principal) ou
sanguíneos ( pouco comum). A via hematogênica caracteriza
moléstia avançada e propicia o surgimento de metástases.

Prognóstico
 Estadiamento clínico - taxas de sobrevida em cinco anos:
 Ia: 94,8 a 97,5 %
 Ib:75,7 a 89,1 %
 II: 65,8 a 73,4 %
 III: 39,7 a 41,5 %
 IV: 9,3 a 22 %
 Tamanho do tumor ;
 Tipo histológico/ grau de diferenciação;
 Comprometimento histológico dos paramétrios/propagação para o
endométrio;
 Comprometimento vascular e/ou linfático;
 Margens cirúrgicas comprometidas na vagina e/ou paramétrio .

Profilaxia
 Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano:
 Vírus 06 e 11 ( 90% das verrugas genitais);
 Vírus 16 e 18 ( 70% dos câncer colo).
 Vacina Bivalente:

Vírus 16 e 18 + proteção cruzada para 31 e 45.
 Meninas de 09 a 26 anos.

HPV e a Carcinogênese
 O HPV possui no seu genoma cerca de 8.000 pares de bases
de DNA circular de fita dupla e pode ser organizado em 3
regiões:
 Região L (Late – região tardia): possui 2 estruturas, L1 (utilizada para a
tipagem do HPV) e L2;
 Região E (Early – região precoce): 6 estruturas, E1, E2, E4, E5, E6, e E7.
Estes desempenham papel na carcinogênese pela seu interação com
as proteínas supressoras de tumor (p53 e pRb);
 Região R (região regulatória).

Interação das proteínas da Região E com p53 e pRb
Atividade
Transcricional
Descontrolada
Replicação
Alterada do
DNA
Alterações
da Divisão
Celular

E6 p53
INIBE
redução da meia-vida e dos níveis celulares de p53
resposta alterada do DNA danificado
acúmulo da mutação genômica

E7 pRb
SE LIGA A
replicação do DNA viral
(função complementar)
 Os principais eventos que provocam a transformação do
epitélio do colo uterino em lesões pré-malignas são
desencadeados pela expressão desregulada dos oncogenes
virais E6 e E7 dos HPV de alto risco.

Integração do DNA
Quebra do genoma viral na região E1/E2
Perda de regiões E1 e E2
Perda de E2 Descontrole e aumento da
expressão das oncoproteínas E6 e E7

homeostase/estabilidade cromossômicas
apoptose
Oncoproteínas E6 e E7 diferenciação epitelial
controle de ciclo celular
confirmando o papel do HPV na carcinogênese viral
 Existe a possibilidade de que o mecanismo deflagrador do
desenvolvimento de um câncer seja uma mutação epigenética, que
causaria instabilidade do genoma e permitiria outras mutações
necessárias para o desenvolvimento de um tumor.

Mutações Epigenéticas
Modificações do DNA e
das histonas que são herdáveis
e não alteram a sequência
de bases do DNA.
Metilação de DNA
Acetilação das histonas
Metilação
Adição de radical metil (CH3) ao DNA
Silenciador de genes
Regulador da expressão
Por que só alguns genes???

Células Senescentes
Hipermetilação Processo Neoplásico
Fatores Ambientais
 Tais modificações epigenéticas frequentemente conduzem à
desregulação de várias vias celulares imprescindíveis para a
estabilidade genômica;
 Também podem influenciar comportamentos subsequentes ao
tumor, como a predisposição para a invasão e metástase, além de
poder apresentar diferentes níveis de susceptibilidade ao
tratamento com quimioterápicos.

Resumindo...
 A metilação do DNA pode promover o processo neoplásico e predispor a
invasão e a metástases.
 A carcinogênese do HPV advém de suas proteínas E6 e E7 que interagem
com a p53 e a pRb do hospedeiro, inibindo sua capacidade de supressão
tumoral.
OBRIGADA!

Referências Bibliográficas
 LODI; Claudia T. da C.; MICHELIN, Márcia Antoniazi; MURTA,
Eddie F. C.; LIMA, Maria Inês M.; MELO, Victor Hugo.
Metilação genética, neoplasia intraepitelial cervical e
câncer do colo uterino. FEMINA. Setembro/Outubro. 2012.
Vol. 40, nº 5, p. 287-293.
 FEBRASGO. Manual de Orientação –– Trato Genital Inferior.
2010.
 SGOB. Manual de Ginecologia. 2011.
 www.inca.gov.br

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