O documento discute a patofisiologia, tratamento e marcadores da depressão e transtorno bipolar, incluindo: 1) Teorias sobre o papel dos sistemas monoaminérgicos, do eixo HPA e neurogênese na depressão; 2) Marcadores bioquímicos e de neuroimagem da depressão como níveis de cortisol e alterações no córtex pré-frontal; 3) Fatores genéticos associados à vulnerabilidade à depressão e transtorno bipolar.

1. Antidepressivos e estabilizadores do humor Aula 3

2. Programa http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-plano-de-aula3 Depressão: Gnosiologia, diagnóstico e epidemiologia Patofisiologia da depressão Alostasia e estresse Teoria monoaminérgica da depressão Corticoesteróides e depressão Neurogênese e depressão Marcadores bioquímicos da depressão Neuroimagem da depressão Genética da depressão (Genética comportamental, knock-outs e knock-ins, farmacogenômica) Fármacos utilizados no tratamento da depressão Outros tratamentos para a depressão TPM e depressão perimenopausal Transtorno bipolar: Gnosiologia, diagnóstico e epidemiologia Patofisiologia do transtorno bipolar Marcadores bioquímicos do transtorno bipolar Neuroimagem do transtorno bipolar Genética do transtorno bipolar (Genética comportamental, farmacogenômica) Fármacos utilizados no tratamento do transtorno bipolar Outros tratamentos para o transtorno bipolar

3. Depressão: Nosologia e diagnóstico Alterações cognitivas Mayberg, 2004 Retardo psicomotor Agitação psicomotora Atenção deficiente Velocidade mental diminuída Diminuição na motivação Disfunção executiva Déficits na STM Apatia Ruminações Culpa excessiva Disforia Anedonia Suicídio Ansiedade Falta de “energia” Diminuição da motivação Diminuição da libido Mudanças no sono Mudanças no peso Mudanças no apetite Desregulação circadiana Déficits motores Alterações de humor

4. Conceitos a revisar Divisões do sistema nervoso. Neurônios, potencial de ação e neurotransmissores. Sinapses abertas e sinapses fechadas. Vascularização do SNC Diencéfalo, sistema límbico, gânglios da base, formação reticular, sistema reticular, sistema nervoso autônomo Estados de consciência, vigília, sono, percepção, cognição, aprendizagem, memória, humor, comportamento, motivação. Ansiedade, depressão e esquizofrenia.

5. Epidemiologia da depressão Prevalência de cerca de 15%, com aproximadamente o dobro de mulheres apresentando depressão em relação ao número de homens. Idade do primeiro episódio: 20 50 Mais de um episódio.

6. Fatores de risco (Akiskal e McKinney, 1973) Vulnerabilidade biológica Histórico familiar Gênero feminino Neuroticismo Marcadores bioquímicos Marcadores moleculares Carga alostática Ambiente atual Estresse infantil Eventos estressantes Doenças Circuitos córtico-límbicos Alostasia Alostasia Episódio depressivo Tratamento Descompensação

7. Explicações em farmacologia Aumento na atividade da alça CSTC Polimorfismos genéticos Estressores ambientais Obsessões e compulsões Clomipramina

8. Patofisiologia da depressão Hayley et al., 2005

9. Alostasia e estresse ALOSTASIA: Processo adaptativo pelo qual a estabilidade é mantida em um ambiente em constante mudança (McEwen). MEDIADORES DA ALOSTASIA: Hormônios adrenais, neurotransmissores, imuno-citocinas. CARGA ALOSTÁTICA: O “preço” que o organismo paga por ser forçado a adaptar-se a situações físicas e psicossociais adversas.

10. Alostasia e EEE EEE: Gaviões X Pombos (Maynard Smith, 1976): “ Gaviões ”: Quando em situação competitiva, apresentam comportamento agressivo, só parando quando feridos ou quando o oponente retira-se. “ Pombos ”: Quando em situação competitiva, retiram-se e evitam o custo.

11. Alostasia e EEE ½ x (50 – 10) + ½ x (-10) = 15 0 Pombo 50 ½ x (50) + ½ x (-100) = -25 Gavião Pombo Gavião Oponente Atacante

12. Diferenças nas resposta neuroendócrinas de “Gaviões” e “Pombos” Alta Baixa Parassimpático (Variabilidade na taxa cardíaca) Média Alta Eixo adrenomedular (E + NE) Baixa Alta Simpático (NE) Alta Baixa Sensibilidade do córtex adrenal Alta Baixa Pituitária (ACTH, % do basal) Sem resposta Sem resposta Hipocampo (mRNA p/ glucocorticóides) Alta Sem resposta, exceto ↑ CA1 Hipocampo (mRNA p/ mineralocorticóides) Alta Sem resposta Hipotálamo (mRNA p/ CRF) Alta Baixa Saída do eixo HPA (Cortisol ou corticosterona) Baixa Alta Saída do eixo HPG (testosterona) Pombos Gaviões

13. Diferenças estruturais no hipocampo dorsal de “Gaviões” e “Pombos” Grandes Pequenos Campos terminais das fibras musgosas intra- e infra-piramidais Alta Baixa Expressão gênica do citoesqueleto Baixa Alta GAS5 Alta Baixa Atividade da cascata MAPK1 Baixa Alta Receptores 5-HT 1A Pombos Gaviões

14. Custos e benefícios “ Gaviões”, com seus níveis relativamente baixos de corticoesteróides e níveis relativamente altos de testosterona e DHEA, apresentam maior motivação na expressão de comportamentos agressivos; o custo é uma incidência mais alta de comportamentos anti-sociais. A presença de uma taxa baixa de neurotransmissão 5-HTérgica em “Gaviões” produz menos ansiedade, mas aumenta o risco para transtornos de controle de impulsos.

15. Custos e benefícios “ Pombos”, com seus níveis relativamente altos de reatividade do eixo HPA, corticoesteróides, e neurotransmissão 5-HTérgica, apresentam maior motivação na expressão de comportamentos de orientação e imobilidade tônica. Em combinação com um hipocampo bem desenvolvido, essas estratégias permitem que “Pombos” organizem a informação contextual e a entrada sensorial de acordo com as informações relevantes. “ Pombos”, portanto, estão mais cônscios dos sinais de risco e segurança em seu ambiente do que “Gaviões”. Entretanto, têm mais risco de desenvolver transtornos de ansiedade.

16. Custos e benefícios Em “Gaviões”, a alta reatividade simpática e contraposição parassimpática relativamente baixa prepara o corpo para a ação vigorosa durante respostas de fuga-luta. O custo, entretanto, é um risco maior de hipertensão e arritmias cardíacas devido a uma mudança do equilíbrio autonômico na direção da dominância simpática.

17. Custos e benefícios Em “Pombos”, o humor de valência negativa estimula o consumo de alimentos, diminuindo a ansiedade via controle metabólico retrógrado do CRF no hipotálamo, que indiretamente diminui a ação dos glucocorticóides na amígdala central. Esse superávit energético beneficia a sobrevivência em situação de risco. O custo desse superávit é um risco maior de desenvolvimento de uma síndrome metabólica que incluir diabetes tipo II, hipertensão e doenças cardiovasculares.

18. Custos e benefícios “ Gaviões” apresentam maior risco de ferimentos e infecções porque são mais agressivos do que “Pombos”; portanto, a resposta imune dominada pelo Th1 é adaptativa para lutar contra infecções. Esse estado hiperimune, em conjunto com uma atividade diminuída do eixo HPA, aumenta o risco de inflamações e doenças auto-imunes.

19. Custos e benefícios “ Pombos”, com sua alta motivação para explorar ambientes novos em busca de recursos, apresentam maior risco de serem contaminados com parasitas. Assim, sua resposta humoral dominada pelo Th2 é adaptativa para lidar com parasitas. O custo é uma vulnerabilidade aumentada a infecções comuns, como resfriados, etc.

20. Custos e benefícios A reatividade parassimpática diminuída dos “Gaviões” sugere que esses são pior equipados para inibir a liberação de citocinas macrofágicas pela via parassimpática vagal. O aumento na liberação de citocinas pode levar a um estado de fadiga crônica e, combinado com a hipofunção de neurônios CRFérgicos, pode causar depressão atípica.

21. Custos e benefícios Em “Pombos”, a alta reatividade do eixo HPA pode representar o começo de uma “cascata de sensibilização ao estresse”. Os corticoesteróides aumentam os níveis de CRF na amígdala central e extendida e no hipotálamo paraventricular. Essas áreas apresentam alças de anteroalimentação com o loco cerúleo, produzindo um estado de alta ativação ( arousal ) e atenção, aumentando a detecção de riscos potenciais no ambiente. O custo é uma vulnerabilidade à disfunção desses mecanismos, levando ao desenvolvimento de depressão melancólica e estados psicóticos. A depressão recorrente pode tornar-se uma fonte de carga alostática através de uma passagem de hipertrofia inicial para atrofia de estruturas límbicas.

22. Teoria monoaminérgica da depressão Schildkraut (1965): A depressão é causada por um déficit funcional dos transmissores monoaminérgicos em certos locais do cérebro Teoria pragmática; desenvolvida em resposta aos efeitos de drogas Inicialmente, referia-se à NE; posteriormente, a 5-HT entra em cena

23. Neurônios monoaminérgicos: Anatomia

24. Neurônios monoaminérgicos: Receptores e transportadores Green, 2006 α 1 α 2 β

25. Evidências farmacológicas da hipótese aminérgica Melhora de humor Aumento das respostas a NE e 5-HT? ECT Piora do humor; efeito sobre mania Inibição do armazenamento de NE e 5-HT Reserpina Piora do humor; efeito sobre mania Inibição da síntese de NE Metildopa Piora do humor; efeito sobre mania Inibição da síntese de NE α -metiltirosina Melhora de humor Bloqueio da MAO; conseqüente aumento das reservas de NA, DA e 5-HT MAOIs Melhora de humor Bloqueio da recaptação de NE e 5-HT Tricíclicos Efeito em pacientes com depressão Principal ação Fármaco

26. Evidências farmacológicas contra a hipótese aminérgica Melhora do humor Nenhum efeito sobre monoaminas Iprindol Nenhum Aumento na síntese NE L-dopa Nenhum Antagonista 5-HT Metisergida Pequena piora do humor com β -bloqueadores Nenhum efeito sobre mania Antagonismo NE Antagonistas adrenérgicos ? Precursor de 5-HT Triptofano Nenhum; euforia em indivíduos normais Inibição da recaptação de NE Cocaína Nenhum; euforia em indivíduos normais Liberação de NE e bloqueio da recaptação Anfetamina Efeito em pacientes com depressão Principal ação Fármaco

27. Corticoesteróides e depressão Hormônios do eixo HPA (CRH, ACTH, cortisol) estão associados com a depressão, assim como o CRH na amígdala, PFC e loco cerúleo. Níveis elevados de CRH foram observados no córtex frontopolar e no PFC dorsomedial de suicidas com depressão. O mRNA para CRH 1 , mas não para CRH 2 , apresentava-se reduzido.

28. Papel do mPFC Ratos foram submetidos a choques escapáveis (ctrl) e inescapáveis (desamparo aprendido). Um grupo teve o mPFCv inibido temporariamente através da injeção de muscimol (agonista GABA A ). Foram medidos o tempo de latência para fuga em uma segunda sessão, e a atividade dos neurônios 5-HTérgicos no DRN foi marcada com c-fos .

29. Papel do mPFC A inativação do mPFCv durante a exposição ao estresse eliminou o impacto do controle comportamental sobre o estressor na ativação dos neurônios 5-HTérgicos do DRN e o comportamento subseqüente. O muscimol aumentou a expressão de c-fos em neurônios 5-HTérgicos e os níveis extracelulares de 5-HT no DRN para os níveis produzidos normalmente pelo choque inescapável, sem afetar esses parâmetros na condição incontrolável.

30. Neurogênese e depressão Berton et al., 2006

31. Neurogênese e depressão

32. Neurogênese e depressão Os autores utilizaram um protocolo de estresse moderado crônico e imprevisível em ratos. Nas duas últimas semanas de exposição ao estresse, os animais foram tratados com os antidepressivos fluoxetina, imipramina, CP 156,526 ou SSR 1494515, sozinhos ou combinados com o metilazoximetanol, um agente citostático usado para impedir a neurogênese Os antidepressivos utilizados retém sua eficácia (reduzindo índices de depressão) mesmo quando a neurogênese é bloqueada. Entretanto, o re-estabelecimento da plasticidade neural (remodelagem dendrítica e contatos sinápticos) no hipocampo e no córtex pré-frontal foi observado.

33. A desregulação do eixo HPA é um dos marcadores mais reprodutíveis da depressão. Inclui: Aumentos na produção de cortisol urinário; Aumentos nos níveis de CRH no fluido espinal; Teste de supressão de dexametasona; Queda na resposta do ACTH ao CRH exógeno. Marcadores bioquímicos da depressão: Eixo HPA

34. Teste de supressão de dexametasona Administração oral de 1.0 mg de dexametasona às 23:00. Às 16:00 e às 23:00 do dia seguinte, o nível de cortisol no plasma é marcado. Uma quantidade maior do que 5 μ g / dL em qualquer dos testes é considerado um teste positivo. Falsos positivos: Anticonvulsivantes e hipnóticos.

35. Alterações de 5-HT e NE vêm sendo relatadas a pelo menos 30 anos, sob influência da hipótese monoaminérgica. Incluem: Diminuição de 5-HIAA no CSF; Diminuição do MHPG na urina; Diminuição de sítios de ligação de transportadores de plateletas. Marcadores bioquímicos da depressão: Monoaminas

36. Neuroimagem da depressão Mayberg, 2004

37. Neuroimagem da depressão: Meyer et al. (1999) Alterações nas densidades de receptores 5-HT 2A no córtex pré-frontal (PET com [ 18 F]setoperona). Essas densidades alteradas são restabelecidas com a aplicação de um SSRI (paroxetina).

38. Genética comportamental da depressão: Herdabilidade realizada

39. Genética comportamental da depressão: Estrutura multivariada

40. KO e KI da depressão KO do gene 5-HTT (Holmes et al., 2003) KO do gene HTR1A (Heisler et al., 1998) KO do gene HTR7 (Guscott et al., 2004) KO do gene SLC6A2 (Haller et al., 2002) KO (heterozigoto) do gene BDNF (MacQueen et al., 2001) KO do gene GR (Ridder et al., 2005)

41. iMAOs A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em tecidos neurais e não-neurais. Sua função é desaminar ou inativar neurotransmissores. Os iMAO podem inativar esta enzima, permitindo que os neutransmissores escapem da degradação.

42. iMAOs

43. iMAOs: Afinidade e efeitos colaterais

44. iMAOs: Farmacocinética Bem absorvidos por via oral Os efeitos ocorrem a 2 a 4 semanas de tratamento. São metabolizados e excretados na urina.

45. Tricíclicos Bloqueiam a recaptação de monoaminas no terminal sináptico, competindo pelo sítio de ligação da proteína carreadora. Pouco seletivos; inibem a recaptação de NE e 5-HT de forma igual. Produzem uma série de efeitos colaterais.

46. Tricíclicos

47. Tricíclicos: Afinidade e efeitos colaterais

48. Tricíclicos: Farmacocinética São bem absorvidos pela administração pela via oral Distribuição ampla pelo seu caráter lipofílico Possuem meias-vidas longas Biodisponibilidade dos ADTs é baixa ->metabolismo de primeira passagem Utiliza-se a resposta do paciente para ajustar a dosagem Período inicial de tratamento de 4 a 8 semanas

49. SSRIs Inibem especificamente a recaptação de serotonina Devem ser utilizados com cautela até seus efeitos a longo prazo tenham sido avaliados.

50. SSRIs

51. SSRIs: Afinidades e efeitos colaterais

52. SSRIs: Farmacocinética Seu metabólico ativo é a norfluoxetina São eliminados lentamente pelo organismo É uma potente inibidora do sistema P-450.

53. NARIs e NASSAs

54. Especificidade dos antidepressivos

55. Eficácia e efeito placebo (Rief et al., no prelo)

56. Farmacogenômica (Arias et al., 2005)

57. Transtorno bipolar

58. Transtorno bipolar Componente genético: Polimorfismos nos genes P2RX7 e/ou TPH1 . Aumento nos ventrículos laterais (~17%). Tratamento: Carbonato de lítio, valproato de sódio, carbamazepina, lamotrigina, antipsicóticos.

59. Possíveis mecanismos do lítio Depleção do inositol; Inibição de autoceptores 5-HT (i.e., 5-HT1A); Aumento nos níveis do fator anti-apoptótico Bcl-2; Inibição da glicogênio sintase cinase-3 em altas concentrações. Sobreregulação da recaptação de glutamato.

60. http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula3