Guia prático FPI

1. fibrosepulmonaridiopática
Guia prático sobre
Dr. Carlos Alberto de Castro Pereira
CRM-SP: 21.511 | RQE: 51.329
Dra. Maria Raquel Soares
CRM-SP: 123.861
Dr. CésarYoshito Fukuda
CRM-SP: 113.381 | RQE: 63.444

2. Dr. Carlos Alberto de Castro Pereira
CRM-SP: 21.511 | RQE: 51.329
Doutor em Pneumologia pela Universidade Federal
de São Paulo (Unifesp).
Coordenador do Grupo de Assistência e Pesquisa de
Doenças Pulmonares Intersticiais Unifesp.
Dra. Maria Raquel Soares
CRM-SP: 123.861
Doutora em Pneumologia pela Unifesp.
Membro do Grupo de Assistência e Pesquisa de
Doenças Pulmonares Intersticiais da Unifesp.
Dr. CésarYoshito Fukuda
CRM-SP: 113.381 | RQE: 63.444
Pós-graduando em Doenças Pulmonares
Intersticiais pela Unifesp.

3. Sumário
Introdução 5
Como o diagnóstico da FPI é realizado 8
Avaliação funcional pulmonar 14
Tratamento 16
Outros tratamentos para a FPI 23
Referências bibliográficas 24

5. 5
fibrosepulmonaridiopática
Guia prático sobre
Introdução
Asdoençaspulmonaresintersticiais(DPI)englobamdezenasde
condições, reunidas pelas características comuns de envolvimento
pulmonar difuso e distúrbio em geral restritivo nos testes de fun-
ção pulmonar, associado à baixa difusão do monóxido de carbono
(DCO).
As DPIs são classificadas de acordo com a etiologia ou asso-
ciações conhecidas e idiopáticas, estas de causa desconhecida.
No Brasil, dados de um registro multicêntrico de incidência de DPIs,
não publicado, envolvendo 1.420 casos avaliados em seis centros,
indicaram que as doenças do tecido conectivo (DTC) e a pneumo-
nia de hipersensibilidade (PH) foram as DPIs mais frequentes, em
tornode24%cada.Afibrosepulmonaridiopática(FPI),nestelevan-
tamento, foi responsável por 10% de todos os casos de DPI.
A FPI é classificada no grupo de pneumonias intersticiais idio-
páticas, sendo a causa mais comum de DPI neste grupo. No Brasil,
estima-se que haja em torno de doze a quinze mil casos de FPI.1
AFPIéacondiçãoqueapresentaopiorprognósticodentretodas
as doenças intersticiais. Estudo realizado na Universidade Federal
de São Paulo (Unifesp), envolvendo 173 pacientes acompanhados
antes da era da disponibilidade das medicações antifibróticas, mos-
trou que a mediana de sobrevida foi de 43 meses (Gráfico 1).2

6. 6
Adaptado de: Fukuda et al., 2018.2
Gráfico 1. Sobrevida na FPI (n = 173)
À medida que a doença progride, ocorre piora progressiva da
dispneiaassociadacomdeclíniodafunçãopulmonarepioranaqua-
lidade de vida, resultando ao final em incapacidade para atividades
habituais e necessidade crescente do uso de oxigênio. No curso da
doença podem ocorrer exacerbações agudas, caracterizadas por
piora rápida da dispneia e maior perda funcional, com surgimento
– conforme aponta a tomografia computadorizada de alta resolu-
ção (TCAR) do tórax – de áreas de vidro fosco ou consolidações, que
expressam em geral um dano alveolar difuso subjacente de causa
indeterminada. A mortalidade nestes episódios situa-se em torno
de60%.ExacerbaçãoagudaéacausamaiscomumdemortenaFPI.
OdiagnósticodeFPIéimportante,poisousodeimunossupres-
sores,incluindocorticosteroides,resultaemmaiormortalidade–ao
contrário de outras condições que cursam com fibrose mas incluem
um componente inflamatório, como as DTC e a PH.3
Sobrevivênciacumulativa
Tempo de sobrevivência (meses)
Função de sobrevivência
Censurado
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 20 40 60 80 100 120

7. 7
CEA: células epiteliais alveolares; MB: membrana basal; MEC: matriz extracelular.
Adaptada de: Selman e Pardo, 2014.4
Figura 1. Patogenia da FPI
A FPI difere das demais DPIs por resultar de uma agressão ao
epitélio alveolar, seguida de um reparo aberrante envolvendo a
deposição de colágeno, que se autoperpetua.4
Fatores facilitado-
res são envolvidos na patogenia da doença, sendo os principais os
efeitos decorrentes da senescência, do tabagismo, do refluxo gas-
troesofágico (RGE), das mutações e polimorfismos genéticos, e das
exposições ambientais, tais como o pó de madeira. Um esquema da
patogenia da FPI é mostrado, de maneira simplificada, na figura 1.
Defeito
epitelial
Alterações
genéticas
Pulmão
envelhecido
Reação aberrante das
células epiteliais
Atração, migração,
proliferação de fibroblastos
Acúmulo da MEC
Remodelamento pulmonar
(Rigidez da matriz)
Tabaco Vírus Microaspiração
Telômeros curtos
Senescência epitelial
Outros
Secreção de múltiplos
mediadores
Destruição da MB
Apoptose
CEAs

8. 8
Como o diagnóstico da FPI é realizado
Àsemelhançadeoutrasdoençaspulmonares,asmanifestações
usuais da FPI incluem a presença de tosse e dispneia progressiva
aos esforços. Como a doença afeta pacientes com idade mais avan-
çada, na maioria das vezes acima de 60 anos de idade, a falta de
ar é atribuída aos efeitos do envelhecimento ou ao sedentarismo,
retardando o diagnóstico.
A dispneia deve ser caracterizada, no momento da avaliação
inicial, por escalas padronizadas, como a da escala modificada do
MedicalResearchCouncil(mMRC),desdequesuaintensidadeéfator
prognóstico independente da função pulmonar e grau de hipo-
xemia, além de ter correlação estreita com a qualidade de vida.2
Ansiedade e depressão são também frequentes.
A presença de hipocratismo digital indica doença avançada, e
é hoje observada em menos de 20% dos casos.
Estertores finos profusos, audíveis nas bases pulmonares, são
sugestivos de doença intersticial fibrosante, incluindo a FPI. Estes
estertores são denominados “estertores em velcro” e podem ser
detectados em mais de 90% dos casos de FPI, incluindo a doença
em fases mais iniciais. Frequentemente são atribuídos à insuficiên-
ciacardíacaouapneumonias,àsvezestidascomoderepetição,pela
persistência dos achados. A presença de estertores em velcro é indi-
cação para realização de TCAR, sem contraste, incluindo cortes em
decúbito ventral para detecção de doença precoce.

9. 9
A FPI é definida como uma forma específica de doença intersti-
cial fibrosante, limitada aos pulmões e associada com o padrão his-
topatológicoe/ouradiológicodepneumoniaintersticialusual(PIU).5
Histologicamente, o padrão de PIU é caracterizado pela pre-
sençadefibrosededistribuiçãoheterogênea,emregiõessubpleural
e parasseptal, associada à “fibrose jovem”, caracterizada pela pre-
sençadefocosfibroblásticos,e“fibroseavançada”,comdeposiçãode
colágeno do tipo I. PIU pode ocorrer em outras condições, tais como
DTCs e PH, de maneira que estas doenças devem ser excluídas antes
que se faça o diagnóstico de FPI. Cuidadosa história ocupacional e
ambiental, e avaliação exaustiva para detecção de DTCs, devem ser
realizadas.
DTCs podem se manifestar inicialmente pela presença de DPIs,
de modo que um painel básico de pesquisa de autoanticorpos deve
ser aplicado de rotina.
Recomenda-sequeumadiscussãomultidisciplinar,envolvendo
pneumologistas ou clínicos, radiologistas e patologistas, seja feita,
tanto na avaliação inicial como após a eventual obtenção de mate-
rial de biópsia pulmonar.
A TCAR na PIU, conforme a sugestão da American Thoracic
Society, da European Respiratory Society, da Japanese Respiratory
Society, e da Latin American Thoracic Society (ATS/ERS/JRS/ALAT) de
2018, é mostrada na tabela 1 a seguir.6

10. 10
Tabela 1. Padrões tomográficos para a PIU
PIU Provável Indeterminado
Diagnóstico
alternativo
Distribuição
Predomínio
basal e
subpleural;
muitas vezes
heterogênea;
pode ser difusa/
assimétrica
Predomínio
basal e
subpleural;
muitas vezes
heterogênea
Predomínio basal
e subpleural
Predomínio em
campos médios
ou superiores,
peribroncovascular,
perilinfática
Características
Faveolamento
com ou sem
bronquiectasias
ou
bronquiolecta-
sias de tração
periféricas
• Pode
associar-se a
padrão reticular,
vidro fosco
discreto,
ossificação
Padrão
reticular
com
bronquiectasias
ou
bronquiolecta-
sias de tração
periféricas
• Pode associar-
-se a vidro fosco
discreto
Padrão reticular
discreto
• Pode
associar-se a vidro
fosco ou distorção
arquitetural
(padrão
“incipiente”)
• Distribuição e
características não
sugerem um
diagnóstico
específico
(indeterminado
verdadeiro)
Sugere outro
diagnóstico: cistos,
mosaico extenso,
predomínio
de vidro fosco,
micronódulos
profusos, nódulos
centrolobulares,
nódulos,
consolidação
• Outros: placa/
derrame pleural,
dilataçãodoesôfago,
adenomegalia,
erosão da clavícula
Adaptada de: Raghu et al., 2018.6
Em pacientes com achados característicos na TCAR (padrão
PIU), no contexto clínico apropriado (idosos, em geral ex-fumantes,
sem outras causas aparentes para DPI) o diagnóstico pode ser esta-
belecidosemanecessidadederealizaçãodebiópsiapulmonarcirúr-
gica (BPC).
Um caso comTCAR típica é mostrado na figura 2.

11. 11
Figura 2. Padrão típico para PIU, com opacidades reticulares e faveola-
mento subpleurais basais
O padrão de PIU provável foi sugerido como suficiente para o
diagnóstico, novamente no contexto clínico apropriado. Difere do
padrão típico pela ausência de faveolamento. Entretanto, no Brasil,
onde a PH é frequente, este padrão isoladamente não deve ser con-
siderado suficiente para o diagnóstico de FPI.
O padrão chamado de indeterminado envolve duas apresenta-
ções: um padrão reticular discreto, sem bronquiectasias de tração
(“padrão incipiente”) e um segundo padrão, mais extenso, mas não
classificável (“indeterminado verdadeiro”).
Finalmente, o padrão denominado de“diagnóstico alternativo”
envolve diversos achados que, quando presentes, devem levar à
suspeita de outras condições, embora possa eventualmente ser
encontrado como expressão da PIU.
Fonte:arquivopessoaldosautores

12. 12
Independentemente dos achados na TCAR, deve-se obter uma
cuidadosa história clínica, buscando especialmente exposições
potenciais, estigmas para DTC, sintomas de RGE, história familiar e
uso de fármacos com potencial para desencadeamento de DPI (por
exemplo,amiodarona).Noexamefísico,achadossistêmicos,ausen-
tes na FPI, devem ser cuidadosamente buscados. Na ausculta do
tórax, além dos estertores em velcro, já referidos, deve-se atentar à
presença de grasnidos,“sibilos curtos”audíveis no final da inspira-
ção.Suapresençadenotadoençabronquiolarassociada,ausentena
FPI, e comum na PH.7
História familiar de DPI deve ser buscada em sucessivas
consultas. Diversas DPIs podem acometer parentes de um caso
índice, incluindo a FPI e a PH. As pneumonias intersticiais familia-
res decorrem de diversas mutações e polimorfismos genéticos, e
podem ter substratos patológicos diversos em diferentes familiares.
Independentemente da apresentação tomográfica, a progressão
funcionalémaisacelerada,ehácontrovérsiasobreanecessidadede
BPC nestes casos. Na presença de achados indicativos de fibrose na
TCAR e na ausência de potencial exposição para PH, pode-se indicar
antifibróticos para tratamento.
Diversas comorbidades estão presentes em pacientes com FPI.
O RGE é frequente, e sempre surge a questão sobre seu possível
papel na indução da doença. Como dito anteriormente, o RGE é
considerado um fator facilitador na FPI, porém, pode causar uma
fibrose centrada em vias aéreas, confirmada por biópsia.
Quando material de biópsia for considerado necessário para
diagnóstico, diversas considerações devem ser feitas.

13. 13
A biópsia transbrônquica habitual tem rendimento diagnóstico
baixo em doenças intersticiais fibrosantes, pelo exíguo tamanho
dos fragmentos obtidos, o que não permite definir o padrão de PIU
na quase totalidade dos casos, pela necessidade de combinação de
diversos achados histológicos. A contagem diferencial de células no
lavadobroncoalveolarmostraráaumentodeneutrófilos,àsvezesde
eosinófilos, com linfócitos em geral na faixa prevista, pouco contri-
buindo para o diagnóstico.
Maisrecentementefoidesenvolvidaumatécnicaparaobtenção
de fragmentos histológicos maiores, através do broncofibroscópio,
denominada criobiópsia transbrônquica. Nesta, a extremidade dis-
tal de uma sonda especial, introduzida através do canal do broncos-
cópio, é rapidamente congelada pela liberação de um gás em alta
pressão, com resultante aderência ao tecido pulmonar. A retirada
da sonda com o broncoscópio permite a retirada de fragmentos
maiores e sem artefatos de esmagamento. Estudo comparativo, nos
mesmos pacientes, da criobiópsia com BPC obtida por videotora-
coscopia, mostrou que o grau de concordância é elevado.8
Em casos
eventuais,entretanto,peladisposiçãoperiféricaesubpleuraldaPIU,
o diagnóstico não é fechado.
BPC por videotoracoscopia permite a retirada de fragmento
grandes de lobos diversos. Quando considerada para diagnóstico
em doenças intersticiais fibrosantes, diversos fatores devem ser
levados em conta. Idade avançada (acima de 75-80 anos), disfun-
ção pulmonar importante (capacidade vital forçada [CVF] < 50%,
DCO < 35%, saturação periférica do O2
[SpO2
] de repouso < 89%),
presença de hipertensão pulmonar e comorbidades diversas são
contraindicações. A mortalidade pós-operatória, em BPC por video-
toracoscopia eletiva, em DPIs, situa-se em torno de 1%.

14. 14
Avaliação funcional pulmonar
Os testes de função pulmonar são fundamentais na avaliação
inicial e para acompanhamento de pacientes com DPIs. O padrão
clássico observado é o distúrbio ventilatório restritivo, com redu-
ção da capacidade pulmonar total e da capacidade vital, com re-
lação volume expiratório no primeiro segundo (VEF1
)/CVF na faixa
prevista ou elevada. Quando elevada, a relação VEF1
/CVF aponta
para um rápido esvaziamento pulmonar, o qual se correlaciona
com maior grau de fibrose e pior prognóstico. A prova espirométri-
ca pode ser normal, porém, a DCO é reduzida na maioria dos casos.
A DCO é o parâmetro funcional que melhor se correlaciona com a ex-
tensãodadoença.ASpO2
<89%emrepouso,ouSpO2
<85%aofinal
detestedeexercício,indicamdoençaavançada.2
MedidadaSpO2
pode
ser feita em consultório, através de um teste de degrau, em que se
solicita ao paciente que desça e suba um degrau em ritmo suficiente
para conseguir manter o esforço por quatro minutos. Após três minu-
tos,com a estabilidade do consumo de O2
, a SpO2
pode ser obtida.
Idealmente um teste de caminhada de seis minutos deve
ser feito, anotando-se, além da SpO2
ao final do teste, a distância
percorrida. Em um estudo realizado no Brasil, distância percorrida
abaixo de 330 metros foi indicativa de mau prognóstico.9
Não raramente, devido ao tabagismo, a FPI se associa com
enfisema pulmonar, o que potencializa a dispneia pela adição de
maiorespaço-mortoaserventilado.10
Umpadrãofuncionalparticu-
lar é observado nestes casos – a relação VEF1
/CVF pode ser normal
ou reduzida, porém a capacidade vital é mais preservada e a troca
gasosa é profundamente afetada, expressando-se por maior redu-
ção da DCO e maior queda da SpO2
aos esforços. Isto se deve aos
efeitos opostos da fibrose e do enfisema sobre a mecânica pulmo-
nar, porém a efeitos somatórios sobre a troca gasosa.

15. 15
Os testes de função pulmonar têm também um papel impor-
tante no acompanhamento da FPI. Espirometria e medida da DCO,
semprequedisponível,devemserrepetidasacadatrêsaseismeses
ou após mudanças clínicas na evolução. A maioria dos pacientes
com FPI demonstra uma piora gradual da função pulmonar ao
longodemeses/anos;umaminoriadepacientespermaneceestável
oudeclinarapidamente.Aprogressãodadoençaécaracterizadapor
piora da dispneia ou da tosse, piora nos testes de função pulmonar,
fibrose progressiva naTCAR, declínio respiratório agudo ou morte.
São consideradas quedas isoladas significativas as seguintes
reduções:≥10%daCVF,≥15%daDCO,>3%naSpO2
derepousoou
no teste de exercício. Quando se observa dois dos seguintes – queda
> 5% da CVF, queda > 10% na DCO e piora da dispneia – em testes
deboaqualidadetécnica,pode-secaracterizaragravamentodaFPI.
Adispneiaeosachadosfuncionaispodemauxiliarnaestimativa
de sobrevida na avaliação inicial da FPI, conforme tabela 2 a seguir.
Os dados foram obtidos em dois estudos realizados na Unifesp,
antesdaeraantifibrótica.2,11
Trata-sededuascoortesretrospectivas,
com coleta de dados através de ficha padronizada e diagnóstico de
FPI aceito após revisão dos casos à luz da diretriz da ATS/ERS/JRS/
ALAT 2011, ficando assim estabelecido: presença do padrão de PIU
naTCAR e idade > 50 anos; presença do padrão de PIU definitiva na
BPC com padrão de PIU possível naTCAR; ou presença do padrão de
PIU definitiva tanto naTCAR como na BPC.
O primeiro estudo avaliou o prognóstico de 120 pacientes
através de: dados clínicos e demográficos, medida da dispneia
(através de uma das dimensões da escala multidimensional Índice
de Dispneia Basal de Mahler, que é a Magnitude daTarefa) e dados
funcionais disponíveis da visita inicial incluindo exames espiromé-
tricos, DCO e SpO2 de repouso e exercício.
E no segundo estudo, com o mesmo desenho, 173 casos que
não possuíam DCO foram avaliados. Os resultados são semelhantes
sem a medida da DCO, disponível apenas em centros maiores.

16. 16
Tabela 2. Prognóstico da FPI de acordo com dispneia e achados
funcionais
Parâmetro/gravidade Leve Moderada Avançada
Dispneia Ausente
Aos grandes
ou moderados
esforços
Aos pequenos
esforços ou
em repouso
CVF% > 75% 50-75% ≤ 50%
DCO% > 60% 41-59% ≤ 40%
SpO2Ex* > 88% 85-88% < 85%
Mediana sobrevida (em anos) > 5 anos 3 anos < 1,5 ano
*Na presença de SpO2 em repouso < 89%, a doença é considerada avançada, e
Ex pode deixar de ser feito.
Adaptada de: Fukuda et al., 2018.2
e Soares et al., 2015.11
Tratamento
Farmacológico
Até 2012, o tratamento da FPI envolvia o uso de agentes
imunossupressores. Em 2012, foram publicados os resultados do
estudo PANTHER-IPF, os quais mostraram que a terapia tripla, com
N-acetilcisteína, prednisona e azatioprina, na época amplamente
utilizados e tidos como o tratamento padrão, resultaram em risco
aumentado de hospitalizações e mortes.3
A partir de então, os imu-
nossupressores, incluindo os corticosteroides, foram abandonados
para tratamento da FPI. O estudo envolvendo o uso de imunossu-
pressores foi interrompido após uma análise interina, porém, os
braços tratados com N-acetilcisteína e placebo foram continuados,
nãohavendodiferençaaofinalentreestesdoisgrupos.12
Apartirdaí
o uso da N-acetilcisteína foi descontinuado, embora uma proporção
de pacientes com determinado genótipo pareça se beneficiar deste
tratamento. Mais estudos nesta área são necessários.
Ex: exercício.

17. 17
Com a melhor compreensão da patogenia da FPI, passou-se a
investiremestudoscommedicaçõesquetêmcomoalvofundamen-
tal as vias envolvidas na fibrose. Em 2014, dois fármacos, a pirfeni-
donaeonintedanibe,mostraram-secapazes–emgrandesestudos
randomizados e placebo-controlados – de reduzir o declínio da
função pulmonar, medida pela CVF, em média à metade do valor
observado nos grupos placebo.13,14
A partir desta data estas medicações foram aprovadas em deze-
nas de países para tratamento da FPI. A última diretriz da ATS/ERS/
JRS/ALAT, publicada em 2015, fez recomendação condicional para
o uso do nintedanibe e da pirfenidona, indicando que os fármacos
seriam uma escolha apropriada para a maioria dos pacientes, reco-
nhecendo que diferentes escolhas deveriam ser feitas para pacien-
tes individualmente, e que os valores e preferências do paciente
deveriam ser considerados nesta decisão.15
Conclusão semelhante
(recomendação condicional) foi feita pela Sociedade Brasileira de
Pneumologia e Tisiologia em Diretriz guiada igualmente pelo sis-
tema GRADE, recentemente publicada.16
O nintedanibe é um inibidor intracelular das tirosina-quinases,
incluindo o receptor do fator de crescimento fibroblástico, o recep-
tor do fator de crescimento derivados das plaquetas e o receptor do
fatordecrescimentoendotelial(VEGF).Onintedanibeinterferecom
aproliferaçãodefibroblastos,migração,diferenciaçãoesecreçãode
componentes da MEC no pulmão.
A pirfenidona tem ações antifibróticas, anti-inflamatórias e
antioxidantes.Inibeaproliferaçãodefibroblastos,suadiferenciação
e síntese de colágeno.

18. 18
Metanálises mostraram que o nintedanibe e a pirfenidona
reduzem o declínio da CVF em grau semelhante.17
Os pacientes
devem ser orientados a este respeito, isto é, que o tratamento
farmacológico visa o retardo na progressão da doença, e que este
objetivo será avaliado pela repetição seriada dos testes de função
pulmonar.Nomelhorcenário,osfármacosantifibróticosconseguem
deter a progressão da FPI, de modo que a melhora da dispneia não
é esperada, embora redução da tosse com a pirfenidona possa ser
observada.18
Sendoafibrosepulmonarumacondiçãoirreversível,étambém
importante que se discuta com o paciente a necessidade do trata-
mentoemfasesiniciaisdadoença,mesmonaausênciadesintomas.
“Oqueseperdeu,perdidoestá.”EmpacientescomCVFnafaixapre-
vista, o efeito sobre o declínio da função pulmonar é semelhante ao
observadoempacientescomCVFreduzida,comambososfármacos.
Os estudos pivotais com os fármacos antifibróticos incluíram
pacientes com CVF > 50% do valor previsto, sendo considerados
portadores de “doença leve-moderada”. A partir de então alguns
países, como o Reino Unido, liberam as medicações apenas para
pacientes com CVF > 50% do previsto. Além dos estudos de exten-
são da pirfenidona e do nintedanibe, outros estudos mais recentes
mostraram que estas medicações também têm eficácia semelhante
em pacientes com doença mais avançada.19,20

19. 19
Um estudo publicado em 2019 utilizou em uma análise post-
-hoc dados de pacientes incluídos nos estudos ASCEND e CAPACITY
para investigar a eficácia e a segurança da pirfenidona versus pla-
ceboem52semanas,empacientescomFPIedisfunçãorespiratória
avançada,definidaporCVF%<50%e/ouDCO%<35%.21
Nogrupo
da pirfenidona foram incluídos noventa casos e no grupo placebo,
oitenta. Mortalidade, função pulmonar, hospitalização, capacidade
de exercício e dispneia foram investigadas após 52 semanas. Na
semana52,apirfenidonafoiassociadacomriscosignificativamente
menor de mortalidade, menor perda de CVF, maior preservação
da distância caminhada no teste de seis minutos e menor piora na
escala de dispneia. Os autores concluíram que a pirfenidona em FPI
avançada demonstrou benefícios clinicamente relevantes, como
evidenciado por diversos domínios em pacientes com FPI. A taxa
de suspensão do tratamento foi semelhante ao observado no grupo
placebo.
Entretanto, o tratamento farmacológico não deve ser indicado
em pacientes com idade muito avançada, com fragilidade impor-
tante ou com necessidade de elevados fluxos de oxigênio para con-
trole da hipoxemia.
Emboraumacomparaçãodiretaentreapirfenidonaeoninteda-
nibe não tenha sido feita, considera-se que a eficácia é semelhante,
como demonstrado em uma metanálise que avaliou os desfechos
de mortalidade e declínio da função pulmonar.17
A escolha de qual
fármacodeveserprescritobaseia-seemeventuaiscontraindicações,
discussãocomopacienteefamiliaresdospossíveisefeitosadversos,
comorbidades e terapias concomitantes.
Em relação aos efeitos colaterais, a ocorrência de anorexia, náu-
seas, vômitos e perda de peso é comum com ambos os fármacos.
O nintedanibe resulta em elevada taxa de diarreia, e a pirfenidona
pode resultar em fotossensibilidade ou rash cutâneo, independente-
mente de exposição solar.13,14
A fotossensibilidade pode ser evitada
comousoderoupasadequadaseaplicaçãoregulardeprotetorsolar.

20. 20
A monitorização das enzimas hepáticas e medida de bilirrubi-
nasdevemserfeitasantesemensalmentenoiníciodotratamentoe
posteriormenteacadatrêsmeses.Lesãohepáticararamenteresulta
em necessidade de interrupção do tratamento com quaisquer dos
fármacos (< 4% dos casos).
Pelo efeito sobre o VEGF, o nintedanibe deve ser evitado em
pacientes com história de condições cardiocirculatórias, tais como
angina e enfarte prévio, e com tendência à hemorragia, como casos
em uso de antiadesivos plaquetários potentes. Na TCAR de tórax,
deve-se atentar à presença de calcificações coronarianas, as quais,
se significativas, têm elevado valor preditivo positivo.22
O nintedanibe é prescrito na dose de duas cápsulas de 150 mg
ao dia. A pirfenidona é iniciada com a utilização de uma cápsula às
refeições, três vezes ao dia, com elevação semanal até se atingir a
dose de três cápsulas três vezes ao dia, totalizando 1.800 mg ao
dia. O uso durante as refeições resulta em menor pico sérico e maior
tolerânciagástrica.Seaintolerânciagástricapersistir,pode-sepres-
crever procinéticos antes das refeições, pois a pirfenidona reduz a
motilidade do trato gastrintestinal superior. O uso de omeprazol
deve ser evitado, posto que interfere no metabolismo hepático do
medicamento. Se inibidor de bomba for considerado, deve-se pre-
ferir rabeprazol, que não interfere no metabolismo da pirfenidona.
Embora a necessidade de ingestão de nove cápsulas ao dia
possa parecer excessiva por alguns pacientes, há possibilidade fácil
de redução temporária da dose em caso de intolerância, com poste-
rior retomada da medicação. Finalmente, a gravidade da FPI deve
ser discutida com o paciente e familiares para reforçar a adesão ao
tratamento.

21. 21
De qualquer modo, os antifibróticos usados no tratamento da
FPI não são de manejo simples, e, em diversos estudos, em 20% a
30%doscasoshánecessidadedesuspensãooutrocadotratamento.
Embora os ensaios clínicos individuais não tenham sido conce-
bidoscompotênciaparamostrarefeitossignificativossobreexacer-
bação aguda e mortalidade, existem crescentes evidências de que o
nintedanibe e a pirfenidona reduzem o risco de deterioração aguda
da função pulmonar e melhoram a expectativa de vida, ao reduzir a
velocidade de progressão da FPI.23
Os estudos de extensão demonstraram que o efeito tera-
pêutico de redução do declínio funcional persiste após anos de
tratamento.19,20
No Brasil, as medicações antifibróticas foram aprovadas pela
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), porém, não
foram regulamentadas pela Comissão Nacional de Incorporação de
Tecnologias no SUS (Conitec), o que significa que não são disponibi-
lizadas pelo SUS.
Embora disponíveis na Europa e nos Estados Unidos, nestes
lugares apenas aproximadamente 60% dos pacientes fazem uso
da medicação, por diversos motivos.23
Muitos médicos consideram
que a doença do paciente é leve ou estável, não confiam no diag-
nóstico de FPI, sentem-se inseguros no manejo dos efeitos adver-
sos das medicações ou evitam discutir o prognóstico da doença.
Levantamentos com pacientes mostram que eles querem mais
informações sobre a doença e estão mais preocupados com a pro-
gressão da FPI do que com os efeitos colaterais do tratamento.23

22. 22
O tratamento imediato após o diagnóstico é crítico para preser-
var a função pulmonar do paciente, reduzir os riscos de exacerba-
ções agudas e melhorar os desfechos. O curso da doença não pode
ser previsto na avaliação inicial, o que deve ser deixado claro para
pacientes com doença em fases iniciais.
Educação do paciente e familiares e disponibilidade do médico
ou de serviços de apoio são importantes para manter os pacientes
emtratamento.Oajustedadose,atravésdareduçãoouinterrupção
temporária, e tratamento sintomático dos efeitos adversos gastrin-
testinais pelo uso de hidratação e medicações, como a loperamida
para a diarreia, são recomendados. De maneira importante, os
ajustes de dose para o manejo dos efeitos adversos não reduzem a
eficácia clínica do tratamento sobre o declínio da função pulmonar.
Os efeitos adversos tornam-se menos frequentes com o tempo,
embora em raros casos surjam em qualquer época.23
Mais recentemente têm sido publicados registros de diversos
países de pacientes com FPI, tratados com antifibróticos além de
doze meses. Estes estudos de vida real, além de confirmar a redu-
ção do declínio funcional, mostram maior sobrevida no grupo de
doentes tratados. No registro tcheco, 383 (45,5%) dos pacientes
receberam pirfenidona e 218 (25,9%) não foram tratados.24
Após
dois anos, o declínio da DCO e da CVF foi menor no grupo tratado.
O declínio da DCO mostrou maior valor preditivo para mortalidade,
em comparação à CVF, e quedas ≥ 10% foram significativas. Após
cinco anos, a sobrevida foi significativamente maior no grupo tra-
tado (0,56 vs. 0,32, p = 0,002).

23. 23
Outros tratamentos para a FPI
O RGE é comum em pacientes com FPI, com ou sem sintomas.
A discussão sobre o tratamento de rotina desses pacientes com ini-
bidores de bomba de prótons persiste. A diretriz da ATS/ERS/JRS/
ALAT, atualizada em 2015, recomenda o tratamento de RGE de
rotina.15
A Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)
não faz nenhuma recomendação a respeito, com base na falta de
evidências adequadas.16
Evidentemente pacientes sintomáticos
devem ser tratados.
A sildenafila foi investigada na FPI em pacientes com distúrbio
acentuado de troca gasosa em dois estudos clínicos: contra placebo
no estudo STEP-IPF e em combinação com o nintedanibe contra
nintedanibe isolados no ensaio INSTAGE.25,26
Em ambos os estudos,
o desfecho primário não foi atingido, mas uma análise exploratória
sugeriu benefícios potenciais da sildenafila. Um ensaio com a silde-
nafila em combinação com a pirfenidona em pacientes com FPI e
alteração acentuada da troca gasosa está em andamento.
Além do tratamento farmacológico, outras modalidades de
cuidados devem sempre ser consideradas, tais como reabilitação
pulmonar, manejo dos sintomas, educação e suporte, vacinações,
manejodecomorbidades,oxigêniosuplementar,ecuidadospaliati-
vos dirigidos ao paciente e aos cuidadores.
O transplante pulmonar é uma opção para uma minoria de
pacientes com FPI, tendo em vista a idade em geral avançada e
a frequente presença de comorbidades. Os pacientes com idade
abaixode65anosdevemserencaminhadosprecocementeparaum
grupo de transplante. Além disso, pacientes devem ser encaminha-
dos para participação em ensaios clínicos com novos fármacos, em
centros participantes de pesquisa clínica.

24. 24
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terminal;insuficiênciarenalgrave(CrCl<30mL/min)oudoençarenalterminalcomnecessidadedediálise;usoconcomitantedefluvoxamina.Precauçõeseadvertências:Lesãohepáticainduzida
por medicamento (DILI) na forma de elevação transitória e clinicamente silenciosa das transaminases,tem sido comumenre reportada.Elevações de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato
aminotransferase(AST)>3xolimitesuperiordanormalidadeforamreportadas,raramenteassociadascomelevaçõesconcomitantesdabilirrubina.Énecessáriorealizarprovasdefunçãohepática
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fotossensibilidade,epodesernecessárioajustededoseouinterrupçãotemporáriadotratamento.Hárelatosdeangioedema(algunssérios),taiscomoinchaçodaface,lábiose/oulíngua,quepodem
serassociadoscomdificuldadeemrespirarourespiraçãoofegante.Ospacientesquedesenvolvamsinaisousintomasdeangioedemadeveminterromperimediatamenteotratamento.Tonturasefadiga
têmsidorelatadasempacientestomandoEsbriet®
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prontidãooucoordenaçãomental.Emestudosclínicos,amaioriadospacientesqueapresentaramtonturatinhamumúnicoevento,eamaioriadoseventosresolvidos,comumaduraçãomédiade22
dias.Seatonturanãomelhorarouseagravar,podesernecessárioumajustedadoseouatémesmoainterrupçãodotratamento.AperdadepesotemsidorelatadaempacientestratadoscomEsbriet®
(pirfenidona267mg).Opesodopacientedevesermonitorado,e,senecessário,oconsumodecaloriasdeveserincentivadopelomédico.Nosestudosclínicos,aincidênciadeeventosgastrointestinais,
taiscomonáuseas,diarreia,dispepsia,vômitos,doençadorefluxogastresofágicoedorabdominal,foimaiselevadanoiníciodotratamento(maiorincidênciaduranteosprimeiros3meses)ediminuiuao
longodotempo.Podesernecessárioajustededose.Esbriet®
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a4vezes.PodesernecessárioajustededoseouinterrupçãodoEsbriet®
.AcoadministraçãodeEsbriet®
(pirfenidona267mg)eciprofloxacino750mgaumentouaexposiçãoàpirfenidonaem81%.
Podesernecessárioajustededose.Esbriet®
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deagentesquesejaminibidoresmoderadosoupotentesdeCYP1A2etambémumaoumaisdasoutrasisoenzimasCYPenvolvidasnometabolismodapirfenidona(CYP2C9,2C19,2D6e2E1)devemser
evitadosduranteotratamentocomEsbriet®
(pirfenidona267mg).Otabagismotemopotencialparainduziraproduçãodeenzimashepáticas,portantoaumentaadepuraçãoereduzaexposiçãoao
Esbriet®
(pirfenidona267mg). OusoconcomitantedeindutorespotentesdeCYP1A2,incluindoofumo,deveserevitadoduranteaterapiacomEsbriet®
(pirfenidona267mg).Ousoconcomitantecom
indutoresmoderadosdeCYP1A2(p.ex.,omeprazol)poderesultaremreduçãodosníveisplasmáticosdepirfenidona.Acoadministraçãodemedicamentosqueatuemcomoindutorespotenciaistantode
CYP1A2quantodeoutrasisoenzimasCYPenvolvidasnometabolismodapirfenidona(p.ex.,rifampicina)poderesultaremreduçãosignificativadosníveisplasmáticosdepirfenidona.Reaçõesadversas:
Muitocomuns:anorexia,reduçãodepeso,cefaleia,dispepsia,náuseas,diarreia,vômitos,doençadorefluxogastroesofágico,constipação,,erupçãocutânea,fadiga,insônia,tontura,infecçõesdotrato
respiratóriosuperior,tosse,dispneia,artralgia.Comuns:infeçãodotratourinário,reduçãodopeso,reduçãodoapetite,sonolência,disgeusia,letargia,fogacho,tosseprodutiva,distensãoabdominal,
desconfortoabdominal,dorabdominal,dorabdominalsuperior,desconfortoestomacal,gastrite,flatulência,ALTaumentada,ASTaumentada,gamaglutamiltransferase(GGT)aumentada,reaçãode
fotossensibilidade,prurido,eritema,pela seca,erupção cutânea eritematosa,rash macular,rash com prurido,mialgia,astenia,dor no peito não-cardíaca,queimadura de sol.Pós-Comercialização:
agranulocitose,angioedema,anafilaxia,bilirrubinaaumentadaemcombinaçãocomaumentosdeALTeAST,lesãohepáticainduzidapormedicaçãoclinicamenterelevante,incluindorelatosdeisolados
comdesfechofatal.Posologia:Dias1a7:umacápsula,trêsvezespordia(801mg/dia).Dias8a14:duascápsulas,trêsvezespordia(1602mg/dia).Dias15emdiante:trêscápsulas,trêsvezespor
dia(2403mg/dia).Viadeadministração:Viaoral.VENDASOBPRESCRIÇÃOMÉDICA.APERSISTIREMOSSINTOMASOMÉDICODEVERÁSERCONSULTADO.MS-1.0100.0063.CDS9.0–14/janeiro/2020
Contraindicações: Hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer um dos componentes; histórico de angioedema devido ao uso
de pirfenidona; insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal; insuficiência renal grave (CrCl < 30mL/min) ou doença
renal terminal com necessidade de diálise; uso concomitante de fluvoxamina. Interações medicamentosas:A fluvoxamina deve ser
descontinuada antes do início da terapia com Esbriet®
e evitada durante o tratamento,devido à depuração reduzida da pirfenidona.
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