4. 4
INTRODUÇÃO NÚCELOS DA BASE
• Conceito: massas de S Cinzenta situadas na base do telencéfalo (profundamente)
• Claustrum
• Corpo Amigdaloide
• N Caudado
• Putâmen
• Globo Pálido
• N Basal de Meynert
• N Accubens
ESTRIAÇÕES
• Estriações: deriva do aspecto estriado desses núcleos
• Cápsula Interna: produz feixes de fibras pelo seu ramo anterior (fazendo separação entre N Caudado e
Putâmen)
IMPORTÂNCIA
• estudo motivado pela necessidade de entender algumas doenças com alterações de motricidade (Parkinson)
• Funções: prioritariamente na modulação das atividades motoras (regulando início e término dos movimentos)
• Demais funções: processos cognitivos (atenção, memória e planejamento), emocionais e motivacionais
8. 8
NÚCLEOS NÚCLEO CAUDADO
• N Caudado: massa alongada e bastante volumosa de S Cinzenta, com aparência de vírgula
• Divisão estrutural:
• ▪ Cabeça: extremidade anterior e muito dilatada (eleva-se do assoalho do corno anterior do ventrículo)
• - funde-se com a parte anterior do Putâmen
• ▪ Corpo: posteriormente a cabeça (situado no assoalho central do ventrículo)
• ▪ Cauda: longa, delgada e fortemente arqueada (estende-se até a extremidade anterior do corno inferior)
• Função: juntamente com o Putâmen, ligado a motricidade involuntária (movimento dos braços enquanto
anda)
NÚCLEO LENTIFORME
• N Lentiforme: junção entre Globo Pálido e Putâmen, com formato e tamanho de castanha-do-pará
• Localização: não aparece na superfície ventricular (profundamente no interior do hemisfério)
• ▪ medialmente: relaciona-se com a Cápsula Interna (fibras axonais), separando-o do Tálamo e N Caudado
• ▪ lateralmente: relaciona com o córtex da Ínsula, separado dessa pelo Claustrum e S Branca
• Posição: Globo Pálido medialmente e Putâmen lateralmente, separados por fina camada de S Branca
• ▪ Globo Pálido: é subdividido por lâminas de S Branca (segmento externo e segmento interno)
• - intraconexão: muitas fibras ligam o Striatum ao Globo Pálido (essa conversão garanti uma cor mais pálida)
• Função: regula o tônus muscular (necessário p/ alguns movimentos voluntários)
9. 9
NÚCLEOS CORPO AMIGDALOIDE/AMÍGDALA
• Amígdala: massa esferoide de S Cinza de cerca de 2cm de diâmetro, situada no L
Temporal
• Localização: anteriormente ao final da cauda do N Caudado
• ▪ faz discreta saliência no teto do corno inferior do V Lateral
• Função: relacionado as emoções, especialmente com o medo
NÚCLEO ACCUMBENS
• N Accumbens: massa de S Cinza, situada na zona de união entre Putâmen e Cabeça do N
Caudado
• Função: importante área de prazer do cérebro
CLAUSTRUM
• Claustrum: delgada calota de S Cinza situado entre o córtex da Ínsula e o N Lentiforme
• Cápsula externa: lâmina branca entre o N Lentiforme e Claustrum
• Função: relacionado com atenção visual, juntamente com o N Pulvinar do tálamo (grupo
lateral)
10. 10
CORPO
ESTRIADO CORPO ESTRIADO DORSAL
• Striatum: mais recente (neoestriado), composto por Putâmen e N Caudado
• - possuem maior afinidade filogenética, estrutural e funcional (por mais
que topograficamente não)
• Pallidum: mais antiga (paleoestriado), composto por Globo Pálido
• - possuem maior afinidade filogenética, estrutural e funcional (por mais
que topograficamente não)
• Intraconexão: muitas fibras ligam o Striatum ao Globo Pálido (essa
conversão garanti uma cor mais pálida)
CORPO ESTRIADO VENTRAL
• Corpo Estriado Ventral: possuem características semelhantes, mas suas
estruturas pertencem ao S Límbico
• Função: participam da regulação do comportamento emocional
11. 11
SUBSTÂNCIA
NEGRA
► Substância Negra: é uma região localizada no mesencéfalo e caracterizada macroscopicamente pela coloração
escura, devido à presença neuromelanina, sua função está relacionado com produção de dopamina que atua em
dois receptores:
▪ D1: excita a via direta ▪ D2: inibe a via indireta
13. 13
CONEXÕES
E
OPERAÇÕES FUNCIONAMENTO
• Circuitos em alça: corpo estriado não tem conexões eferentes
diretamente com a Córtex e M Espinal
• Circuito corticoestriado-talaminocorticais: realizam as funções ao
fazer a seguinte conexão fechada:
• Áreas Corticais: de funções diferentes, por meio dos neurônios da 5ª
camada (glutamato neurotransmissor excitatório)
• Corpo Estriado: recebe as aferências em áreas específicas, fazendo
eferência com:
• Tálamo: nos seus N Ventral Lateral e Anterior, pode ser influenciado
por 2 vias (direta e indireta), fazendo eferência com:
• Áreas Corticais de Origem: influenciados pelas eferências talâmicas
• - exceção: apenas áreas corticais primárias auditivas e visuais não
projetam-se p/ o estriado
15. 15
VIAS
VIA DIRETA
•Ação global das vias diretas: através dos N Base p/ áreas motoras é intensificar a atividade motora, circuito:
•Área Cortical → estriado – projeção excitatória (Glutamato)
• - Neurônios Estriados: pouca atividade espontânea, mas no movimento são ativados pelas projeções corticais
•Estriado → Segmento Interno do Globo Pálido (GPi) – projeção inibitória (GABA)
• - N GPi: muita atividade espontânea, mas no movimento sua atividade diminuída (taxa de descarga menor)
•GPi → Núcleo VL e VA talâmicos – projeção inibitória (GABA)
• - N GPi: NORMALMENTE, neurônios inibitórios, gerando uma Inibição Tônica (inibição leve nos núcleos talâmicos), mas agora estão inibidos
•Núcleo VL e VA talâmicos → Córtex Motor Pré-Frontal, Pré-Motor e Suplementar – projeção excitatória (Glutamato)
• - N Talâmicos: desinibidos pela ativação estriada, excitam locais alvos nas Á Motoras do Córtex (taxa de descarga maior)
• - resultado: ativação dos motoneurônios α e γ na M Espinal e T Encefálico, potencialização da ação das áreas motoras
VIA INDIRETA
•Ação global das vias indiretas: através dos N Base p/ áreas motoras é reduzir a atividade motora, circuito:
•Área Cortical → estriado – projeção excitatória (Glutamato)
•Estriado → Segmento Externo do Globo Pálido (GPe) – projeção inibitória (GABA)
• - Neurônios Estriados: pouca atividade espontânea, mas no movimento são ativados pelas projeções corticais
•GPe → Núcleo Subtalâmico
• - N GPe: NORMALMENTE, é uma terminação inibitória, mas agora está inibida pela terminação estriatal
•Núcleo Subtalâmico → GPi – projeção excitatória (Glutamato)
• - N Subtalâmico: desinibidos (ativação estriatal), maior taxa de disparos excitatórios p/ GPi
• GPi → Núcleo VL e VA – projeção inibitória (GABA)
• - N GPi: excitados, suprimem a atividade talâmica (taxa de descarga maior)
•Núcleo VL e VA → Córtex Motor Pré-Frontal, Pré-Motor e Suplementar – projeção inibitória (GABA)
• - N Talâmicos: inibidos pela ativação palidal, diminuem os disparos p/ áreas motoras
• - resultado: desativação dos motoneurônios α e γ na M Espinal e T Encefálico, reduzindo da ação das áreas motoras
18. 18
VIA
HIPERDIRETA
► Via hiperdireta: por meio da qual a parte interna do globo pálido e a parte reticulada da substância negra recebem fortes sinais excitatórios do córtex diretamente através do
núcleo subtalâmico (NST) e tem um tempo de condução menor em comparação com as vias direta e indireta. A via hiperdireta consiste em neurônios que se projetam do córtex
diretamente para o núcleo subtalâmico, pulando o corpo estriado. Portanto, os neurônios excitatórios glutamatérgicos do NST excitam o GPi/SNr, suprimindo assim a atividade
talâmica no córtex cerebral e aumentando as influências inibitórias nos neurônios motores superiores.
19. 19
VIAS
MOTORAS
SOMÁTICAS
► Neurônios dos Núcleos da Base (NNB): modulam o movimento fornecendo
informações p/ NMS
▪ interconexão: com Áreas Corticais e T Encefálico
▪ ação: ajudam a encerrar e iniciar os movimentos, evitam movimentos
indesejados e regulam tônus muscular
23. 23
EPIDEMIOLOGIA ► Doença de Parkinson (DP): 2ª doença neurodegenerativa mais comum (perde p/ Alzheimer)
- panorama: possui predileção maior pelo sexo masculino (3:2)
- mortalidade: um pouco mais elevada do que a população geral
- história familiar: principal fator de risco, principalmente em pacientes com sintomas < 50 anos
27. 27
ETIOLOGIA ESPORÁDICOS
(85-90%)
Mais comum em > 50 anos
Fatores ambientais
MPTP
(1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetra
hidropiridina)
Toxina mitocondrial
(seletividade pelos neurônios
dopaminérgicos)
FAMILIAR
(10-15%)
Mais comum em < 50 anos
Herança genética
Mais de 20 genes
Prejuízo na substância negra
32. 32
HIPOCINESIA
PATOLÓGICA
Eferência dos núcleos da base
fornece o tônus inibitório
(GABAérgico)
Eferência do tálamo gera liberação
do estímulo cortical que inicia o
movimento
Dopamina estimula receptor D1 que
ativa a via direta
Sem dopamina há inibição excessiva
do tálamo que irá bloquear
demasiadamente os movimentos
HIPOCINESIA
35. 35
MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS
DOENÇA DE PARKINSON
PERDA DE NEURÔNIOS
DOPAMINÉRGICOS
MANIFESTAÇÕES MOTORAS
(Síndrome Parkinsoniana)
Bradicinesia +1:
- Tremor de repouso (4-7Hz)
- Rigidez plástica
- Discinesia induzida por
levodopa
DISFUNÇÃO DE NEURÔNIOS NÃO
DOPAMINÉRGICOS
MANIFESTAÇÕES NÃO MOTORAS
Precoces
- Depressão
- Anosmia
- Distúrbios do sono
- Obstipação
Tardia
- Incontinência urinária
- Disfunção erétil
- Demência
36. 36
MANIFESTAÇÕES
MOTORAS
PRECOCES BRADICINESIA
Assimétrico
Lentificação dos movimentos voluntários
No início do movimento, na execução e
na mudança de padrão
Sinal obrigatório na DP
Comprometimento de movimentos
automáticos
TREMOR DE REPOUSO
Assimétrico
Movimento involuntário oscilatório
rítmico da síndrome parkinsoniana
Aparece na realização do movimento,
sustentação e repouso (desaparece no
sono)
Tremor de alta amplitude e baixa
frequência (4-7Hz)
Tremor reemergente surge após alguns
segundos que o paciente assuma uma
postura
RIGIDEZ PLÁSTICA
Assimétrico
↑Tônus muscular – hipertonia plástica
ou cérea
Rigidez constante e idêntica do início ao
fim do movimento passivo (sinal do cano
de chumbo)
Distribuição universal, mas mais
pronunciado nos músculos proximais ou
flexores
Sinal da roda denteada
38. 38
MANIFESTAÇÕES
MOTORAS
BRADICINESIA MOVIMENTOS AUTOMÁTICOS COMPROMETIDOS
Equilíbrio e Marcha
Diminuição do balanço passivo
dos membros inferiores
Festinação (pequenos passos)
Mímica facial
Diminuição da expressão facial
(hipomimia)
Voz
Diminuição do volume da fala
(hipofonia)
Piscamento Diminuição
Escrita
Diminuição do tamanho da letra
(micrografia)
39. 39
MANIFESTAÇÕES
MOTORAS
BRADICINESIA
► Marcha Parkinsoniana
» Tronco/M Superior: enrijecido sem o movimento automático
dos braços (não joga os braços p/ frente)
▪ Robotizado: paciente anda em bloco, com a cabeça inclinada p/
frente
- tremor característico nas mãos
» Membro Inferior: passos rápidos e curtos, como se estivesse
perseguindo o centro de gravidade
▪ Freezing: parada súbita sem movimento aparente
40. 40
MANIFESTAÇÕES
MOTORAS
BRADICINESIA
► Fácies Parkinsoniana
▪ cara e olhar de espantado
- cabeça inclinada um pouco para frente e imóvel
- olhar fixo
- supercílios elevados
- Fronte enrugada
*obs: seguimento sádico: examinando o seguimento
lento dos olhos acompanhando o dedo do examinador,
observa-se interrupções durante o movimento
41. 41
MANIFESTAÇÕES
MOTORAS
TREMOR
DE
REPOUSO
► Tremor em repouso: principal sintoma que faz o paciente procurar ajuda médica
- movimento de contar moeda é típico
► Melhor visualização: distrair o paciente p/ que ele não suprima os tremores
- peça ao paciente que feche os olhos e diga os meses de trás p/ frente
*Obs: tremulante: quando o tremor é o sinal mais importante (quando ausente é chamado de forma rígido-acinética)
43. 43
MANIFESTAÇÕES
MOTORAS
PERDA
DOS
REFLEXOS
POSTURAIS
► Pull test: avalia estabilidade postural
- O examinador fica atrás do paciente e realiza um “puxão” para trás
- normal: não desequilibra (pode dar um passo p/ trás)
- alterado: paciente desequilibra com tendência a queda
44. 44
MANIFESTAÇÕES
MOTORAS
TARDIAS
MANIFESTAÇÕES MOTORAS TARDIAS
3 ANOS APÓS OS SINAIS PRECOCES
Queda para trás
(perda dos reflexos posturais)
Postura fletida do tronco para frente
(camptocormia)
Festinação
Dificuldade em ultrapassar obstáculos
Virada em bloco
Sinal de Meyerson
(percutindo-se repetidas vezes a área glabelar – observa-se a
presença anormal de piscamento inesgotável)
Disfagia
(possibilidade de pneumonia aspirativa – indicação de
gastrostomia)
Discinesias induzidas por levodopa
46. 46
MANIFESTAÇÕES
NÃO
MOTORAS
PRECOCES PRECOCES
Pode surgir anos
ou décadas antes
dos sintomas
motores
► Distúrbios do olfato: precede os sintomas motores em 5-10 anos
- afeta 80% dos pacientes
- Hiposmia altamente sensível p/ DP
► Depressão: antes ou concomitante as manifestações motoras
- afeta 50% dos pacientes
- Intensidade leve-moderada (impacta na qualidade de vida – piora dos sintomas motores)
► Alterações no sono: comum nos pacientes com DP
- sonolência excessiva diurna
- síndrome das pernas inquietas
- transtorno comportamental do sono REM pode surgir até 30 anos antes
(risco de 80% de ter uma doença neurodegenerativa)
► Obstipação intestinal: ocorre muito tempo antes das manifestações motoras
► Dermatite seborreica: principal manifestação dermatológica, costuma ser simultânea as manifestações
motoras
► Comprometimento cognitivo leve: deve iniciar mais de 1 anos após os sintomas motores terem começado
(regra do “um ano”)
► Queixas de dores
47. 47
MANIFESTAÇÕES
NÃO
MOTORAS
TARDIAS TARDIAS ► Manifestações autonômicas: basicamente são as manifestações não motoras
- disfunção erétil
- incontinência urinária
- hipotensão ortostática: queda de pelo menos 30 mmHg na PAS ou 15 mmHg na PAD após até três
minutos em pé, na ausência de desidratação, uso de medicamentos ou outras doenças
*Obs: essas manifestações são comuns na faixa etária que DP manifesta, importante diferenciar bem
► Demência: 6vezes mais comum na DP
- clinicamente: presença de déficit de atenção, disfunção executiva e distúrbios visuoespaciais
- Fatores de risco: início tardio dos sintomas parkinsonianos; fenótipo rígido-acinético; depressão
grave; alucinações persistentes e doença avançada
► Sintomas psicóticos: presente em 40% dos casos
- alucinações visuais: mais comuns nos pacientes com DP
- por vezes associados a efeitos colaterais de algum medicamento usado no tratamento da doença
49. 49
EXAMES
COMPLEMENTARES
ANATOMOPATOLÓGICO
- Diagnóstico de certeza (padrão ouro)
- Não realizado na prática (in vivo)
Ressonância magnética de 3 Tesla (3T)
- Mais sensível, mostra detalhe anatômico da substância negra do mesencéfalo
- Sinal da causa da andorinha: na região nigrossomo-1, perda desse sinal é sugestivo de DP
TC por emissão de pósitrons (PET) com FGD
- Mais preciso que o SPET cerebral (mas pouco disponível)
- Mostra alterações metabólicas no cérebro dos pacientes com DP
TC por emissão de fóton único (SPECT) com traçador de dopamina (DaT Scan)
- Exame de neuroimagem funcional que mostra a concentração de radiofármaco em neurônios nigroestriatais
- ↓Captação não é específico da DP (mais exame normal inviabilizada diagnóstico de DP)
USG Transcraniano
- Apresenta menor sensibilidade e especificidade na DP
- Alteração: uma hiperecogenicidade na substância negra mesencéfalica
S
E
N
S
I
B
I
L
I
D
A
D
E
55. 55
MACROSCOPIA (A) Substância negra normal
(B) Substância negra despigmentada na doença de Parkinson idiopática
- perda de 60% dessa substância desencadeia primeiros sintomas
56. 56
MICROSCOPIA
► Corpos de Lewy: agregados de filamentos proteicos intracelulares
- aspecto: inclusões citoplasmáticas eosinofílicas
► Agregados de alfa-sinucleína: formado pelo sistema ubiquitina-proteossoma que degrada proteínas produzidas com erros de conformação
tridimensional
- coloração: HE ou imunocitoquímico
60. 60
DIAGNÓSTICO
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DP – MSD 205
CRITÉRIO ESSENCIAL
BRADICINESIA
+ 1
Tremor de repouso
Rigidez plástica
CRITÉRIOS DE SUPORTE
Resposta terapêutica à levodopa Flutuações motoras com levodopa
Tremor de repouso Perda olfativa
Desnervação cardíaca simpática (cintilografia com MIBG)
CRITÉRIOS ABSOLUTOS
DE EXCLUSÃO
Anormalidades cerebelares Paralisia do olhar vertical
Demência frontotemporal Sintomas exclusivos nos membros inferiores
Ausência de resposta à levodopa Perda sensorial cortical
Neuroimagem funcional normal
SINAIS DE ALERTA
- Sintomas nos primeiros 5 Anos
- Restrição à cadeira de rodas
- Disfonia, disfagia ou disartria
- Ausência de progressão motora
- Sintomas autonômicos
- Ausência de sinais não motores após 5 anos
- Quedas nos primeiros 3 anos
- Disfunção inspiratória
- Parkinsonismo simétrico
- Sinais piramidais
DIAGNÓSTICO
CRITÉRIO ESSENCIAL
AUSÊNCIA dos critérios de exclusão
Clinicamente
estabelecido
≥ 2 critérios de suporte
Clinicamente
provável
Máximo de 2 sinais de alerta
Ausência de sinais de alerta
1 critério de suporte p/ cada
sinal de alerta presente
64. 64
TRATAMENTO
SINTOMAS
LEVES
LEVODOPA
- Ação: sofre ação da dopa-descarboxilase sendo convertida em dopamina
- Efeito colateral: dopamina formada fora do SNC tem menor disponibilidade p/ efeito e gera náuseas e vômitos
- Associação: com inibidores de conversão periférica (carbidopa e benzerasida)
INIBIDORES DA MAO E COMT
- Ação: melhora a transmissão dopaminérgica inibindo as enzimas que degradam dopamina
- Inibidor da MAO (monoaminoxidase): usado no tratamento inicial (rasagilina, selegilina ou safinamida)
- Inibidor da COMT (catecol-O-metiltransferase): tratamento das complicações motoras com levodopa (entacapona)
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
- Ação: estimulação direta dos receptores dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol ou rotigotina)
- Efeitos adversos: sonolência e edema (pacientes > 65 anos podem ter comprometimento cognitivo)
AMANTADINA
- Indicação: antiviral usado no tratamento das discinesias induzidas por levodopa
- Efeitos adversos: edema periférico em MMII e propensão a alucinações
66. 66
TRATAMENTO
SINTOMAS
INCAPACITANTES
LEVODOPA
- Indicação: medicação mais eficaz em todas as fases da DP, mas indicado p/ pacientes > 65 anos
- Problema: em fazes avançadas da doença, possibilidade de ocorrer efeitos imprevisíveis ou nos picos das doses, chamada de
discinesias (diversos tipos de movimentos musculares anormais, involuntários, excessivos, diminuídos ou ausentes)
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
- Efeitos adversos: sonolência e edema (pacientes > 65 anos podem ter comprometimento cognitivo)
- Observação: após dois anos metade dos pacientes não terá efeito terapêutico suficiente (tolerância medicamentosa),
necessidade de associar ou trocar por levodopa
POSTERGAÇÃO DA LEVODOPA
- Objetivo: retardar ao máximo o surgimento das discinesias induzidas por levodopa (em muitas situações tratamento das
discinesias é ineficaz)
67. 67
TRATAMENTO
COMPLICAÇÕES
COM
LEVODOPA
COMPLICAÇÕES COM LEVODOPA
- Discinesias: cabeça (movimentos estereotipados), tronco (movimentos coreicos) e membros (movimentos balísticos)
- Wearing off: encurtamento do tempo de ação da levodopa (necessidade de antecipar próxima dose)
- On off: perda abrupta da ação da levodopa (pode causar congelamento da marcha)
TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES
- 1ª linha: fracionamento das doses de levodopa ou prescrição de amantadina
- Observação: amantadina só tem seu efeito por cerca de 6 meses a 1 ano
- Observação 2: rasagilina é outra opção p/ tratar discinesias, mas com menor eficácia
DEMAIS MEDICAMENTOS P/ REMEDIAÇÃO
- Agonistas dopaminérgicos: estabilizam o efeito da levodopa no sangue impedindo os picos que levam à discinesia
(pramipexol)
- Inibidores da MAO e COMT: nem sempre são eficazes, pode ser necessário tratamento cirúrgico (ablação ou estimulação
cerebral profunda)
78. 78
ALZHEIMER ► Doença de Alzheimer (DA): causa mais comum de demência, responsável por 60-80% dos casos
- faixa etária: indivíduos na faixa etária senil (≥ 65 anos) e pré-senil (< 65 anos)
- perspectiva: cerca de 14milhões de pessoas com DA por volta de 2050
- gênero: sexo feminino (por maior longevidade ou historicamente menos acesso a educação formal)
79. 79
FATORES
RELACIONADOS
FATORES DE RISCO FATORES PROTETORES
Histórico familiar Escolaridade alta
Idade Atividade intelectual produtiva
HAS
Práticas de exercícios físicos
regulares
DM Dieta mediterrânea
Obesidade
Alta ingestão de Vit C, E, B6 e
B12
Tabagismo Alta ingestão de folato
Dislipidemia Uso leve e moderado de álcool
80. 80
GENÉTICA
FATORES
GENÉTICOS
ALTERAÇÕES
Gene da
apolipoproteína E
► Presença do alelo ε4
- Existem 3 alelos (2,3 e 4)
- 1 alelo → risco 2-3vezes
- homozigose → risco 5-15 vezes
Genes de
susceptibilidade
► Genes conhecidos: BIN 1, EXOC3L2/BLOC1S3/MARK4, CLU, TREM e
PICALM
- individualmente geram baixo risco, mas interação aumenta
possibilidade
Herança
autossômica
dominantes
► Casos de início pré-senil que envolvem os cromossomos 1, 14 e 21
- gene da proteína precursora de amiloide: no cromossomo 21, pacientes
com trissomia do 21 tem risco aumentado
- genes da pré-senilina: 2 (cromossomo 1) e 1 (cromossomo 14), 50% dos
casos de DA familiar advém de mutações da pré-senilina 1
82. 82
FISIOPATOLOGIA PLACAS NEURÍTICAS
- APP (proteína precursora de amiloide): proteína transmembrana que que cria β-
amiloide quando clivada pelas enzimas β e γ-secretase (codificada pelo gene
presenilina)
- Peptídeo β-amiloide: na fase inicial, depositam-se entre os neurônios corticais
gerando ↓eficácia das sinapses (ocorre 2 décadas antes dos sintomas demenciais)
EMARANHADOS NEUROFIBRILARES
- Proteína Tau: associada aos microtúbulos axonais e rede microtubular
(citoesqueleto neuronal)
- Mudança conformacional: quando a tau é hiperfosforilada, perde sua capacidade
de ligar-se ao microtúbulos gerando emaranhados neurofibrilares intracelulares
- Morte neuronal: agregados da proteína Tua geram estresse oxidativo ou perda de
estabilidade leva a toxicidade neuronal
PAPEL DA INFLAMAÇÃO
- Sistema imune inato: responde a presença da β-amiloide e proteína Tau
- Dano neural: microglia e astrócitos geram resposta inflamatória p/ remoção dos
peptídeos agregados, mas geram liberação de mediadores que causam dano
neuronal ao longo do tempo
84. 84
COMPROMETIMENTO
FUNCIONAL
E
ESTRUTURAL
► Perda funcional: redução do número
de sinapses e alteram a função das que
permanecem
- não há lesão estrutural
- processo iniciador da degeneração
► Perda funcional e estrutural: morte
neuronal com redução do volume
encefálico
- processo magnificado pela inflamação
87. 87
QUADRO
CLÍNICO
1. DA é considerada uma doença insidiosa, de evolução progressiva.
2. O primeiro sintoma costuma ser o comprometimento de memória recente.
3. A memória episódica é, desde o início, a mais afetada na maioria dos pacientes (isso não é obrigatório).
4. Formas atípicas de apresentação: início pode ocorrer com comprometimento posterior (agnosia, síndrome de
Balint e apraxia), envolvimento frontal (disfunção executiva e comportamentais) ou de linguagem (variante
logopênica).
5. Anamnese: relato dos pacientes e acompanhantes, queixas de que o indivíduo é muito repetitivo, esquece
de dar recados, perde compromissos e objetos, não se lembra de ter feito uma refeição, não sabe a data ou não
reconhece onde está quando vai a lugares incomuns.
6. O surgimento dos primeiros sintomas não é acompanhado de dificuldades nas AVDs e o paciente ainda é capaz
de se manter independente (comprometimento de cognição leve).
7. Progressão da doença: mais alterações cognitivas vão surgindo, e as atividades de vida diária vão sendo cada vez
mais prejudicadas (dependência de AIVD → ABVD).
8. Fase moderada: já há certo grau de dependência, e o paciente necessita de supervisão para realizar sua higiene,
por exemplo.
9. Fase avançada: a dependência é total e geralmente há mioclonias, crises epilépticas, parkinsonismo, disfagia e
incontinência urinária (possibilidade de complicações: como pneumonia aspirativa, úlceras por pressão, infecção do
trato urinário e tromboembolismo).
10. Manifestações neuropsiquiátricas: ocorrem em 80% dos casos e caracterizam-se por apatia, depressão,
agitação/agressividade e sintomas psicóticos.
11. Óbito: media de 7-15 anos após sintomas iniciais.
88. 88
SÍNDROMES
Síndrome de Capgras
- paciente não reconhece
seus familiares, achando
que eles são impostores
Fenômeno
doppelgänger
- paciente acha que seu
reflexo no espelho é o de
um impostor
Síndrome de Godot
- extrema preocupação
antecipatória em relação
ao futuro
Fenômeno do sol poente
- agitação psicomotora
no final do período
vespertino e início do
noturno
91. 91
EXAMES
COMPLEMENTARES
ANATOMOPATOLÓGICO
- Diagnóstico de certeza (padrão ouro)
- Não realizado na prática (in vivo)
Ressonância magnética
- Sensibilidade maior na detecção de alterações precoces
- Visualização: atrofia hipocampal (precoces), atrofia cortical difusa e hidrocefalia ex vacum (tardia)
TC
- Nas fases inicias costuma ser normal (perda neuronal demora e começa pelo hipocampo)
- Hidrocefalia ex vacum: aumento do volume dos ventrículos laterais em consequência da atrofia cerebral
LÍQUOR
- Avaliação do líquor é indicado: demência pré-senil, curso clínico atípicos, Hidrocefalia comunicante e suspeita de
doença inflamatória, infecciosa ou priônica do sistema nervoso central
EXAMES LABORATORIAIS
- Importante p/ descartar causas reversíveis
- Rastrear eventuais comorbidades que podem agravar a progressão do caso
S
E
N
S
I
B
I
L
I
D
A
D
E
92. 92
EXAMES
LABPRATORIAIS AVALIAÇÃO GERAL LÍQUOR
Hemograma
Pode revelar:
- Aumento da proteína Tau total
- Aumento da proteína Tau
hiperfosforilada
- Redução de beta-amiloide
*Obs: alterações observadas na fase pré-
sintomática
Cálcio
Função renal: creatinina
Função e lesão hepática
TSH
Reações sorológicas para sífilis
Vitamina B12 e ácido fólico
Sorologia para HIV (< 60 anos ou quadros
atípicos ou na suspeita clínica)
93. 93
TC
(A) Imagem por ressonância magnética de um caso de doença de Alzheimer (provável) (70 anos, sexo feminino). Trata‐se de um corte frontal
em que se observam o aumento dos sulcos corticais e a redução das dimensões dos hipocampos (a seta aponta o hipocampo direito). (B)
Controle, 70 anos, sexo feminino.
94. 94
TC
► Tomografia por emissão de pósitrons com
18fluorodesoxiglicose de paciente com demência da doença
de Alzheimer
- Reconstruções computadorizadas da proporção de captação
de glicose regional (usando a ponte como referência) da
superfície cortical mostram cores mais quentes (amarelo e
laranja) em áreas de captação normal de glicose, enquanto
cores mais frias (verde e azul) indicam hipometabolismo. A
imagem no topo é a de um indivíduo normal da mesma idade.
A imagem inferior é de um paciente com demência da doença
de Alzheimer típica e mostra hipometabolismo nas regiões
corticais temporal e parietal (setas).
95. 95
TC
► Tomografia por emissão de pósitrons (PET) para amiloides de paciente com demência da doença de Alzheimer.
- Nessa imagem axial de uma PET com composto B de 11Pittsburg, a imagem à esquerda é de um indivíduo sem retenção de amiloide. O sinal verde representa baixos níveis de adesão de
substância branca não específica. À direita, imagem de paciente com demência da doença de Alzheimer mostrando a retenção proeminente do agente de aquisição de imagem de amiloides
nos córtices cingulados frontal, parietal e posterior (setas).
96. 96
TC
► Tomografia por emissão de pósitrons (PET) de AV1451 (tau) de paciente com demência da doença de Alzheimer
- Nas imagens axiais o sinal de PET para tau pode ser visualizado nos lobos temporal e parietal. A varredura à esquerda no nível dos lobos temporais mostra sinal aumentado (vermelho e
amarelo) representando a deposição de tau. A imagem à direita no nível dos ventrículos laterais mostra a deposição de tau a ser disseminada nos lobos parietais, incluindo o pré-cúneo nos
lobos parietal medial e frontal lateral.
97. 97
RNM
► Imagens estruturais de RM ponderada em T1 de dois pacientes (A e B) com doença de Alzheimer, incluindo, em cada paciente, imagens sagitais (fileira superior) e axiais (fileira inferior)
selecionadas.
- A mostra um padrão de atrofia mais proeminente nas regiões parietais
- B mostra o padrão de atrofia mais proeminente nas regiões temporais
98. 98
ANATOMOPATOLÓGICO
A, vemos sinais de atrofia cortical e hidrocefalia ex vacuum. Em B, uma fotomicrografia mostrando coloração para detecção de fosfo-tau. Em C,
uma coloração para detecção de placas amiloides. Em D, a presença de depósitos amiloides intercelulares. Em E, a seta aponta para
emaranhados neurofibrilares intraneuronais. E em F, uma coloração para amiloide (seta).
99. 99
ANATOMOPATOLÓGICO
A) Degeneração neurofibrilar precoce, que consiste em emaranhados neurofibrilares e filamentos de neurópilo, afetando preferencialmente os lobos temporais mediais, em
particular os neurônios piramidais estrelados que compõem as ilhas da camada 2 do córtex entorrinal, conforme mostra a coloração de prata de Gallyas.
B. O maior aumento revela a natureza dos emaranhados fibrilares (setas) e a estrutura complexa das placas neuríticas (pontas de seta), cujo principal componente é a Aβ (o
destaque mostra imuno-histoquímica para Aβ).
104. 104
DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
MANIFESTAÇÕES CCL ALZHEIMER VASCULAR LEWY
FRONTOTEMPO
RAL
PARKINSON
Demência Não Sim Sim Sim Sim Sim
1º sintoma Variável Amnésia Motor Variável
Comportamento
ou linguagem
Variável
Instalação
dos sintomas
cognitivos
Precoce Precoce Variável Precoce Precoce Tardia
Manifestações
motoras
Variável Não
Hemiparesia e
parkinsonismo
Parkinsonismo Tardio Parkinsonismo
Evolução Variável Progressiva Degraus Progressiva Progressiva Progressiva
Ressonância Variável
Atrofia de
hipocampo
e córtex
Infartos,
lacunas,
microangiopatia
Normal ou
atrofia ínsula
Atrofia frontal e
temporal
Normal
Tratamento
Não
farmacológico
IAChE e
memantina
IAChE e
memantina
IAChE e
memantina
Não há
IAChE e
memantina
106. 106
ANTICOLINESTERÁSICOS – 1ª LINHA
- Indicação: controle sintomático (alterações cognitivas e melhora funcional) e retarda progressão dos sintomas
- Acetilcolina: redução nas fendas sinápticas está relacionado aos quadros mnésicos
- Alvo: inibição das enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase melhorando [ACh] nas fendas sinápticas
ANTICOLINESTERÁSICOS - FÁRMACOS
- Rivastigmina: inibe a acetilcolinesterase e butirilcolinesterase (única)
- Galantamina: usado em paciente com doenças cardiovasculares
- Donepezila: indicado na fase leve, moderada e grave (única)
MEMANTINA – 2ª LINHA
- Ação: antagonista do receptor NMDA do glutamato, indicado em fases moderadas a grave
- Efeito: melhora cognitiva ou funcional (isolado ou em associação aos anticolinérgicos)
PACIENTES COM DEPRESSÃO
- Associação: junto com os anticolinérgicos, podem ser usados o citalopram, escitalopram, sertralina ou vortioxetina.
- Benzodiazepínicos: contraindicado (risco de piora cognitiva, sedação e efeito paradoxal sobre o comportamento)
TRATAMENTO
107. 107
TRATAMENTO
► Posologia: doses inicias menores possíveis e aumento deve ocorrer lentamente, preferência a cada 30 dias
- contraindicações: pacientes com bradicardia, asma e crises epilépticas