Este documento discute os fármacos permitidos e interditos na gravidez e amamentação para doenças alérgicas. Apresenta as alterações farmacocinéticas na gravidez e a importância da investigação em mulheres grávidas. Discute evidências dos principais fármacos alérgicos incluindo anti-histamínicos, corticoides, biológicos e imunoterapia, assim como a transferência para a placenta e leite materno.

1. Fármacos permitidos e interditos
na gravidez e amamentação
MESA REDONDA I
Doença Alérgica na gravidez e amamentação
Natacha Santos
Assistente Hospitalar
de Imunoalergologia

2. Divulgação
Em relação à minha apresentação, declaro os seguintes conflitos de interesse, reais ou percebidos:
Interesses financeiros
- Apoio a Congressos: Diater, Mundipharma, Novartis, Tecnifar
- Honorários: GSK, Mundipharma, Novartis
Interesses de investigação
- Participação em estudos observacionais: Diater
Interesses organizacionais
- Secretária do GI Anafilaxia e Doenças Imunoalérgicas Fatais da SPAIC

3. “Pregnant women get sick and
sick women get pregnant”
Francoise Baylis

4. Diminuição da absorção oral:
- aumento do tempo de esvaziamento gástrico
- vómitos
- interação com anti-ácidos e anti-eméticos
Alterações na distribuição / biodisponibilidade:
- aumento do volume de plasma
- aumento do volume de distribuição
- diminuição da albumina e ligação a proteínas
séricas
Alteração de metabolismo
- aumento ou diminuição da atividade
enzimática
Aumento da clearance renal

5. Investigação em mulheres grávidas
- eficácia e dose-efeito durante a gravidez
- segurança para o feto
- reduzir os efeitos negativos do subtratamento

8. § Toxicidade em animais
Post marketing
Phase IV

9. § Farmacovigilância
§ Registos de exposição
§ Registos de malformações congénitas
Post marketing
Phase IV

12. TASK FORCE ON RESEARCH SPECIFIC TO
PREGNANT WOMEN AND LACTATING WOMEN
Report to
Secretary, Health and Human Services Congress
September 2018
Eke AC. Pharmacologic Research in Pregnant Women - Time to Get It Right. N Engl J Med. 2019
Byrne JJ. "Is It Safe?" - The Many Unanswered Questions about Medications and Breast-Feeding. N Engl J Med. 2019

13. § Transferência placentária
§ Modelos in-vitro
§ Modelos animais
Sheffield JS. Designing drug trials: considerations for pregnant women. Clin Infect Dis. 2014

14. MDR1, multidrug resistance protein 1 (P-glycoprotein)
<500 kDa
Lipofílicos
Al-Enazy. Placental control of drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 2016

15. § Farmacocinética (e farmacodinâmica)
em cada trimestre e ante/pós-parto
§ Transferência placentária (no parto)
§ Transferência para o leite materno
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
(Eficácia / dose)
Sheffield JS. Designing drug trials: considerations for pregnant women. Clin Infect Dis. 2014

16. § RCTs
§ Estudos “oportunistas”
Sheffield JS. Designing drug trials: considerations for pregnant women. Clin Infect Dis. 2014

17. 1979
Estabelecidas
as categorias de
prescrição na
gravidez

19. Schatz M. Implications of Changes in FDA Prescribing Information Regarding the
Safety and Use of Asthma Biologics during Pregnancy. Ann Am Thorac Soc. 2018

20. 2014
PREGNANCY
AND LACTATION
LABELING RULE
(PLLR)
Categorias na gravidez devem ser
retiradas até junho 2020
Gravidez
• Registos de exposição na gravidez
• Sumário do risco
• Considerações clínicas
• Dados
Lactação
• Sumário do risco
• Considerações clínicas
• Dados
Fertilidade
• Teste de gravidez
• Contraceção
• Fertilidade

21. 2009
GUIDELINE ON RISK
ASSESSMENT OF
MEDICINAL PRODUCTS
ON HUMAN
REPRODUCTION AND
LACTATION: FROM
DATA TO LABELLING

24. Antihistamínicos
2ª geração
Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Bilastina
Cetirizina /
Levocetirizina
>1000 grávidas
Deslotadina /
Loratadina
>1000 grávidas
Ebastina
Fexofenadina
Rupatadina

25. Antihistamínicos
1ª geração
Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Clemastina* >1000 grávidas
Dimetindeno
Hidroxizina* 143 grávidas
*Contra-indicado na gravidez e aleitamento

26. Corticoides / outros
sistémicos
Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Deflazacorte
Metilprednisolona
Prednisolona >300 grávidas
Ciclosporina etanol 28 grávidas
Montelucaste >500 grávidas
<10 mg/dia
<8 mg/dia

27. Corticoides inalados Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Beclometasona >24000 grávidas
Budesonida
>2500 grávidas
>24000 grávidas
Fluticasona propionato
>24000 grávidas
>3000 grávidas
Fluticasona
furoato
Mometasona
0,3%

28. β2-agonistas Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Adrenalina
Salbutamol >1000 grávidas
Terbutalina
Formoterol
Salmeterol
300-1000 grávidas
Vilanterol

29. Anticolinérgicos Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Brometo de ipratrópio
Brometo de tiotrópio
Teofilina

30. Imunomodulares
tópicos cutâneos
Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Corticóides*
Metanálise Chi 2015
>1.000.000 grávidas
Pimecrolimus
Tacrolimus
>100 grávidas
(tacrolimus sistémico)
*hidrocortisona - contra-indicado na gravidez e aleitamento
Vestergaards C. European task force on atopic dermatitis position paper: treatment
of parental atopic dermatitis during preconception, pregnancy and lactation period.
JEADV 2019
Potencia média (II): Hidrocortisona butirato ex.: LocoidⓇ, PandelⓇ
Potencia alta (III): Metilprednisolona aceponato ex.: AdvantanⓇ
Potencia alta (III): Propionato de fluticasona ex.: CutivateⓇ , UbizolⓇ
Muito alta (IV): Clobetasol ex.: DermovateⓇ

31. Biológicos Peso
molecular
Estudos pré-
clínicos
Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Omalizumab IgG1k 149 kDa
EXPECT
(250 grávidas)
Mepolizumab IgG1k
149 kDa
Em fase de
inclusão
(VAMPSS)
Benralizumab IgG1k 149 kDa
Dupilumab IgG4 147 kDa

32. Imunoterapia
específica
Estudos pré-clínicos Ensaios clínicos Estudos
observacionais
Lactação
Subcutânea
Metzger 1978
Shaikh 1993
(7/109 inícios)
Sublingual
Shaikh 2012
SLIT vs BUD vs SABA
(24/187 inícios)

36. Fármacos permitidos e interditos
na gravidez e amamentação
MESA REDONDA I
Doença Alérgica na gravidez e amamentação
Natacha Santos
nsantos.alergia@gmail.com