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Imunologia contra Câncer
- 1. Imunidade contra Tumores Prof. Helio José Montassier
- 2. INTRODUÇÃO • Tumores (neoplasias) • É o processo patológico que resulta na proliferação anormal, descontrolada e progressiva das células neoplásicas de um tecido, que leva ao crescimento tumoral, à invasão e, para alguns tipos de tumores, a metástases. • “Câncer” • Termo genérico – malignidade • Tumores benignos e malignos
- 4. Principais Características das Cels. Tumorais http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
- 8. Bases Experimentais da Teoria da Imunovigilância Tumoral
- 9. * Mas, lembrar que camundongos Nudes (imunodeficientes de cels T e B) possuem elementos moleculares e celulares da imunidade inata, como as Cels. NK!!! http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
- 10. Antígenos tumorais • Consequências das mutações nas células: • Gerar moléculas exclusivas das céls. Tumorais (antígenos) • Moléculas anormais ou incomuns (antígenos associados ao tumor) • Linfócitos T e B – devem reconhecer os Ag tumorais
- 11. Antígenos tumorais • Foram identificados 5 tipos principais de Ag tumorais
- 12. Antígenos tumorais • Variedade dos antígenos associados aos tumores
- 13. Respostas Imunes Inatas contra Tumores – Cels. NK
- 15. O que reconhecem e como funcionam as Cels. NK com atividade anti-tumoral http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
- 16. O que reconhecem e como funcionam as Cels. NK com atividade anti-tumoral http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
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- 18. Imunidade contra tumores • Célula NK – respondem a células anormais, sem a necessidade de ativação prévia • Dois tipos principais receptores: • Receptores inibidores (MHC I) • Receptores ativadores (reconhecem proteínas induzidas pelo estresse celular)
- 19. Imunidade contra tumores • Sist. Imune consegue reconhecer os Ag tumorais – começa o “ataque” • Mediado principalmente por células: • Célula NK • Linfócitos T citotóxicos • Macrófagos ativados • Além das células parte da reação contra tumores pode ocorrer por anticorpos.
- 21. Evasão pelas Cels. Tumorais das Respostas Imunes Anti-Tumorais, Como isso ocorre???
- 22. Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais – Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
- 23. Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais – Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
- 24. Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais – Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T – Quebra do Estado de Equilíbrio http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
- 25. Teoria da Imuno-Edição:- Mutações e Variações na Expressão de Ags –Tumorais – Evasão das RIs Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T – Quebra do Estado de Equilíbrio http://eaulas.usp.br/portal/video.action?idItem=6793
- 32. Seleção das células tumorais • Cels. tumorais não costumam se tornar malignas em um única etapa • Longo período – deixam de ser benignas (processo de progressão tumoral) • 2 mecanismos de escape da resposta imune • “entrada furtiva” – cels. Malignas não desencadeiam respostas imunológicas até que o tumor atinja um tamanho que impeça seu controle • Relacionados cels. que não atingiram linfonodos e não desencadeia RI • Cels. Tumorais desencadeia RI muito potente e são eliminadas sem causar doença • Cels. Tumorais sobreviventes – baixa ou nenhuma antigenicidade (neoplasia)
- 33. Imunidade x Tolerância em Tumores na Indução de Respostas Imunes Antitumorais (Tumor Surveillance) ou Pró-Tumorais (Tumor Progression)
- 34. Imunidade x Tolerância em Tumores - Participação de Macrófagos dos tipos M1 e M2
- 35. RESUMINDO:- • Interação célula tumoral x sistema imune 3 resultados possíveis:- • 1º eliminação do tumor • 2º equilíbrio (destrói células mais imunogênicas) • 3º “tolerância” ou escape tumoral – nenhuma célula tumoral é afetada
- 36. Imunidade contra tumores • Macrófagos – exercem atividades antitumorais • Expostos ao IFN-γ – M1 • Secretam moléculas citotóxicas e potentes oxidantes (IL-1 ou TNF-α) • Subsequente ativação de linf. T auxiliares e cels. NK • IL-1: efeito citotástico • TNF-α: atividade antitumoral • Tumores malignos – inibem atividade dos macrófagos ou apresenta fenótipo M2 (imunomodulatório negativo / inibitório de RIs)
- 37. Falha imunológica contra tumores • Imunossupressão • “Animais com tumores são imunossuprimidos” • Mais comum em tumores linfoides • Moléculas derivadas do tumor – redireciona o macrófago (aumento tumor) • IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β, fator estimulador de colônias de macrófagos e PGE2 • Desativam macrófagos e/ou suprimem resposta de Th1
- 38. Falha imunológica contra tumores • Células reguladoras – responsável pela grande parte da imunossupressão nos indivíduos acometidos por tumores. • Treg CD4+, linfócitos Th2 secretores de IL-10, macrófagos M2 ou mesmo linfócitos B • Estudos citam cães acometidos por neoplasia tinham maior número de células Treg (CD4+, CD25+) e poucas céls. CD8 no sangue, nos linfonodos e nos tumores. • Tizard, 2014
- 52. Imunologia contra Tumores – SLIDES COMPLEMENTARES
- 53. INTRODUÇÃO • Células tumorais • Mutações – substâncias químicas, radiações ou infecções virais. • São antigenicamente diferentes das células normais do organismo. • Por causa disso, desencadeiam respostas imunes. • Porém, essas respostas imunes podem ou não ser muito potente (eficiente).
- 54. INTRODUÇÃO • Teoria da vigilância imunológica • Pacientes imunossuprimidos • “Problemas” – testes camundongos nude (nu/nu) – deficiência Linf. T • Ideia de que o sistema imunológico pode não distinguir as células tumorais das normais e saudáveis.
- 55. Imunidade contra tumores • Linfócitos T citotóxicos – peptídeos (de genes mutados) ou proteínas celulares expressas anormalmente • Apresentados aos linfócitos T – ativação e eliminação tumoral • proteína reguladora da mitose B1 – muito expressa em diversos tipos de tumores • Estimula a citotoxidade mediada por Linf. T
- 56. Imunidade contra tumores • Anticorpos – encontrados em muitos animais com neoplasias • Associados ao sistema complemento – lisar células tumorais livres presentes na corrente sanguínea • Não são eficazes contra tumores sólidos
- 57. Falha imunológica contra tumores • Existem diversos mecanismos associados a falha do sistema imune contra as neoplasias • Imunossupressão • Expressão do ligante de CD95 • Células reguladoras • Células Supressoras de origem mieloide • Anticorpos bloqueadores
- 58. Falha imunológica contra tumores • Expressão do ligante de CD95 (CD95L) • Expresso pelo linf. Tc e pelas cels. NK • Se liga ao receptor de morte CD95 nas cel. Alvo e desencadeia apoptose • Algumas células tumorais expressam (CD95L) – efeito ao contrário • Destroem Linf. Tc • Expressam receptores falsos para o CD95L – bloqueiam ação CD95
- 59. Falha imunológica contra tumores • Células Supressoras de origem mielóide • Céls. Imaturas que normalmente geram macrófagos e cels. dendríticas. • Inibem resposta dos linf. T – bloqueia receptor TCR por meio da secreção de peroxinitrito. • Provocam imunossupressão – promovendo a troca das cels. M1 para M2.
- 60. Falha imunológica contra tumores • Anticorpos bloqueadores • Descobriu-se que soro de animais acometidos por tumores fez com que as neoplasias de outros animais crescessem ainda mais depressa – exacerbação • Anticorpos bloqueadores não ativadores do sist. Complemento • Podem se ligar a Ag tumorais e mascará-los • Impede o ataque de linf. Tc
- 61. Imunoterapia antitumoral • Três abordagens gerais têm sido usadas na tentativa de eliminar o tumor ou modificar seu crescimento por meio da imunoterapia • Estimulação Imune inespecífica • Imunização Passiva • Imunização Ativa • Pode ser estimulado por várias vias para se obter uma melhor RI