O documento discute a patofisiologia, tratamento e marcadores da depressão e transtorno bipolar, incluindo: 1) Teorias sobre o papel dos sistemas monoaminérgicos, do eixo HPA e neurogênese na depressão; 2) Marcadores bioquímicos e de neuroimagem da depressão como níveis de cortisol e alterações no córtex pré-frontal; 3) Fatores genéticos associados à vulnerabilidade à depressão e transtorno bipolar.

1. Antidepressivos e estabilizadores do humor Aula 3

3. Depressão: Nosologia e diagnóstico Alterações cognitivas Mayberg, 2004 Retardo psicomotor Agitação psicomotora Atenção deficiente Velocidade mental diminuída Diminuição na motivação Disfunção executiva Déficits na STM Apatia Ruminações Culpa excessiva Disforia Anedonia Suicídio Ansiedade Falta de “energia” Diminuição da motivação Diminuição da libido Mudanças no sono Mudanças no peso Mudanças no apetite Desregulação circadiana Déficits motores Alterações de humor

6. Fatores de risco (Akiskal e McKinney, 1973) Vulnerabilidade biológica Histórico familiar Gênero feminino Neuroticismo Marcadores bioquímicos Marcadores moleculares Carga alostática Ambiente atual Estresse infantil Eventos estressantes Doenças Circuitos córtico-límbicos Alostasia Alostasia Episódio depressivo Tratamento Descompensação

7. Explicações em farmacologia Aumento na atividade da alça CSTC Polimorfismos genéticos Estressores ambientais Obsessões e compulsões Clomipramina

8. Patofisiologia da depressão Hayley et al., 2005

11. Alostasia e EEE ½ x (50 – 10) + ½ x (-10) = 15 0 Pombo 50 ½ x (50) + ½ x (-100) = -25 Gavião Pombo Gavião Oponente Atacante

12. Diferenças nas resposta neuroendócrinas de “Gaviões” e “Pombos” Alta Baixa Parassimpático (Variabilidade na taxa cardíaca) Média Alta Eixo adrenomedular (E + NE) Baixa Alta Simpático (NE) Alta Baixa Sensibilidade do córtex adrenal Alta Baixa Pituitária (ACTH, % do basal) Sem resposta Sem resposta Hipocampo (mRNA p/ glucocorticóides) Alta Sem resposta, exceto ↑ CA1 Hipocampo (mRNA p/ mineralocorticóides) Alta Sem resposta Hipotálamo (mRNA p/ CRF) Alta Baixa Saída do eixo HPA (Cortisol ou corticosterona) Baixa Alta Saída do eixo HPG (testosterona) Pombos Gaviões

13. Diferenças estruturais no hipocampo dorsal de “Gaviões” e “Pombos” Grandes Pequenos Campos terminais das fibras musgosas intra- e infra-piramidais Alta Baixa Expressão gênica do citoesqueleto Baixa Alta GAS5 Alta Baixa Atividade da cascata MAPK1 Baixa Alta Receptores 5-HT 1A Pombos Gaviões

23. Neurônios monoaminérgicos: Anatomia

24. Neurônios monoaminérgicos: Receptores e transportadores Green, 2006 α 1 α 2 β

25. Evidências farmacológicas da hipótese aminérgica Melhora de humor Aumento das respostas a NE e 5-HT? ECT Piora do humor; efeito sobre mania Inibição do armazenamento de NE e 5-HT Reserpina Piora do humor; efeito sobre mania Inibição da síntese de NE Metildopa Piora do humor; efeito sobre mania Inibição da síntese de NE α -metiltirosina Melhora de humor Bloqueio da MAO; conseqüente aumento das reservas de NA, DA e 5-HT MAOIs Melhora de humor Bloqueio da recaptação de NE e 5-HT Tricíclicos Efeito em pacientes com depressão Principal ação Fármaco

26. Evidências farmacológicas contra a hipótese aminérgica Melhora do humor Nenhum efeito sobre monoaminas Iprindol Nenhum Aumento na síntese NE L-dopa Nenhum Antagonista 5-HT Metisergida Pequena piora do humor com β -bloqueadores Nenhum efeito sobre mania Antagonismo NE Antagonistas adrenérgicos ? Precursor de 5-HT Triptofano Nenhum; euforia em indivíduos normais Inibição da recaptação de NE Cocaína Nenhum; euforia em indivíduos normais Liberação de NE e bloqueio da recaptação Anfetamina Efeito em pacientes com depressão Principal ação Fármaco

30. Neurogênese e depressão Berton et al., 2006

31. Neurogênese e depressão

36. Neuroimagem da depressão Mayberg, 2004

38. Genética comportamental da depressão: Herdabilidade realizada

39. Genética comportamental da depressão: Estrutura multivariada

42. iMAOs

43. iMAOs: Afinidade e efeitos colaterais

46. Tricíclicos

47. Tricíclicos: Afinidade e efeitos colaterais

50. SSRIs

51. SSRIs: Afinidades e efeitos colaterais

53. NARIs e NASSAs

54. Especificidade dos antidepressivos

55. Eficácia e efeito placebo (Rief et al., no prelo)

56. Farmacogenômica (Arias et al., 2005)

57. Transtorno bipolar