Manejo das pacientes com alto risco para câncer de mama
1) O documento discute o manejo de pacientes com alto risco para câncer de mama, incluindo fatores de risco, modelos de predição de risco, testes genéticos e opções de manejo como quimioprevenção e cirurgias redutoras de risco. 2) É destacado que mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 conferem alto risco para câncer de mama e ovário, com taxas de risco de 50-85% e 15-40% respectivamente. 3) O teste genético para detecção de
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- 1. Manejo das pacientescom alto risco para câncer de mama Lara Morales – R3 Orientadora: Dra. Flávia Clímaco Lara Morales
- 2. Introdução Mulheres + Câncerde mama: A cada ano 22% dos novos casos de CA Aos 90 anos 13% 75 a 80% sem fatores de risco 10% são hereditários EUA em 2012 39,920 mortes por CA de mama Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 NCCN guidelines 2013: Breast cancer risk reduction. www.nccn.org Uptodate 2013: Risck predicton models for breast cancer screening. www.uptodate.com
- 3. Estimativa 2012 :Incidência de câncer no Brasil. INCA 2011
- 4. Definição Pacientes de altorisco: São aquelas que apresentam risco vitalício de desenvolvimento de câncer de mama ≥ a 20% ( RR >2,5) Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
- 5. Análise do risco Análisesubjetiva: História clínica pessoal Antecedentes pessoais RR Biópsia mamária prévia com atipia ou carcinoma 4 Irradiação torácica antes dos 30 anos 3 Menarca precoce 1,3 Menopausa tardia 1,2-1,5 Nuliparidade ou 1° gestação após os 30 anos 1,7-1,9 Ausência de amamentação 1,2 Uso de TH( E + P ou Tibolona) na pós-menopausa 1,2 Densidade mamária elevada na pós-menopausa 5,23 Obesidade na pós-menopausa 1,2-1,9 Níveis elevados de estrogênio circulante 5 Consumo constante de álcool (>2 taças/dia) 1,24 Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org
- 6. Análise do risco Análisesubjetiva: História clínica familiar Antecedentes familiares RR Câncer de mama ou ovário (1 parente de 1° grau > 50 anos) 1,8 Câncer de mama ou ovário (1 parente de 1° grau < 50 anos) 3,3 Câncer de mama ou ovário (1 parente de 2° grau ) 1,5 Câncer de mama ou ovário (2 parente de 1° grau > 50 anos) 3,6 Câncer de mama bilateral 3,2 Câncer de mama e ovário no mesmo indivíduo 3 Câncer de mama masculino 3-5 Mutação genética conhecida 4-8 Origem judaica Ashkenazi 4-8 Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org
- 7. Análise do risco Análisequalitativa: Modelos matemáticos quantificam o risco de CA de mama, validados principalmente para população branca norte americana • Gail - é o mais utilizado • Claus • BRCAPRO • Tyrer-Cuzick Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org
- 8. Pessoal Familiar Variáveis analisadas GailClaus BRCAPRO Tyrer-Cuzick Idade Sim Sim Sim Sim IMC Não Não Não Sim Menarca Sim Não Não Sim Menopausa Sim Não Não Sim Primeiro parto Não Não Não Sim Biópsias prévias Sim Não Não Sim Hiperplasia com atipia Sim Não Não Sim Neoplasia lobular Não Não Não Sim Parente de 1° grau Sim Sim Sim Sim Parente de 2° grau Não Sim Sim Sim Idade de câncer Não Sim Sim Sim Câncer de mama bilateral Não Não Sim Sim Câncer de ovário Não Não Sim Sim Câncer de mama masculino Não Não Sim Não Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org .
- 9. Análise do risco Herançagenética: Genes de suscetibilidade Alelos raros de genes são causados por mutações germinativas (ou constitucionais) e são transmitidos de geração em geração. Penetrância Aumento do risco Incidência na população geral Baixa < 15% Alta Moderada* 15-30% Baixa Alta* >30% Baixa Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
- 10. Análise do risco SíndromesGenéticas: Características comuns a todas as síndromes • Múltiplos casos de câncer • Frequentemente diagnosticados em idade jovem (< 40 anos) • Tumores múltiplos sincrônicos ou metacrômicos • Multifocais ou bilaterais Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
- 11. Características das síndromesgenéticas Síndrome Gene Tumores associados Risco aos 70 anos HBOC BRCA 1 Ovário e pâncreas 55% HBOC BRCA 2 Ovário, pâncreas e próstata 47% Li-Fraumeni p53 Sarcomas de partes moles, osteossarcomas, SNC, adrenal, leucemia e colón. > 90% Cowden PTEN Tireoide, endométrio e geniturinário 25-50% Peutz-jeghers STK11/ LKB1 Intestino, útero e testículos. 45-54% Carcinoma gástrico difuso hereditário CDH1 Carcinoma lobular e CA gástrico difuso 39% Ataxia-telangiectasia ATM Mama e ovário RR 3-4 Variante de Li- Fraumeni CHEK2 Mama, colorretal, ovário e bexiga RR 2 Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
- 12. Teste genético Teste preditivo: DNA extraído do sangue ou saliva Objetivo: saber se indivíduo é ou não portador de mutação • Risco cumulativo maior de desenvolvimento de outros tumores primários • Maioria destas mutações são autossômicas dominantes • Rastreamento intensivo Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
- 13. BRCA1 e BRCA2 Sindromedo câncer de mama e do ovário hereditário (HBOC) Mutações germinativas Autossômica dominante Altamente penetrantes Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com
- 14. BRCA1 e BRCA2 A prevalência de mutações varia entre os grupos étnicos e área geográfica - efeitos de fundador (judeus Ashkenazi) São genes supressores de tumor Desenvolvimento do câncer em portadores é variável: Interações gene-gene e gene-ambiente, idade, fatores hormonais ou reprodutiva, e os fatores de estilo de vida. Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com
- 15. BRCA1 e BRCA2 Mulheres Risco para câncer de - mama 50 a 85% - ovário 15 a 40% Homens BRCA1: risco para câncer de mama e de próstata. BRCA2: risco de câncer de - mama <10% - próstata 5-7% BRCA1 forte associação com tríplo negativo – 80% Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com
- 16. BRCA1 e BRCA2 Fordet al, 1998 Breast Cancer Linkage Consortium, 1999
- 17. Teste genético: BRCA1e BRCA2 Quando solicitar o teste? Risco >10% Modelos estatísticos específicos para cálculo do risco de apresentar a mutação: • BRCAPRO • Penn II • Ferramenta de Avaliação de Risco mama IBIS • Escore de Manchester Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com
- 18. Critérios para testegenético na síndrome do câncer de mama e ovário hereditário Indivíduo de uma família com mutação deletéria BRCA1 e BRCA2 História pessoal de CA de mama + 1 dos abaixo: -Idade do diagnóstico ≤ 45 anos -Parente próximo CA de mama ≤ 50ª e/ou CA epitelial de ovário em qualquer idade - 2 CA de mama primários ( 1° diag ≤ 50 a) - Tumor triplo negativo ≤ 60 anos - CA de mama ≤ 50 a, com hist. Familiar limitada - 2 ou mais parentes próximos com CA de mama em qq idade - 2 ou mais parentes próximos com CA de pâncreas ou próstata - Parente próximo com CA de mama masculino - Etnia associada a maior frequência de mutação Hist. Pessoal de CA epitelial de ovário, trompa, peritônio, mama masculino, pâncreas, agressivo de próstata* ≥ 2 Parentes próximos com* em qualquer idade NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org
- 19. Teste genético: BRCA1e BRCA2 • Preenche os critérios: encaminhar ao geneticista. • Genes BRCA são grandes e centenas de diferentes mutações foram identificadas. • Busca do probando. • Judeus Ashkenazi - testes limitados as três mutações do fundador (triteste). Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome . www.uptodate.com
- 20. Teste genético: BRCA1e BRCA2 Avaliação dos resultados: Positivo - mutação deletéria foi identificada. Negativo - verdadeiro resultado negativo: mutação identificada na familia não foi encontrada no teste individual. Não informativo - nenhuma mutação é identificada num indivíduo de alto risco, que é o primeiro a ser testado. Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome . www.uptodate.com
- 21. Teste genético: BRCA1e BRCA2 Justificativas para resultado negativo: Métodos disponíveis não detectam a mutação Variante de significado incerto (VUS): Alteração no BRCA1 ou BRCA2 é identificada, mas seu significado não é claro (mutação ainda indefinida como deletéria, polimorfismo benigno ou variante com um risco intermédio de câncer) O indivíduo desenvolveu câncer esporádico Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome . www.uptodate.com
- 22. Manejo Medidas comportamentais IMC>28 - Risco para CA na pós-menopausa - Protetor na pré-menopausa Exercício físico 4-7h/sem – reduz o risco em 20% Álcool Alimentação: chá verde, alimentos ricos em vit D e fitoestrogênios Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
- 23. Manejo • Mulher: Autoexame das mamas ≥ 18 anos Exame clínico das mamas a cada 6-12 meses ≥ 25 anos MMG e RNM anual ≥ 25 anos ou individualizar Considerar Quimioprevenção Mastectomia redutora de risco Salpingooforectomia redutora de risco: 35 - 40 anos Se paciente não desejar cirurgia: USG TV + Ca 125 anual NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org
- 24. Estudo retrospectivo:Mulheres com mutação no BRCA1 e BRCA2 de atendidas na Universidade do Texas de 1997-2009, que foram acompanhadas de 6/6meses com MMG e RNM alternadas. • Resultado: 15% (13 pacientes) diagnóstico de CA de mama • 12 foram detectados pela RNM e não pela MMG prévia. Cancer 2011;117:3900-7
- 25. Quimioprevenção • Indicação: Altorisco para CA de mama: benefícios > efeitos colaterais Prole constituída Apenas ≥ 35 anos Expectativa de vida ≥ 10 anos • Drogas utilizadas: Tamoxifeno Raloxifeno Inibidores da Aromatase Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 NCCN guidelines 2013: Breast cancer risk reduction. www.nccn.org
- 26. Quimioprevenção Local de açãoTamoxifeno Raloxifeno Osso pré-menopausa pós-menopausa pré-menopausa pós-menopausa Mama Endométrio Coagulação Colesterol Efeito agonista Efeito antagonista SERMs: Agem nos receptores de estrogênio → ação varia nos diferentes tecidos - inibi ou estimula seletivamente Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
- 27. Quimioprevenção • Tamoxifeno: Éa droga de escolha - Reduz risco em 50 - 62% Pré e pós-menopusa RH+ Dose: 20mg/d – 5 anos Efeito protetor por 5-10 anos após término do tratamento OBS: Mutação BRCA-1 – ineficaz Uptodate 2013- Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer preventionUptodate 2013- Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations www.uptodate.com, NCCN quidelines- Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2.2013 www.nccn.org
- 28. Quimioprevenção Contra-indicação: História TEP,SUA ou gestantes Risco alto para CA de endométrio e fenômenos tromboembólicos: Idade avançada, obesidade, tabagismo e hipertensão Antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .
- 29. Quimioprevenção Efeitos colaterais: Sintomasclimatéricos (fogacho, ressecamento vaginal) Irregularidade menstrual Hiperplasia de endométrio Reduz densidade mineral óssea na menacme Fenômenos tromboembólicos (TVP e TEP) Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .
- 30. Quimioprevenção • Raloxifeno SERMde segunda geração Contraindicação ao TMX ou que não o toleram Bloqueia os efeitos endógeno do estrogenio na mama e útero Efeito nos casos de RH+ Dose: 60mg/d – 5 anos Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .
- 31. Quimioprevenção • Raloxifeno Benefícioem comparação ao TMX: não aumenta o risco de hemorragia uterina ou câncer de endométrio. Dados limitados para as mulheres na pré-menopausa Confere menor proteção que o TMX Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com
- 32. • Tamoxifeno eraloxifeno Redução do risco de CA invasivo - 50%. • Tamoxifeno > risco de CA de endométrio, hiperplasia uterina e doença tromboembólica • Raloxifeno: maior risco de CA invasivo Efeitos/ eventos por 1000 mulheres Tamoxifeno Raloxifeno CA de mama invasivo 247 310 CA de mama não invasivo 111 137 CA uterino 2,3 1,2 Hiperplasia uterina 4,4 0,84 Doença tromboembólica 3,3 2,5 Estudo prospectivo, randomizado, duplo cego (n=19.490 mulheres, seguimento = 81 meses)
- 33. Quimioprevenção Inibidores da aromatase Diminuir os níveis de E circulante na pós-menopausa Contra-indicados na pré-menopausa Dois estudos: IBIS II – Anastrazol MAP3 – Exemestano NCCN incluiu como uma opção = Exemestano (25mg/d) FDA não aprovou Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .
- 34. Quimioprevenção • Anticoncepção hormonal Portadores da mutação BRCA1 e 2 Diminui o risco Ca de ovário Aumenta risco de Ca de mama ? Controverso Uptodate 2013: Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations. www.uptodate.com .
- 35. Meta-análise 18 estudos- Associação entre usuárias de anticoncepcionais orais e CA de mama ou de ovário em portadoras da mutação do BRCA 1/2 n= 2.855 casos de CA de mama e 1.503 casos de CA de ovário RESULTADOS • Associação entre ACO e redução significativa do risco de CA de ovário Redução do risco de 36% para cada ano adicional após 10 anos • Sem evidência de associação significativa entre ACO e risco de CA de mama European journal of cancer 2010; 46 ,2275-2284
- 36. Cirurgia redutora derisco Síndrome HBOC Existem 2 tipos - Mastectomia bilateral risco de CA de mama - Salpingooforectomia bilateral risco de CA de ovário e mama Seleção de pacientes - Não existe consenso - Mulheres jovens com mutação comprovada no BRCA1 Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011 Uptodate 2013: Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations. www.uptodate.com
- 37. Cirurgia redutora derisco Mastectomia o Total o Preservadora de pele (skin-sparing) o Preservadora de CAP (nipple-sparing) A biópsia de LS não deve ser realizada de rotina Melhor resultado estético Parece não ter maior risco de recorrência local NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org
- 38. Preservadora de pele(skin-sparing)
- 40. Preservadora de CAP(nipple-sparing)
- 44. Rusby JE, SmithBL & Gui GPH. Br J Surg 2010;97(3):305-326 Complicação
- 45. Cirurgia redutora derisco Mastectomia total bilateral incidência de câncer de mama em 90% Estudos retrospectivos de pacientes com risco moderado a alto com seguimento de 13-14 anos. NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org Uptodate 2013: Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations. www.uptodate.com
- 46. Estudo retrospectivo depacientes submetidas a MBP bilateral na Clínica Mayo entre 1960 e 1993, seguimento =14 anos n= 639 mulheres com história familiar de CA de mama submetidas à MBP: 214 de alto risco e 425 em risco moderado 575(90%)- Preservadora de CAP 64(10%)- Mastectomia total CONCLUSÃO: MBP diminui incidência de CA de mama em 90-94% nas pacientes de alto risco e 100% na mutação BRCA1 e BRCA 2. Não houve difernça da incidencia comparando as tecnicas
- 47. Estudo prospectivo, 570mulheres portadoras da mutação BRCA1 e 2. Acompanhamento médio de 8.4anos. Comparou a eficácia da mastectomia bilateral (212 pacientes) com a vigilância clinica(358 pacientes) Resultados: 27 casos de Ca de mama no grupo de vigilância X 0 no grupo da MB Annals of Oncology 2013 ;00: 1–7
- 48. • Estudo prospectivo,60 pacientes submetidas a mastectomia contralateral profilática com reconstrução mamária imediata. • Objetivo avaliar a qualidade de vida, ansiedade ,depressão imagem corporal e sexualidade. • Conclusão: alguns aspectos da imagem corporal foram negativamente afetadas depois de CPM. European journal of cancer 2010; 46 ,2275-2284
- 49. Tratamento promissor. Inibição PARP:enzima responsável pelo reparo do DNA por uma via diferente do BRCA.
- 50. My Medical Choice ByANGELINA JOLIE Published: May 14, 2013
- 51.
- 52. Bibliografia • Doenças damama. Guia prático baseado em evidencias 2011 • NCCN quidelines- breast cancer risck reduction 1.2013 • NCCN quidelines- Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2.2013 • Uptpdate 2013 Risck predicton models for breast cancer screening. • Uptodate 2013-Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome • Uptodate 2013- Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention • Uptodate 2013- Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations • Smith and Isaacs, BRCA Mutation Testing in Determining Breast Cancer Therapy, Cancer J. 2011 November ; 17(6): 492–499. • Le-petross et al, Effectiveness of alternating mammography and magnetic resonance imaging for screening women with deleterious BRCA mutations at high risk of breast cancer,Cancer 2011;117:3900-7