O documento discute os principais tipos de reações envolvidas na biossíntese de metabólitos secundários em plantas, incluindo reações de substituição, adição, rearranjo, condensação aldólica, formação de bases de Schiff, acoplamento oxidativo e reações redox. As reações ocorrem através de mecanismos catalisados por enzimas e cofatores.

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QUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS II
Profa. Ana Paula Santos
METABÓLITOS SECUNDÁRIOS E REAÇÕES
ENVOLVIDAS EM SUA BIOSSÍNTESE
METABÓLITOS SECUNDÁRIOS E REAÇÕES ENVOLVIDAS EM SUA BIOSSÍNTESE
• Reações de substituição e de adição.
• Rearranjo de Wagner-Meerwein.
• Reações aldolólicas e condensação de Claisen.
• Transanimação.
• Reações de oxidação e redução.
• Acoplamento oxidativo de fenóis.
• Rearranjo de Diels-Alder.
• Formação de bases de Schiff e reação de Mannich.
• Reações de Glicosilação.

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As plantas produzem uma grande variedade de componentes orgânicos divididos em metabólitos
primários e secundários.
Os metabólitos primários são substâncias orgânicas que possuem função estrutural e de
armazenamento de energia. São representados pelos ácidos graxos, proteínas, ácidos nucleicos
e carboidratos. Estão presentes na maioria dos organismos vivos. São formados durante o
metabolismo primário. Os animais e microrganismos acumulam estas substâncias a partir de
outras fontes.
Os metabólitos secundários ou, genericamente, produtos naturais, aparentemente não possuem
relação com crescimento e desenvolvimento da planta. Mas são produzidos e acumulados em
tecidos específicos e por algumas espécies. São produzidos a partir de um conjunto de reações
reguladas por enzimas chamado de metabolismo secundário.
Figura 1. Esquema geral das vias de biossíntese do metabolismo vegetal secundário (retângulos rosas) e suas
conexões com o metabolismo primário (retângulos vermelhos).

3. 10/09/2018
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IMPORTÂNCIA DOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS NA PLANTA
IMPORTÂNCIA DOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS NA PLANTA
O QUE SÃO SEMIOQUÍMICOS?
São as substâncias químicas
envolvidas na comunicação entre os
seres vivos.

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PRINCIPAIS FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR O ACÚMULO DE METABÓLITOS
SECUNDÁRIOS NA PLANTA
Polygonum hydropiper L: erva-de-bicho, capiçoba,
pimenta-d'água, pimenta-do-brejo, cataia
Melia azadirachta: amargosa, neen, nim
SEMIOQUÍMICOS: EXEMPLOS DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

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Manihot esculenta Crantz: mandioca-
brava, mandioca-mulatinha,
mandioca-preta
Espécies de Prunus spp: maçã,
pêssego, damasco, cereja, etc.
SEMIOQUÍMICOS: EXEMPLOS DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
METABÓLITOS SECUNDÁRIOS: UNIDADES CONSTRUTURAS

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METABÓLITOS
SECUNDÁRIOS:
PRINCIPAIS CLASSES
POLICETÍDEOS E ÁCIDOS GRAXOS
TERPENÓIDES E ESTERÓIDES
FENILPROPANÓIDES
ALCALÓIDES
METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
PRINCIPAIS CLASSES
DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS, PROTEÍNAS E PEPTÍDEOS
DERIVADOS DE CARBOIDRATOS

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• As diferentes rotas biossintéticas que originam os metabólitos secondários (MS) estão
relacionadas a vários precursores oriundos do metabolismo primário.
• Representam um conjunto de reações de transformação catalisadas por enzimas em
presença de um cofator (íons metálicos, coenzimas).
• Um precursor é definido como uma molécula usada como substrato e convertido em um
produto (MS ou um intermediário).
• Embora algumas vezes as reações enzimáticas possam levar a produtos inesperados,
geralmente é possível racionalizar as reações que ocorrem nos organismos vivos com base
nos mecanismos conhecidos das reações orgânicas.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Reações de C-, O- e N- alquilação
A) Em reações biossintéticas a unidade C1 é fornecida a partir da L-metionina por uma reação de
substituição nucleofílica ou uma reação de SEAr.

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REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS c
A reação de C-metilação requer a existência de um carbono nucleofílico no substrato.
Posições orto ou para para um grupo fenol, ou posições adjacentes a um ou mais grupos
carbonila, são assim candidatos em potencial para este tipo de reação
A ativação da L-metionina faz
com que o enxofre adquira
carga positiva.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
SN1
SN2
SEAr

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Reações de C-, O- e N- alquilação: exemplos
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Reações de alquilação de ligações duplas
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

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REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Uma ou mais unidades C5 (isopreno) podem ser adicionadas em reações de alquilação. As
reações podem ser do tipo substituição ou adição eletrofílica.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

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Reações de alquilação: outras fontes de carbocátions.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Rearranjo de Wagner-Meerwein
• Uma variedade de estruturas de terpenóides e esteróides naturais só pode ser compreendida
considerando-se a realização de rearranjos durante sua biossíntese.
• Rearranjos envolvendo intermediários carbocátion são bastante comuns em reações do tipo SN1 e E1 e
consistem, geralmente, em migrações do tipo 1,2 (1,3 ou mais) de grupos hidreto, metila ou alquila.
• Estas migrações são conhecidas como rearranjos de Wagner-Meerwein são compreendidos em termos
de geração de carbocátion mais estável ou relaxamento de um anel.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

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Rearranjo de Wagner-Meerwein
Deslocamento de grupos para formação de carbocátion mais estável.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Reações de condensação aldólicas e de Claisen: Reações de formação de ligações C-C
catalisadas por bases e com formação de um íon enolato estabilizado por ressonância.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

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Reações de condensação aldólicas e de Claisen: exemplos.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

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Reações de condensação de Claisen: formação de compostos b-dicarbonílicos.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
MAIS FAVORÁVEL
Reações de condensação de Claisen: exemplos.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

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Formação de bases de Schiff (iminas) e reação de Mannich: formação de ligações C-N a
partir da reação entre AMINAS E ALDEÍDOS/ CETONAS.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Reação de Mannich
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Semelhante ao tautomerismo ceto-enol
Semelhante à condensação aldólica

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Formação de bases de Schiff (iminas) e reação de Mannich: exemplos.
REAÇÕES ENVOLVIDAS NA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
O núcleo b-carbolina encontra-se amplamente distribuído entre os produtos naturais, incluindo
alcalóides ioimbina (ioimbina e aloioimbina), corinanteidina (corinanteidina), rauwolfia (reserpina)
e vinca (vincamina).
ioimbina
reserpinacorinanteidina

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Compostos fenólicos são biossintetizados pela via dos policetídeos ou pela via do chiquimato.
O acoplamento oxidativo é uma reação que pode ocorrer de forma intra- ou intermolecular
Produtos desta reação podem ser de acoplamento orto-orto, orto-para, para-para e formação de
éter.
Acoplamento oxidativo de fenóis
Acoplamento oxidativo de fenóis

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Rearranjo de Diels-Alder

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Em uma reação de transaminação o grupo amino de uma a-aminoácido (1) é transferido para o
carbono a de um receptor tal como um a-cetoácido (2).
A reação de transaminação é biocatalisada por uma transaminase tendo como cofactor o PLP
(piridoxal-5-fostato).
Reações de transaminação

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Estereoquímica das transaminações catalisadas pela PLP
(a)Configuração em Ca do substrato: apenas o L-enantiômero de um a-aminoácido reage.
(b)A configuração da ligação dupla C=N deve ser E (ou trans): a Z (ou cis) a ligação dupla
não será coplanar com o anel piridínico devido à interferência de estérica pelos
substituintes adjacentes (orto).
(c)A conformação em torno da ligação C=N: A ligação com a ligação do Cα a ser quebrada
deve ser perpendicular ao plano do sistema π conjugado
(d)A protonação/desprotonação em C4’ ocorre preferencialmente na face Si (estrutura D)
da coenzima–substrato.

21. 10/09/2018
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Reações descarboxilação
Algumas reações biossintéticas envolvem perda de parte do esqueleto carbônico.
As descarboxilações são as mais representativas deste tipo de reações e são
particularmente importantes na biossíntese de aminoácidos, originando alguns dos
blocos construtores (C6C2N, por exemplo)
A descarboxilação de a-aminoácidos também é uma reação dependente de PLP.
Os β-cetoácidos são termicamente lábeis e sofrem descarboxilação in vitro através
de um mecanismo cíclico que passa pela forma enólica da cetona correspondente.
Reações descarboxilação

22. 10/09/2018
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Cofatores
A atividade catalítica de muitas enzimas depende a presença de pequenas moléculas
orgânicas, ou íons metálicos que atuam como coadjuvantes nas reações. Estes coadjuvantes
são denominados cofatores.
Em geral, esses cofatores são capazes de realizar reações bioquímicas complexas ativando
as enzimas. Uma enzima sem a sua cofator é chamado apoenzima. A apoenzima juntamente
com o cofator torna-se ativa cataliticamente e é chamado holoenzima.
Os cofatores podem ser divididos em dois grupos:
(1) cofatores elementares, por exemplo, íons metálicos (K +, Mg2+, Ca2+, Fe2+/Fe3+,
Cu+/Cu2+, etc) e metais como o Mn, Co, Se, Mo, etc.
(2) orgânico pequeno moléculas derivadas de vitaminas, por exemplo, a coenzima A
(CoA), nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e seu hidreto (NADH),
nicotinamidafosfato de dinucleotídeo adenina (NADP +) e seu hidreto (NADPH),
flavina adenina dinucleotídeo (FAD+), tiamina pirofosfato (difosfato) (TPP/TDP),
fosfato de piridoxal (PLP), trifosfato de adenosina (ATP), biotina, tetraidrofolato (THF),
etc.
Cofatores

23. 10/09/2018
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Reações Redox: Desidrogenases
retira H- do
substrato transfere H-
para o substrato
Reações Redox: Desidrogenases
retira H- do
substrato
transfere H- para
o substrato

24. 10/09/2018
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Reações Redox: Oxidases
Transferem hidrogênio do substrato para moléculas de oxigênio ou peróxido (peroxidases).
Citocromo P450 dependentes.
Reações Redox: oxigenases
Promovem a transferência de oxigênio molecular para o substrato.
Dividem-se em monoxigenases e dioxigenases. Com as monoxigenases, o segundo átomo de
oxigênio é reduzido à água por um doador apropriado do hidrogênio, por exemplo NADH, NADPH,
ou ácido ascórbico (vitamina C).
Para a maioria das monoxigenases, o doador de elétrons é o NADH ou NADPH.
hidroxilação alifática
hidroxilação aromática
epoxidação de alqueno

25. 10/09/2018
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Reações Redox: oxigenases
Monoxigenases: deslocamento NIH
Em reações enzimáticas o deslocamento NIH é geralmente pensada para derivar do rearranjo de
intermediários do óxido de Arene, mas outros caminhos foram sugeridos (NIH representa os
institutos nacionais de saúde dos EUA, onde a mudança foi descoberta).
Oxidação com migração 1,2
de H- intramolecular.

26. 10/09/2018
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Monoxigenases: grupos metilenodióxi
A ciclização oxidativa de um sistema aromático que apresenta as posições 1 e 2 ocupadas
respectivamente por um OH- e um CH3O- leva a formação de um anel metilenodióxi.
Esta reação produz um intermediário hemiacetal e é dependente do citocromo P-450.
Reações Redox: Dioxigenases
As reações de oxidação mediadas por dioxigenases envolvem a adição de oxigênio molecular
com quebra de ligação carbono-carbono.
Envolve a formação de intermediário cíclico (dioxietano).

27. 10/09/2018
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Reações Redox: Dioxigenases
Reações Redox: Dioxigenases
Algumas dioxigenases utilizam dois substratos aceptores e incorporam um átomo de oxigênio a
cada um.
Como exemplo a dioxigenase 2-oxoglutarate-dependente promove a hidroxilação de um
substrato, enquanto também transforma o 2-oxoglutarato em succinato com perda de CO2.
A dioxigenase 2-oxoglutarate-dependente requer Fe2+ como cofator.

28. 10/09/2018
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Reações Redox: aminoxidades
Aminas/ Aldeídos
Diamina/ Monoamina
Baeyer-Villiger monoxigenases
A oxidação de cetonas por perácidos é conhecida como oxidação de Baeyer-Villiger produz um
éster em um mecanismo que envolve a migração de um grupo alquil da cetona.
Em reações de biossíntese monoxigenases FAD-dependentes que utilizam NADPH e O2 parecem
estar envolvidas neste processo, levando a formação de um peróxido de flavina.

29. 10/09/2018
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Reações de Glicosilação
Ocorrem a partir de formas ativas de glicose, de uridina difosfoglicose (UDPG) ou de adenosina-
difosfoglicose (ADPG). UDPG é o precursor de vários derivados de glicose.
Retenção da
configuração
Reações de Glicosilação
Requer carbono com caráter nucleofílico

30. 10/09/2018
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Reações de Glicosilação
O-, N-, e S- glicosídeos podem ser hidrolisados em meio ácido.
C-glicosídeos são estáveis nestas condições e a quebra da ligação C-Glicose requer oxidação.