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Anderson F. Teixeira, profile picture
Carregado porAnderson F. Teixeira
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Genética do desenvolvimento em organismos modelo cap. 19 klug & cummings

1. O documento descreve os mecanismos genéticos que controlam o desenvolvimento embrionário em diferentes organismos-modelos, incluindo a formação de segmentos em Drosophila e a especificação de partes do corpo pelos genes Hox. 2. É explicado como as interações célula a célula, via sinalização Notch, modelam o desenvolvimento de C. elegans. 3. Redes de transcrição controlam a expressão gênica durante o desenvolvimento por meio de elementos cis-regulatórios que regulam a ligação de fatores

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO MARANHÃO - UEMA CENTRO DE ESTUDOS SUPERIORES DE CAXIAS - CESC CIÊNCIAS BIOLOGICAS LICENCIATURA GENETICA DO DESENVOLVIMENTO DE ORGANISMOS-MODELOS Adriana Rêgo Anderson Teixeira Jessica Vale Ronison Ferreira Caxias-MA 2014
• Nas plantas e nos animais pluricelulares, um óvulo fertilizado sofre uma serie de eventos; • O desenvolvimento da celular e marcado por 3 fases: Especificação DeterminaçãoDiferenciação
A genética do Desenvolvimento procura explicar como um estado diferenciado se desenvolve a partir de padrões de expressão genômica • Os genomas animais contem dezenas de milhões de genes , mas só um pequeno subgrupo controla os eventos que molda o corpo adulto; • O desenvolvimento e a obtenção de estado diferenciado por todas as células de um organismo; • Hipótese de ativação genica variável.
A conservação evolutiva dos mecanismos de desenvolvimento pode ser estudada por meio de organismos modelos • Existe um pequeno número de mecanismo de desenvolvimento e de sistemas de sinalização usados por todos organismos pluricelulares; • A evolução gerou estratégias novas e diferentes para transforma um zigoto em um adulto.
Organismo modelo no estudo do desenvolvimento 1. Saccharomyces cerevisiae; 2. Drosophila melanogaster; 3. Mus musculus; 4. Danio rerio; 5. Arbidopsis thaliana; • Com exceção das plantas todos as espécies compartilham vias geneticamente reguladas e mecanismo de desenvolvimento humano.
1. Desenvolvimento do plano do corpo do animal adulto; 2. Programa de expressão genica que transforma celular indiferenciada em diferenciada; 3. Papel da comunicação das células no desenvolvimento. As analises dos mecanismo desenvolvimento
• Distribuição desuniforme do citoplasma; • Os fatores ambientais agora agem sobre o material genético intranuclear, não incluindo apenas o citoplasma mais também sinais provenientes de outras células. Conceitos básicos na genética do desenvolvimento Zigoto Ovócito Espermatozoide Células Filhas Células Diferenciadas Células Indiferenciadas
• Questão central da biologia do desenvolvimento. • Informações oriundas dos estudos de organismos-modelo. • A genética e a análise molecular do desenvolvimento embrionário da Drosophila. Desenvolvimento embrionário em Drosophila
• Após a fertilização, o núcleo do zigoto sofre uma série de replicações de DNA e de divisões nucleares sem citocinese. Panorama do desenvolvimento em Drosophila
Análise genética da embriogênese • As moscas fêmeas homozigotas para mutações deletérias recessivas em genes de feito materno são estéreis e os embriões não recebem produtos gênicos do tipo selvagem de suas mães.
Análise genética da embriogênese • A maioria dos produtos gênicos de efeito materno distribuídos no óvulo durante a ovogênese é ativado após a fertilização e determina o eixo ântero-posterior do embrião.
Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila TAB.19.1 Genes de Segmentação em Drosophila GENES GAP GENES PAIR-RULE GENES DE POLARIDADE SEGMENTAR Kruppel hairy engrailed knirps even-skipped wingless hunchback runt cubitis-interruptus giant fushi-tarazul hedgehog tailless odd-paired fused hunckebein odd-skipped armadillo sloppy-paired patched gooseberry paired naked disheveled
Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila Genes gap • São ativados ou desativados por produtos gênicos expressos ao longo do eixo ântero-posterior e por ouros genes do sistema materno.
Genes pair-rule • São expressos em bandas (ou listras) estreitas de núcleos que circundam o embrião em sua circunferência. Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
• A transcrição dos genes pair-rule é medida pela ação dos produtos dos genes gap, mas a resolução do padrão de segmentos em faixas altamente delineadas resulta da interação entre os produtos gênicos dos próprios genes pair-- rule Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
Genes de polaridade segmentar • A expressão é controlada pelos fatores de transcrição codificados pelos genes de pair-rule. Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
 Runt, um dos principais genes pair-rule em Drosophila.  É altamente conservada na proteína do camundongo e na humana.  Em humanos, a mutação CBFA, homóloga de runt causa a displasia cleidocranial. Genes de segmentação em camundongos e humanos
 Nos camundongos, o runt se expressa cedo no desenvolvimento e controla a hematopoese a osteogênese.  Um alelo mutante, fenótipo semelhante ao observado em humanos.  Dois alelos mutantes não têm ossos, esqueleto composto apenas por cartilagens. Genes de segmentação em camundongos e humanos
A expressão dos genes homeóticos determina quais estruturas adultas serão formadas por cada segmento corporal. Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto Genes seletores homeóticos (HOX) em Drosophila
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto Tab 19.2 GENES HOX EM DROSOPHILA Complexo Antennapedia Complexo Bithorax labial Ultrabithorax Antennapedia abdominal A Sex comb reduced Abidominal B Deformed proboscipedia
• Os genes Hox da Drosophila tem duas propriedades comuns. • Homeobox e Homeodomínio • 3’ / / 5’ Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto • Gradientes de mRNAs e de proteínas de origem materna • Genes gap • Genes pair-rule • Genes de polaridade segmentar
Genes Hox e doenças genéticas humanas  Os humanos e a maioria dos vertebrados têm quatro grupamentos de genes Hox (HOXA, HOXB, HOXC e HOXD), em um total de 39 genes.  As evidencias de estudos mutacionais em galinhas e em camundongos demonstram que os genes HOXD próximos da extremidade do grupamento 5’ desempenham papéis críticos no desenvolvimento de membros. Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
Mutação em HOXD13
Controle da expressão dos genes Hox • Em Drosophila foram identificados vários genes que controlam a expressão de genes Hox. • Controle da expressão de genes de Hox por proteínas codificadas por membros da família Polycomb. • Proteínas trithorax Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
• Nos grupamentos de genes Hox, além dos genes homeóticos, existe uma família grande e diversificada de outros genes que contêm homeoboxes, difundida em todos os genomas eucarióticos. • As mutações de Dll produzem grande variedade de fenótipos, inclusive a transformação das antenas em patas e a formação de patas encurtadas, às quais faltam estruturas distais. Cascatas de ações gênicas controlam a diferenciação
Nos humanos, há seis genes da família Distal-less que contêm homeoboxes (DLX1 a DLX6), com uma sequência gênica estreitamente relacionada com a do gene Dll da Drosophila. O gene DLX3 e a condição hereditária da síndrome tricodentoóssea. Cascatas de ações gênicas controlam a diferenciação
• Os sequenciamentos genômicos e as análises genéticas de mutantes indicam que, os mecanismos básicos de desenvolvimento evoluíram independentemente nas plantas e nos animais. • Uso do desenvolvimento da flor de Arabidopsis thaliana, para o estudo padrão da formação nas plantas. As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
Genes homeóticos em Arabidopsis As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
Três classes de genes homeóticos florais controlam o desenvolvimento dos órgãos florais. A formação de cada órgão depende do padrão de expressão de diferentes genes. As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
TABELA 19.3 GENES SELETORES HOMEÓTICOS EM ARABIDOPSIS Classe A APETALA (AP1) APETALA (AP2) Classe B APETALA (AP3) PISTILLATA (P1) Classe C AGAMOUS (AG) As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
Divergência evolutiva nos genes homeóticos • Homeobox e Proteínas MADS-box • Homologia do gene CURLY LEAF com os membros da família gênica Polycomb, e a regulação dos genes Homeobox. As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
• As interações célula a célula influi na programação transcricional e na designação das células circundantes durante o desenvolvimento que são moldadas em C.elegans; • Os animais usam diversas vias de sinalização para regular o desenvolvimento nas etapas iniciais. As interações célula a célula no desenvolvimento são modeladas em C. elegans
Sistemas de Sinalização usados no Desenvolvimento embrionário de vertebrados primitivos Via Wnt Dorsalização do corpo/ Desenvolvimento reprodutivo feminino/ Diferenciação dorsoventrais Via TGF-β Indução da mesoderma/ Assimetria direita-esquerda/ Desenvolvimento Ósseo Via Hedgehog Indução da Notocorda/ Somitogênese/ Mesoderma Intestinal-Visceral Via do Receptor da Tirosina-cinase Manutenção da Mesoderma Via Notch/Delta Desenvolvimento das células sanguíneas/ Neurogênese/ Desenvolvimento da retina
• A via de sinalização Notch atua pelo contato direto entre as células para controla o destino das células no desenvolvimento; • Variação da via Notch controla vários processos de desenvolvimento em Drosophila. A via Notch especifica a destinação de celular em sua população. A via de sinalização Notch
• O nematódeo Caenorhabditis elegans é amplamente usado para estudos genéticos; • Características do Caenorhabditis elegans : 1. Um milímetro de comprimento; 2. Ovulo fertilizado dura em cerca de dois dias; 3. Possuem quatro fazes larvais; 4. Tem dois sexo. Panorama do desenvolvimento de C. elegans
• A linhagem das células do Caenorhabditis elegans foi mapeada sendo foi mapeado sendo invariável de indivíduos para indivíduos através de microfaróis de laser com radiação ultra violeta.
• A vulva e formada em etapas por varias rodadas de interação célula a célula: Z1.ppp e Z4.aaa, que interage para formar as células-ancora da gônadas e outra percussora do útero; • As células Z1.ppp e Z4.aaa sintetizam baixos índices de proteínas de sinalização Delta e da receptora Notch A analise genética da formação da vulva.
• Uma segunda rodada de comunicação célula a célula leva á formação da vulva. • Na fase larval 3 , o gene LIN3 é ativado na célula –âncora. O produto gênico LIN3 é uma proteína-sinal. • Portanto na via de desenvolvimento que leva a formação da vulva em C.elegans , existe três níveis de interação intracelular.
• Nos humanos há quatro genes Notch que codifica receptores; • As mutações na via de sinalização Notch são responsável por vários distúrbios hereditários, inclusive a síndrome de Alagílle. Sistema de sinalização Notch em humanos
• Os elementos cis-reguladores(CRES), também chamados módulos cis – reguladores(CRMs). • Os CRMs contém sítios de ligação para vários fatores de transcrição e geralmente têm vários sítios para cada fator. • A ligação dos fatores de transcrição aos sítios dos CRMs determina se o gene em questão está ativado ou reprimido. Redes transicionais controlam a expressão gênica no desenvolvimento.
Rede de transcrição Redes transicionais controlam a expressão gênica no desenvolvimento.
Redes transcricionais na segmentação de Drosophila • Um sistema de gradientes materno com autorredundância que controla diretamente os eventos de padronização zigótica precoce. Redes transicionais controlam a expressão gênica no desenvolvimento.