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Dr. Luiz Werber-Bandeira: "Abortamento espontâneo."

O documento discute o abortamento espontâneo recorrente de causa imunitária e como a imunoterapia com linfócitos paternos pode ajudar. A gravidez representa um desafio ao sistema imune materno que deve tolerar os aloantígenos paternos. Uma resposta imune inadequada pode levar ao abortamento. A imunoterapia visa induzir uma resposta de células T do tipo Th2, protegendo o feto.

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Abortamento Espontâneo Recorrente de Causa Imunitária Imunoterapia HLA Sensibilizante. Indução de Anticorpos Assimétricos
Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro Serviço de Clínica Médica - 4ª e 20ª Enfermarias UNIDADE DE IMUNOLOGIA CLÍNICA E EXPERIMENTAL PROF. LUIZ WERBER-BANDEIRA
AGRADECIMENTOS • PROFESSOR OLIVEIRA LIMA • SOCIEDADE BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA SBI (Extra Section of Clinical Immunology)
IMUNIDADE Estado de reações moleculares que permite a perpetuação das espécies O sistema imunitário, seu patrulhamento genético, sua vigilância, que regula as diferenciações genéticas, regula também as possibilidades de permanência dos não iguais, conhecendo o que não é reconhecido. Ato de Conhecer, não conhecer e de RE-conhecer
Abortamento Espontâneo Recorrente de Causa Imunitária: Imunoterapia HLA Sensibilizante. Indução de Anticorpos Assimétricos UMA BREVE PASSAGEM PELA IMUNOLOGIA BÁSICA
IMUNOLOGIA BÁSICA Baço, Fígado, Medula Óssea CFU-S12 stem cell IL1 Células Comprometid as ERITRO MIELOIDE IL3 IL4 IL5 EOSINÓFILOS IL3 IL4 MAST ÓCITOS IL3 IL4 ERITRÓCITOS IL3 IL4 GRANULÓCITOS Células Comprometidas LIMFOIDE IL1 IL2 IL4 IL6 B CELLS IL1 IL2 IL4 T CELLS IL2 IL15 N K CELLS BASÓFILOS
IMUNOLOGIA BÁSICA TIMO - TIMÓCITOS - LINFÓCITOS CORTEX MEDULA TIMO CD4 - CD8 - TCR - CD4 - CD8 - TCRαβ - CD4 - CD8 - TCRγδ + CD4 + CD8 + TCRαβ LOW Positiva/negativa seleção Seleção ? CD4 - CD8 - TCRγ δ + CD4 - CD8 - TCRγ δ + CD4 + CD8 - TCR αβ + CD4 - CD8 + TCR αβ + CD3/CD4 + CD8 - TCR αβ + CD3/CD8 + CD4- TCR αβ +
IMUNOLOGIA BÁSICA TIMO PEPTÍDEO TCR LINFÓCITOS CÓRTEX MEDULA HLA-CLASSE I HLA-CLASSE II CD8+ CD4+ TIMÓCITOS 1 : 9 9 : 1 CÉLULA EPITELIAL TÍMICA
PNA Alexa 488 Green CD35 Alexa 350 Blue Ki-67 Alexa 555 Red IgD Bio SA-Cy5 gold Centro Germinal, WT CD19, SRBC Dia 7 Arteriola Central Centro Germinativo Marginal Sinus Célula Endotelial FDC Zona Marginal Polpa Vermelha
Estrutura Folicular Célula B B Após Imunização Centro germinalB Hipermutação afinidade maturação “switch” de classe Célula B de memória B PC Plasmócito T T
MOLÉCULAS DE ADESÃO INTERCELULAR CÉLULA ROLANTE P-SELECTIN (eos) β1β2 INTEGRIN (eos): α4β1integrin (Eos/Lph): VLA-4 x VCAM-1 L-SELECTIN E-SELECTIN MAdCAM-1 SEQUESTRADA VLA-4 x VCAM-1 MAdCAM-1 ADESÃO VLA-4 x VCAM-1 LFA-1 / ICAM-1 MaC-1 / ICAM-1 VLA- 4 x VCAM-1 LFA-1 / ICAM-1 Mac-1 / ICAM-1 MIGRAÇÃO TRANSENDOTELIAL β1β2 INTEGRIN: VLA-4 (very late antigen-4) x VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule 1)
Imunologia Básica - Immunology Today HELPER T CELLS LT H0 LT H1 LT H2 IF γ + IgE - IL 4 + IgE +
Imunologia Básica – Sinalização células T IL- 4 IL-12 IL-23 TGF-β1 IL-6 TGF-β1 Th2 GATA- 3 STAT- 6 IL- 4 IgE Th1 T-bet STAT- 4 IF-γ T17 STAT- 3 IL-17 Treg Foxp3 TGF-β1 IL-10 DC LTh 0/p Defesa Parasita Intestinal Alergia, Asma Defesa Patógeno Intracelular Defense Patógeno Extracelular AtividadeAuto-immune Defesa ao Câncer Regulação Imune Fatores de Transcrição Sundrud MS, Grill SM, Ni D, Nagata K, Alkan SS, Subramaniam A, Unutmaz D. J Immunol. 2003 Oct 1;171(7):3542-9
AÇÃO CITOTÓXICA SISTEMA IMUNE
IMUNOLOGIA BÁSICA ENDOCITOSE E APRESENTAÇÃO MOLÉCULAS CO-ESTIMULADORAS : CD40/CD154: ESTIMULO PARA LB SOFRER HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA E “SWITCH” CELS. DENDRÍTICAS E M∅ TABÉM APRESENTAM CD40 CD154 (CD40L) CD4+ TCR HLA-II Igs IL2, IL4, IL5 LB LTh2 CD3 CD45 B7 CD28 SINAIS ATRAVÉS DO RECEPTOR DO Ag. SEM COESTIMULAÇÃO NÃO ATIVA LINFÓCITOS, LEVA À ANERGIA OU APOPTOSE CD22
IMUNOLOGIA BÁSICA ANTÍGENO ANTÍGENO FC γ, α, ε R CDCC: CITOTOXIDADE C3b: FACILITA FAGOCITOSE POSSUEM RECEPTORES P/ C3b: NEUTRÓFILOS, MACRÓFAGOS C1q, C3b, C789 IgG IgG, IgA, IgE NK LT MONÓCITOS (M∅) NEUTR. EOS. M∅ PLAQUETAS IgG MACRÓFAGO ADCC IgE PRODUÇÃO DE ÓXIDOS, NO, PERFURINAS, GRANZYMAS
CÉLULA NATURAL KILLER MODO DE AÇÃO ADCC NK IgG ag NK MORTE PERFURIN GRANZYMES Célula Anormal/infectada Sem HLA-I: Infectada Por Herpes, Adeno Virus, Alterações Malignas RECEPTOR ATIVADOR DE MORTE RECEPTOR INIBIDOR DE MORTE CÉLULA NORMAL HLA-I relação inversa c/ toxidade NK SEM Citotoxidade Ag DIVERSO HLA-I CD56: BAIXA CITOTOXIDADE CD16 KIR
INTERLEUCINA-6 Citocina produzida por várias células: Célula apresentadora de antígenos (APC), macrófagos, células dendríticas e células B IL-6 esta envolvida na resposta da fase aguda da inflamação, maturação de células B e macrófagos Nova Função Promove diferenciação Th2 e inibe a diferenciação Th1 Mol Immunol 2002 Dec;39(9):531-6 The two faces of IL-6 on Th1/Th2 differentiation. Diehl S, Rincon M.
A GRAVIDEZ
Aborto Recorrente Espontâneo Imunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal REPRODUÇÃO – GRAVIDEZ • A gravidez normal constitui um grande desafio ao sistema imune materno, pois ele deve tolerar os persistentes aloantígenos paternos A paradoxal tolerância a um alotransplante • Reznikoff-Etievant MF Reprod Nutr Dev 1988, 28 (6B):1615-27 • Pandey MK, Thakur S, Agrawal Suraksha. 2003 Arch Gynecol and Obstet • Li-Ping Jin. J Immunol 2004, 173: 3612-19.
Abortamento Espontâneo Recorrente de Causa Imunitária Gravidez representa um estado fisiológico de tolerância imunitária a um transplante semialogênico. A perda do estado fisiológico de tolerância, o qual previne as mães de desenvolverem resposta imunitária protetora, resulta na rejeição do transplante semialogênico
Aborto Recorrente Espontâneo Imunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal • A imunologia da gravidez involve uma série de eventos sistêmicos e locais na interface materno-fetal • Os eventos imunitários poderiam explicar a paradoxal não rejeição e o desenvolvimento de um concepto alogênico dentro do corpo materno
Aborto Recorrente Espontâneo Imunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal • A relação imunitária entre a mãe e o feto é uma comunicação biderecional • Determinada de um lado pela apresentação dos antígenos fetais e de outro lado pelo reconhecimento e reação a esses antígenos pelo sistema imune materno • Existem evidências que revelam que o reconhecimento imunitário da gravidez pela mãe é primordial para manutenção da gestação • Reznikoff-Etievant MF Reprod Nutr Dev 1988, 28 (6B):1615-27. • Manoj Kumar Pandey, Seema Thakur, Suraksha Agrawal. 2003 Arch of Gynecol and Obstet
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA • O inadequado reconhecimento dos antígenos fetais pode levar ao abortamento • Aloimunidade está associada com o abortamento recorrente com aumento da semelhança do HLA da mãe com o pai o que pode levar a perda dos mecanismos defensores da gravidez • Estudos relatam que células citotóxicas maternas ativadas podem induzir abortamento na mulher com cromossomas normais
Aborto Recorrente Espontâneo Imunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal • A regulação imunitária pelo qual a gravidez é mantida representa um problema central no campo da imunologia da reprodução Presença de HLA específico • Os antígenos de transplantação humanos, HLA, possuem um importante papel na manutenção do feto Ito K, Tanaka T, Tsutsumi N et al. Hum Reprod 1999, 14:650-655. Pandey MK, Thakur S, Agrawal Suraksha.2003, Arch Gynecol and Obstet
Abortamneto Espontãneo Recorrente de Causa Imunitária • HLA-G inibe atividade de T killer cell ativada por IL-2 (LAK cells) • HLA-G antigenos presentes no citotrofooblasto inibem a atividade lítica do Natural killer cell • Altas concentrações de HLA-G em meio de cultura celular resulta em aumento de citocinas TH2 • Diminuição da quantidade HLA-G solúvel no soro de mulheres grávidas induzem uma evolução da gravidez negativa Ito K. . Hum Reprod.1999, 14:650-655, Pandey,M.K. 2003 Arch Gynecol and Obstet Human Reproduction Update,2003,v.9,2, 163-174. Hviid TV, Hylenius S, Kuse C etval. 2002 Tisue antigens Tissue Antigens Volume 69 Issue 3 Page 207-211, March 2007 To cite this article: B. Favier, J. LeMaoult, N. Rouas-Freiss, P. Moreau, C. Menier, E. D. Carosella (2007) Tissue Antigens 69 (3) , 207–211 doi:10.1111/j.1399-0039.2006.00757.x REVIEW ARTICLE Research on HLA-G: an update
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA Human leukocyte antigen (HLA)-G is a nonclassical HLA class I molecule from the major histocompatibility complex, which was initially shown to confer protection to the fetus from her mother’s immune system. The Third International Conference on HLA-G, held in 2003, showed that beyond its role in fetal–maternal tolerance, HLA-G exerts tolerogenic functions involved in transplant acceptance as well as in tumoral and viral immune escape. The Fourth International Conference, which took place in Paris on July 2006 Volume 69 Issue 3 Page 207-211, March 2007 To cite this article: B. Favier, J. LeMaoult, N. Rouas-Freiss, P. Moreau, C. Menier, E. D. Carosella (2007) Tissue Antigens 69 (3) , 207–211 doi:10.1111/j.1399-0039.2006.00757.x REVIEW ARTICLE Research on HLA-G: an update
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA As respostas imunitárias, humoral e celular são essenciais para a sobrevivência da gravidez semi-alogênica através da resposta imune protetora Na maioria das mulheres que apresenta abortamento recorrente e nenhuma causa pode ser identificada, o sistema imune pode ser responsável pelos mecanismos agressivos ao feto Quanto maior for a semelhança genética menor a probabilidade de feto a termo Pelo menos três HLA semelhantes são encontrados no casal com abortamento recorrente de causa imunitária
Imunoterapia com Linfócito Paterno para Abortamento Espontãneo Recorrente de Causa Imunitária • As células da decidua e do sangue periférico na gravidez são perfil Th2 produtoras de citocinas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 as quais promovem o sucesso do escape fetal promovendo o sucesso da gravidez pela inativaçao da inflamação e supressão da atividade da célula NK • A resposta imune na gravidez de sucesso é Linfócito Th2 protegendo o feto Ito K. Hum Reprod. 1999 14:650-65 Pandey,M.K. Arch Gynecol and Obstet 2003 Laird SM, Tuckerman EM, Cork BA et al. Human Reproduction Update, 2003, v.9,2,163-174.
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS
Aborto Recorrente Espontâneo Imunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal PARADOXAL PARTICIPAÇÃO DOS ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS - IgG • Anticorpos assimétricos não-precipitantes (Aab): • Ricos em resíduo do oligissacarídeo manose em uma única região da molécula Fd/Fab. Possuem dois paratipo: um de alta afinidade e outro com 100 vezes menor afinidade • Esse carbohidrato torna a molécula de imunoglobulina funcionalmente univalente e afeta a reação com o antigeno. • Torna-se incapaz de ativar os mecanismos imunoefetores. Não precipita, não forma grandes complexos, não desencadeia reações imunitárias não fixa complemento , não realiza ADCC. • Durante a gravidez a placenta secreta fatores que estimulam a síntese dos anticorpos assimétricos • Há uma relação entre os anticorpos assimétricos e a gravidez de sucesso • Labeta MO, Margni RA, Leoni J et al. Immunology, 1986, 57 (2):311-317 • Margni RA, Malan BI. Immunol Rev 1998, 163:77-87 • Zenclussen AC, Gentiule T, Kortebani G et al. 2001, Am J Reproduction Immunol 45(5):289-94 • Gentile T. Margni RA. J Reprod Immunol 1992, 22(2):173-83. • Margni RA. Medicine (B Aires) 1989, 49(2):147-54. • McIntyre Ja. Am J Reproductio Immunol Microbiol, 1986 10(3):121-6
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA A pleiotrópica Interleucina 6 (IL-6) participa dinamicamente no processo do escape fetal Baixos níveis séricos de IL-6 estimulam a síntese de anti-corpos assimétricos protetores que bloqueiam o antígeno do trofoblasto R80k e altas doses diminuem essa síntese Existe diferença significante nos níveis séricos da IL-6 e seus receptores solúveis entre mulheres grávidas com sucesso ↓ e grávidas com abortamento imunitário ↑ Ito K. Hum Reprod. 1999 14:650-65 Pandey,M.K. Arch Gynecol and Obstet 2003 Laird SM, Tuckerman EM, Cork BA et al. Human Reproduction Update, 2003, v.9,2,163-
Lymphocyte immunotherapy for Immunological Recurrent Spontaneous Abortion • Células T Reguladors (Tregs), Forkhead box P3 (FOXP3), são subpopulações inibidoras células T helper CD4+ com a função de controlar a resposta imune a infecções, inflamação e auto- imunidade. São células CD4+CD25+ que realizam a função supressora. • pTregs emergem durante a evolução da placenta de mamíferos mitigando o conflito materno-fetal. Samstein and al. N Engl J Med 367;12 september 20, 2012
POSSÍVEL MECANISMO DE FACILITAÇÃO IMUNITÁRIA DA SOBREVIVÊNCIA DO TROFOBLASTO ANTÍGENOS TROFOBLASTO Y Y LINFÓCITOS SENSIBILIZADOS NATURAL KILLER ANTÍGENOS DO TROFOBLASTO BLOQUEADOS POR ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS SEM ADCC LINFÓCITOS SENSIBILIZADOS BLOQUEADOS POR ANTÍGENOS SOLÚVEIS OU ag-ac COMPLEXO NATURAL KILLER ARMADO BLOQUEADO POR ANTÍGENO, ag-ac complexo SEM ADCC e HLA-G Y IgG Sem C’ Sem CDCC Y Y Y ag-ac ag-ac Y CD56+ CD16- Antígenos orgão trofoblastoespecíficos: glicoproteína placentária P60, R80k e alfa feto proteína PLACENTA Y YNK NK NK LTCD4 LTCD4 LTCD4 HLA-I G HLA-I
Abortamento Espontâneo Recorrente de Causa Imunitária
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA A excessiva identidade de HLA entre os casais que apresentam abortamento recorrente espontâneo de causa imunitária é responsável pela hiporresposta do sistema imune com produção de índices séricos baixos dos anticorpos facilitadores da gravidez: APCA, anticorpo-anti-idiotipo, MLR-Bf e anticorpos-assimétricos.
Abortamento Imunitário MLR-Bf HLA materno HLA paterno Mecanismo anti-aborto Mecanismo de abortamento MØ + NK NK LB Mixed lymphocyte reaction blocking antibody, IgG3 α TNF-αααα α α α α α α + Y Y IL2 IFN- γ IFN-γ, IL12 IL10 IL6 ↓ IL4, IL5 IL13 TGFβ2 - - α IL3 IL4 IL6 IL10 Anticorpo assimétrico HLA paterno semelhante
Abortamento Imunitário Mixed lymphocyte reaction blocking antibody, IgG3 Feto γδTCR / P60 R80k ag CÉLULA DO TROFOBLASTO NK αβTCR / P60 CÉLULA DO TROFOBLASTO R80k ag NK + MØ NO,TNFα CD4 LTh1 LTc LB Y Mãe IL2 IFN- γ TNF- α Mecanismo de abortamentoMecanismo anti-aborto LTCD8+ CD4- CD8- IL3,IL4,IL6,IL10,IL13,TGFβ2 LTh2 padrão + - APOPTOSE Anticorpo assimétrico
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA ABORTAMENTO RECORRENTE : 1:300 mulheres grávidas 1 a 2% SEM causa aparente. 50% imunitária ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE três ou mais falências da gravidez antes da 20a semana CAUSA maioria dos casos a etiologia é desconhecida PROPOSTAS ETIOLÓGICAS Genética anatômica endócrina anormalidade placentária fumo alcool exposição a fatores ambientais (chumbo, mercúrio, etileno, óxidos, radiações ionizantes) FATORES IMUNOLÓGICOS Pandey,M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy; Arch Gynecol and Obst 2003 Pandey, M,K. Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MLR-Bf) in human pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth.; 3: 2. 2003
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA CLASSIFICAÇÃO PRIMÁRIO Perda de todos as prévias gravidez SEM feto a termo SECUNDÁRIO Pelo menos uma gravidez de sucesso Sem relação com o número de perdas PROBABILIDADE DE RISCOS DE ABORTAMENTO ESPONTÂNEOS ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS 24% após 2 abortamentos 30% após 3 abortamentos 40% após 4 abortamentos Warburton, D. et al. Br J Obstret Gynecol 69:784-787,1961
Diagnóstico Laboratorial Teste “CROSS MATCH”
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA Diagnóstico Laboratorial Teste “CROSS MATCH” O teste “cross match” possui o objetivo de detectar a histo- incompatibilidade entre o casal, o que seria de se esperar entre dois indivíduos distintos No caso de casais que apresentam abortamento recorrente de causa imunitária esse teste é de resposta negativa Essa resposta indica que o casal possui histo-compatibilidade, o que representa uma condição ideal de transplantes entre eles, porém essa situação induz a mecanismos de rejeição fetal
106 cells/ml isolated lymphocytes Ficoll-hypaque density gradient Total Blood Trypan Blue Viability Terasaki Plate Ly Rabbit serum AO / EB CROSSMATCH: TOTAL or T LYMPHOCYTES
Imunoterapia com Linfócitos Paternos para Abortamento Recorrente Espontâneo de Causa Imunitária
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS TAYLOR, C; FAULK, W.P. PREVENTION OF RECURRENT ABORTION WITH LEUCOCYTE TRANSFUSIONS LANCET 2:68-70, 1981 • Baseado na idéia original de que a rejeição ao alotransplante renal poderia ser retardada com transfusão de terceiros
TIPOS DE IMUNOTERAPIA LINFÓCITOS DE TERCEIROS LINFÓCITOS DO MARIDO IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA ESTREPTOCOCOS
IMUNOTHERAPY: INTRADERMAL IMMUNIZATION Paternal Blood 100 x106 cells/ml isolated lymphocytes Ficoll-hypaque density gradient Total Blood
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS • O exato mecanismo da imunoterapia com leucócitos paternos não está elucidado • O relato de indução de resposta ao HLA entre casais após terapia leucocitária é o critério para imunização • Nas mulheres com abortamento recorrente de causa imunitária os anticorpos anti-idiotipo, anticorpos citotóxicos anti-paterno, os anticorpos bloqueadores estão em baixa incidência sérica • Autores sugerem que os linfócitos paternos podem atuar como imunógenos induzindo resposta materna com anticorpos bloqueadores que induzem a manutenção da gravidez Ito K. possible mechanisms of immunotherapy for maintaining pregnancy in recurrent spontaneous aborters. Hum Reprod 14:650-655, 1999 Pandey,M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS • A imunoterapia com linfócitos paterno induz a resposta humoral com produção de anticorpos anti-idiotipo anti-TCR, anticorpos assimétricos e anticorpos bloqueadores da ação citotóxica. • Essa resposta imune retorna a grávida com abortamento imunitário a estado reacional semelhante ao fisiológico • Essa produção de anticorpos mascara o HLA paterno, um dos antígenos fetais, prevenindo o ataque materno ao feto com linfócitos T citotóxicos. Ito K. possible mechanisms of immunotherapy for maintaining pregnancy in recurrent spontaneous aborters. Hum Reprod 14:650-655, 1999 Pandey,M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS • Diminuição de receptores IL-2: Induz a resposta imune Th1 para Th2 protetora e diminuição da atividade das células NK (LAK cell) • Redução da IL-6: Regula a síntese de anticorpos assimétrico que bloqueam os antígenos placentário R80K • Indução de células CD8+ αβ para CD4- e CD8- : Atividade anti-inflamatória e padrão citocínico LTh2 Pandey, M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS Imunoterapia com linfócitos paternais realizada antes da gravidez parece ser benéfica por prevenir abortamento precoce, porque a mãe estará imunizada quando do concépto Considerando-se que a duração da eficácia da imunoterapia é limitada a mulher deve receber repetidas aplicações até se tornar grávida A imunoterapia aplicada somente durante a gravidez é eficaz na manutenção dessa gravidez, porém não é capaz de evitar o abortamento precoce A imunoterapia aplicada antes e durante a gravidez produz um melhor prognóstico quando comparada com a realizada somente antes Maejima et al. Am J Reprod Immunol 39:12-15,1998
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS MÉTODO • CÉLULAS FRESCAS • EXCLUSÃO DE GRÁVIDAS COM AUTO-IMUNIDADE (Sindrome Anticorpo Anti-fosfolipídios e anti-nuclear) • A gravidez deve ser tentada pelo menos até 12 meses após a imunoterapia • 67% a 86% de sucesso comparado com 36% de terapia com linfócitos autólogo e de terceiros (p<0,05) • Beneficiadas com a imunoterapia: mulheres com abortamento primário e secundário • A presença de anticorpos citotóxicos anti-paterno é um dos parâmetros do sucesso da imunoterapia Pandey, M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003 Carp, H.J, et al. Allogenic leukocyte immunization after five or more miscarriages. Hum Reprod 12:250-255, 1997 Daya, S. et al. The effectiveness of allogeneic leukocyte immunization in unexplained primary recurrent spontaneous abortion. Am Reprod Immunol 32;294-302, 1994
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS MÉTODO DOSE 100 x 106 linfócitos totais (variando de 60-500 x 106 linfócitos totais) • Via: intradérmica Divididas em pelo menos 8 locais diferentes do braço em cada aplicação • A via intradérmica e a intravenosa são mais efetivas do que a subcutânea, intracutânea e/ou intramuscular PRIMEIRA ETAPA: PRÉ-GRAVIDEZ 1a APLICAÇÃO;15 dias de intervalo; 2a APLICAÇÃO;15 dias de intervalo; 3a APLICAÇÃO CROSS MATCH: POSITIVO ? TENTAR GRAVIDEZ E MANTER IMUNOTERAPIA SEGUNDA ETAPA : PÓS-GRAVIDEZ 15 em 15 DIAS DURANTE O PRIMEIRO TRIMESTRE
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS RISCOS Transmissão de: Citomegalovirus, Hepatite B e C, HIV e outras Efeitos adversos cusados pela imunização: Início da gravidez com sangramento 50% Trombocitopenia neonatal : anti-HLA-IgG (2 em 1.149) Hipotensão, cefaléia, náuseas (1 em 50) Perda da possibilidade de doação de orgãos entre o casal, temporária ou permanente Prevenção do retardo do crescimento intrauterino10%-controle 30% Pandey, M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
ABORTAMENTO RECORRENTE ESPONTÂNEO DE CAUSA IMUNITÁRIA IMUNOTERAPIA HLA SENSIBILIZANTE COM LINFÓCITOS PATERNOS Pacientes da linha de avaliação Unidade de Imunologia Clínica e Experimental Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro Hospital Geral
ABORTAMENTO RECORRENTE ESPONTÃNEO DE CAUSA IMUNITÁRIA IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS • PACIENTES: n: 6 n=5: abortos primários RSA n=1 abortamento Secundário Pacientes: n= 6 cross-match negativo Pacientes: n=6 auto cross-match negativo • n=5: COM SENSIBILIZAÇÃO INTRADÉRMICA-MONONUCLEARES VIRAGEM CROSS MATCH NEGATIVO PARA POSITIVO • n= 1: COM SENSIBILIZAÇÃO LEUCÓCITOS TOTAIS: NÃO ALCANÇADO VIRAGEM DE CROSS MATCH
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS PARA ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA PATERNAL • Cinco casais (n=5) tratados responderam positivamente à imunoterapia linfocitária partenal com viragem do Teste Cross- Match para positivo • Entre os cinco casais (n=5) quatro (n=4) já apresentaram gravidez de sucesso e n= 1 em tentativa de gravidez
ABORTAMENTO ESPONTÂNEO DE CAUSA IMUNITÁRIA IMUNOTERAPIA HLA SENSIBILIZANTE INDUÇÃO DE ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS CONCLUSÕES
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS • Examinamos se a imunoterapia com linfócito paternal para abortamento recorrente espontâneo induz anticorpos citotóxicos anti-paternal • Se considerarmos o teste cross match negativo como uma atividade negativa de microlinfocitoxicidade, consequentemente o sistema imune da mulher não está reagindo contra o marido e não está protegendo o feto. • Poderíamos concluir que obtivemos sucesso na sensibilização da mulher ao HLA do marido, com a imunoterapia linfocitária, mudando o cros match para positivo • A imunoterapia com mononucleares paternal poderia ter induzido fatores humorais de proteção à garvidez e alcançado o nosso mais importante objetivo queé a gravidez de sucesso
IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNAL PARA ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA • Encontramos uma relação significante nas pacientes com recorrente e precoce abortamento, entre a produção de linfócitos anti-HLA do marido e o sucesso da gravidez subsequente • Esses linfócitos poderiam contribuir com a manutenção da gravidez induzindo ativação da reação mista de linfócitos e anticorpos bloqueadores
IMMUNOTHERAPY FOR RECURRENT SPONTANEOUS MISCARRIAGE Cvaigman, AndréaCvaigman, Andréa (1)(1) ; Ziimmernan, J.R; Ziimmernan, J.R(1)(1) ; Lopes,; A.C; Lopes,; A.C(1)(1) ; Werber- Bandeira , L.; Werber- Bandeira , L. (1,2)(1,2) .. (1)(1) Unit of Clinical and Experimental Immunology- Santa Casa da Misericórdia do Rio de JaneiroUnit of Clinical and Experimental Immunology- Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro (2)(2) WB-INGEN Immunology & Genetic BACKGROUND: Successful human pregnancy is an immunological paradox. During normal pregnancy there is expression of non-classic class I HLA-G and HLA-E on the trophoblast, which might be essential for successful pregnancy. These HLA antigens with limited polymorphism could inhibit NK cells lysis and modulate the profile of cytokines. The lymphoid cells present in the first trimester decidua are large lymphocytes with non-peculiar phenotype as CD56+ and CD16-, presenting no IgG receptor which could inhibit the antibody dependent citoxicity. It has been described the production of assymetric IgG antibodies, posses a mannose-rich oligosaccharide residue bound to one Fab region, making them to unable to activate immune effector response, which might have a protective effect upon paternal antigens. There is shift from Th1 toward Th2 with production of IL-4, IL-6, IL-10 & IL-13 with protective action on fetal trophoblast, important for survival of semi-allogenic fetus. Immunologic aberrations might be the cause of recurrent spontaneous abortion (RSA). Women with alloimmune cause of recurrent miscarriage tend to share greater number of human leukocytes antigens (HLA) with husband than normal women, which could inhibit the mother from making anti-paternal cytotoxic antibody (APC), mixed lymphocyte reaction blocking antibody (MLR-Bf), and assymetric IgG antibodies, protecting the fetus. The Th1 cytokines profile are the pattern in this RSA. Natural killer cells have been related with RAS. Spontaneous aborters are women who by the same husband never carried a pregnancy beyond 20 weeks. PATERNAL IMMUNOTHERAPY: The exact mechanism of immunotherapy against paternal lymphocytes must be better elucidate. Immunotherapy could act as immunogen to maternal immune system inducing humoral assymetric antibodies, blocking antibody and humoral factors which could protect pregnancy. The negative cross match test, between the couple, is pattern of excess sharing of HLA antigens. OBJECTIVE: The purpose was to asses the sensitivity effect of paternal lymphocyte immunotherapy in RSA. The first assess was to compare cross match before and after immunotherapy and the second asses was to observe the outcome of pregnancy. PATIENTS and METHOD: The couples (N=5 ) were evaluated about cross match test. Women with auto-immunity disease and anti-phospholipids syndrome was not accepted to the clinical trial. The husband must have normal SPTZ for reproduction, and without infection diseases. Selected women received paternal immunotherapy. Three doses of 100x106 paternal mononuclear cells were inject by intradermal rout in the wife ever 15 days. The couple were instructed to prevent pregnancy and beware about sexually transmitted diseases. RESULTS: The results showed five couples (n=5), before immunotherapy, with cross match test negative and four (n=4) switched to positive. The four positives couples were treated with mononuclear cells and the negative with whole leucocytes. Among the four (n=4) couples one had a successful pregnancy and the other three positive cross match tests, two are pregnant after the second trimester and one is trying to become pregnant. DISCUSSION : The negative cross match test, between the couple, could be a pattern of excess sharing of HLA antigens. If we consider the test as a negative microlymphocitoxicity, and the wife immune system not reacting to the husband as expected, and not protecting the fetus, we could say we had success in paternal lymphocytes immunized women. The paternal mononuclear immunotherapy could have shifted the cross match test from negative to positive, inducted protecting pregnancy humoral factors, and reached our most important purpose the success pregnancy. The paternal immunotherapy real understanding mechanism could support us not only in miscarriage, besides we conjecture this understanding could also lead to expand our knowledge and questions about immune tolerance. This research was supported by: Unit of Clinical and Experimental Immunology Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro WB-INGEN Immunology & Genetic email: werberbandeira@globo.com Brazil
UNIDADE DE IMUNOLOGIA CLÍNICA E EXPERIMENTAL SANTA CASA DA MISERICÓRDIA - RIO DE JANEIRO Imunoterapia com Linfócitos Paternal Aborto Recorrente de Causa Imunitária A Realidade Da Bancada à Clínica Os Pais As Crianças
Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro UNIDADE DE IMUNOLOGIA CLÍNICA E EXPERIMENTAL Prof. Aderbal Sabra. MD, PhD. ANM. Prof. Adalberto Santos, PhD, Genética. (Fio Cruz). Profª Evilmara Pagani, MD, PhD. Profª. Marjorie Guimarães, PhD, Biol. (FioCruz). Prof. Jose Roberto Zimmerman, MD. Prof. Antonio Lopes, MD. Profª. Andréa Cvaigman, MD. Prof. Jorge Oliveira, MD. Prof. Ricardo Barreira, MD. Dr. Thiago Luiz Bandeira, MD.

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  • 1.
    Abortamento Espontâneo Recorrentede Causa Imunitária Imunoterapia HLA Sensibilizante. Indução de Anticorpos Assimétricos
  • 2.
    Santa Casa daMisericórdia do Rio de Janeiro Serviço de Clínica Médica - 4ª e 20ª Enfermarias UNIDADE DE IMUNOLOGIA CLÍNICA E EXPERIMENTAL PROF. LUIZ WERBER-BANDEIRA
  • 3.
    AGRADECIMENTOS • PROFESSOR OLIVEIRALIMA • SOCIEDADE BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA SBI (Extra Section of Clinical Immunology)
  • 4.
    IMUNIDADE Estado de reaçõesmoleculares que permite a perpetuação das espécies O sistema imunitário, seu patrulhamento genético, sua vigilância, que regula as diferenciações genéticas, regula também as possibilidades de permanência dos não iguais, conhecendo o que não é reconhecido. Ato de Conhecer, não conhecer e de RE-conhecer
  • 5.
    Abortamento Espontâneo Recorrentede Causa Imunitária: Imunoterapia HLA Sensibilizante. Indução de Anticorpos Assimétricos UMA BREVE PASSAGEM PELA IMUNOLOGIA BÁSICA
  • 6.
    IMUNOLOGIA BÁSICA Baço, Fígado,Medula Óssea CFU-S12 stem cell IL1 Células Comprometid as ERITRO MIELOIDE IL3 IL4 IL5 EOSINÓFILOS IL3 IL4 MAST ÓCITOS IL3 IL4 ERITRÓCITOS IL3 IL4 GRANULÓCITOS Células Comprometidas LIMFOIDE IL1 IL2 IL4 IL6 B CELLS IL1 IL2 IL4 T CELLS IL2 IL15 N K CELLS BASÓFILOS
  • 7.
    IMUNOLOGIA BÁSICA TIMO -TIMÓCITOS - LINFÓCITOS CORTEX MEDULA TIMO CD4 - CD8 - TCR - CD4 - CD8 - TCRαβ - CD4 - CD8 - TCRγδ + CD4 + CD8 + TCRαβ LOW Positiva/negativa seleção Seleção ? CD4 - CD8 - TCRγ δ + CD4 - CD8 - TCRγ δ + CD4 + CD8 - TCR αβ + CD4 - CD8 + TCR αβ + CD3/CD4 + CD8 - TCR αβ + CD3/CD8 + CD4- TCR αβ +
  • 8.
    IMUNOLOGIA BÁSICA TIMO PEPTÍDEO TCR LINFÓCITOS CÓRTEX MEDULA HLA-CLASSE I HLA-CLASSEII CD8+ CD4+ TIMÓCITOS 1 : 9 9 : 1 CÉLULA EPITELIAL TÍMICA
  • 9.
    PNA Alexa 488Green CD35 Alexa 350 Blue Ki-67 Alexa 555 Red IgD Bio SA-Cy5 gold Centro Germinal, WT CD19, SRBC Dia 7 Arteriola Central Centro Germinativo Marginal Sinus Célula Endotelial FDC Zona Marginal Polpa Vermelha
  • 10.
    Estrutura Folicular Célula B B ApósImunização Centro germinalB Hipermutação afinidade maturação “switch” de classe Célula B de memória B PC Plasmócito T T
  • 12.
    MOLÉCULAS DE ADESÃOINTERCELULAR CÉLULA ROLANTE P-SELECTIN (eos) β1β2 INTEGRIN (eos): α4β1integrin (Eos/Lph): VLA-4 x VCAM-1 L-SELECTIN E-SELECTIN MAdCAM-1 SEQUESTRADA VLA-4 x VCAM-1 MAdCAM-1 ADESÃO VLA-4 x VCAM-1 LFA-1 / ICAM-1 MaC-1 / ICAM-1 VLA- 4 x VCAM-1 LFA-1 / ICAM-1 Mac-1 / ICAM-1 MIGRAÇÃO TRANSENDOTELIAL β1β2 INTEGRIN: VLA-4 (very late antigen-4) x VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule 1)
  • 13.
    Imunologia Básica -Immunology Today HELPER T CELLS LT H0 LT H1 LT H2 IF γ + IgE - IL 4 + IgE +
  • 14.
    Imunologia Básica –Sinalização células T IL- 4 IL-12 IL-23 TGF-β1 IL-6 TGF-β1 Th2 GATA- 3 STAT- 6 IL- 4 IgE Th1 T-bet STAT- 4 IF-γ T17 STAT- 3 IL-17 Treg Foxp3 TGF-β1 IL-10 DC LTh 0/p Defesa Parasita Intestinal Alergia, Asma Defesa Patógeno Intracelular Defense Patógeno Extracelular AtividadeAuto-immune Defesa ao Câncer Regulação Imune Fatores de Transcrição Sundrud MS, Grill SM, Ni D, Nagata K, Alkan SS, Subramaniam A, Unutmaz D. J Immunol. 2003 Oct 1;171(7):3542-9
  • 15.
  • 16.
    IMUNOLOGIA BÁSICA ENDOCITOSE EAPRESENTAÇÃO MOLÉCULAS CO-ESTIMULADORAS : CD40/CD154: ESTIMULO PARA LB SOFRER HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA E “SWITCH” CELS. DENDRÍTICAS E M∅ TABÉM APRESENTAM CD40 CD154 (CD40L) CD4+ TCR HLA-II Igs IL2, IL4, IL5 LB LTh2 CD3 CD45 B7 CD28 SINAIS ATRAVÉS DO RECEPTOR DO Ag. SEM COESTIMULAÇÃO NÃO ATIVA LINFÓCITOS, LEVA À ANERGIA OU APOPTOSE CD22
  • 17.
    IMUNOLOGIA BÁSICA ANTÍGENO ANTÍGENO FC γ,α, ε R CDCC: CITOTOXIDADE C3b: FACILITA FAGOCITOSE POSSUEM RECEPTORES P/ C3b: NEUTRÓFILOS, MACRÓFAGOS C1q, C3b, C789 IgG IgG, IgA, IgE NK LT MONÓCITOS (M∅) NEUTR. EOS. M∅ PLAQUETAS IgG MACRÓFAGO ADCC IgE PRODUÇÃO DE ÓXIDOS, NO, PERFURINAS, GRANZYMAS
  • 18.
    CÉLULA NATURAL KILLER MODODE AÇÃO ADCC NK IgG ag NK MORTE PERFURIN GRANZYMES Célula Anormal/infectada Sem HLA-I: Infectada Por Herpes, Adeno Virus, Alterações Malignas RECEPTOR ATIVADOR DE MORTE RECEPTOR INIBIDOR DE MORTE CÉLULA NORMAL HLA-I relação inversa c/ toxidade NK SEM Citotoxidade Ag DIVERSO HLA-I CD56: BAIXA CITOTOXIDADE CD16 KIR
  • 19.
    INTERLEUCINA-6 Citocina produzida porvárias células: Célula apresentadora de antígenos (APC), macrófagos, células dendríticas e células B IL-6 esta envolvida na resposta da fase aguda da inflamação, maturação de células B e macrófagos Nova Função Promove diferenciação Th2 e inibe a diferenciação Th1 Mol Immunol 2002 Dec;39(9):531-6 The two faces of IL-6 on Th1/Th2 differentiation. Diehl S, Rincon M.
  • 20.
  • 21.
    Aborto Recorrente EspontâneoImunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal REPRODUÇÃO – GRAVIDEZ • A gravidez normal constitui um grande desafio ao sistema imune materno, pois ele deve tolerar os persistentes aloantígenos paternos A paradoxal tolerância a um alotransplante • Reznikoff-Etievant MF Reprod Nutr Dev 1988, 28 (6B):1615-27 • Pandey MK, Thakur S, Agrawal Suraksha. 2003 Arch Gynecol and Obstet • Li-Ping Jin. J Immunol 2004, 173: 3612-19.
  • 22.
    Abortamento Espontâneo Recorrentede Causa Imunitária Gravidez representa um estado fisiológico de tolerância imunitária a um transplante semialogênico. A perda do estado fisiológico de tolerância, o qual previne as mães de desenvolverem resposta imunitária protetora, resulta na rejeição do transplante semialogênico
  • 23.
    Aborto Recorrente EspontâneoImunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal • A imunologia da gravidez involve uma série de eventos sistêmicos e locais na interface materno-fetal • Os eventos imunitários poderiam explicar a paradoxal não rejeição e o desenvolvimento de um concepto alogênico dentro do corpo materno
  • 24.
    Aborto Recorrente EspontâneoImunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal • A relação imunitária entre a mãe e o feto é uma comunicação biderecional • Determinada de um lado pela apresentação dos antígenos fetais e de outro lado pelo reconhecimento e reação a esses antígenos pelo sistema imune materno • Existem evidências que revelam que o reconhecimento imunitário da gravidez pela mãe é primordial para manutenção da gestação • Reznikoff-Etievant MF Reprod Nutr Dev 1988, 28 (6B):1615-27. • Manoj Kumar Pandey, Seema Thakur, Suraksha Agrawal. 2003 Arch of Gynecol and Obstet
  • 25.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA • O inadequado reconhecimento dos antígenos fetais pode levar ao abortamento • Aloimunidade está associada com o abortamento recorrente com aumento da semelhança do HLA da mãe com o pai o que pode levar a perda dos mecanismos defensores da gravidez • Estudos relatam que células citotóxicas maternas ativadas podem induzir abortamento na mulher com cromossomas normais
  • 26.
    Aborto Recorrente EspontâneoImunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal • A regulação imunitária pelo qual a gravidez é mantida representa um problema central no campo da imunologia da reprodução Presença de HLA específico • Os antígenos de transplantação humanos, HLA, possuem um importante papel na manutenção do feto Ito K, Tanaka T, Tsutsumi N et al. Hum Reprod 1999, 14:650-655. Pandey MK, Thakur S, Agrawal Suraksha.2003, Arch Gynecol and Obstet
  • 27.
    Abortamneto Espontãneo Recorrentede Causa Imunitária • HLA-G inibe atividade de T killer cell ativada por IL-2 (LAK cells) • HLA-G antigenos presentes no citotrofooblasto inibem a atividade lítica do Natural killer cell • Altas concentrações de HLA-G em meio de cultura celular resulta em aumento de citocinas TH2 • Diminuição da quantidade HLA-G solúvel no soro de mulheres grávidas induzem uma evolução da gravidez negativa Ito K. . Hum Reprod.1999, 14:650-655, Pandey,M.K. 2003 Arch Gynecol and Obstet Human Reproduction Update,2003,v.9,2, 163-174. Hviid TV, Hylenius S, Kuse C etval. 2002 Tisue antigens Tissue Antigens Volume 69 Issue 3 Page 207-211, March 2007 To cite this article: B. Favier, J. LeMaoult, N. Rouas-Freiss, P. Moreau, C. Menier, E. D. Carosella (2007) Tissue Antigens 69 (3) , 207–211 doi:10.1111/j.1399-0039.2006.00757.x REVIEW ARTICLE Research on HLA-G: an update
  • 28.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA Human leukocyte antigen (HLA)-G is a nonclassical HLA class I molecule from the major histocompatibility complex, which was initially shown to confer protection to the fetus from her mother’s immune system. The Third International Conference on HLA-G, held in 2003, showed that beyond its role in fetal–maternal tolerance, HLA-G exerts tolerogenic functions involved in transplant acceptance as well as in tumoral and viral immune escape. The Fourth International Conference, which took place in Paris on July 2006 Volume 69 Issue 3 Page 207-211, March 2007 To cite this article: B. Favier, J. LeMaoult, N. Rouas-Freiss, P. Moreau, C. Menier, E. D. Carosella (2007) Tissue Antigens 69 (3) , 207–211 doi:10.1111/j.1399-0039.2006.00757.x REVIEW ARTICLE Research on HLA-G: an update
  • 29.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA As respostas imunitárias, humoral e celular são essenciais para a sobrevivência da gravidez semi-alogênica através da resposta imune protetora Na maioria das mulheres que apresenta abortamento recorrente e nenhuma causa pode ser identificada, o sistema imune pode ser responsável pelos mecanismos agressivos ao feto Quanto maior for a semelhança genética menor a probabilidade de feto a termo Pelo menos três HLA semelhantes são encontrados no casal com abortamento recorrente de causa imunitária
  • 30.
    Imunoterapia com LinfócitoPaterno para Abortamento Espontãneo Recorrente de Causa Imunitária • As células da decidua e do sangue periférico na gravidez são perfil Th2 produtoras de citocinas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 as quais promovem o sucesso do escape fetal promovendo o sucesso da gravidez pela inativaçao da inflamação e supressão da atividade da célula NK • A resposta imune na gravidez de sucesso é Linfócito Th2 protegendo o feto Ito K. Hum Reprod. 1999 14:650-65 Pandey,M.K. Arch Gynecol and Obstet 2003 Laird SM, Tuckerman EM, Cork BA et al. Human Reproduction Update, 2003, v.9,2,163-174.
  • 31.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS
  • 32.
    Aborto Recorrente EspontâneoImunitário - Imunoterapia Linfocitária Paternal PARADOXAL PARTICIPAÇÃO DOS ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS - IgG • Anticorpos assimétricos não-precipitantes (Aab): • Ricos em resíduo do oligissacarídeo manose em uma única região da molécula Fd/Fab. Possuem dois paratipo: um de alta afinidade e outro com 100 vezes menor afinidade • Esse carbohidrato torna a molécula de imunoglobulina funcionalmente univalente e afeta a reação com o antigeno. • Torna-se incapaz de ativar os mecanismos imunoefetores. Não precipita, não forma grandes complexos, não desencadeia reações imunitárias não fixa complemento , não realiza ADCC. • Durante a gravidez a placenta secreta fatores que estimulam a síntese dos anticorpos assimétricos • Há uma relação entre os anticorpos assimétricos e a gravidez de sucesso • Labeta MO, Margni RA, Leoni J et al. Immunology, 1986, 57 (2):311-317 • Margni RA, Malan BI. Immunol Rev 1998, 163:77-87 • Zenclussen AC, Gentiule T, Kortebani G et al. 2001, Am J Reproduction Immunol 45(5):289-94 • Gentile T. Margni RA. J Reprod Immunol 1992, 22(2):173-83. • Margni RA. Medicine (B Aires) 1989, 49(2):147-54. • McIntyre Ja. Am J Reproductio Immunol Microbiol, 1986 10(3):121-6
  • 33.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA A pleiotrópica Interleucina 6 (IL-6) participa dinamicamente no processo do escape fetal Baixos níveis séricos de IL-6 estimulam a síntese de anti-corpos assimétricos protetores que bloqueiam o antígeno do trofoblasto R80k e altas doses diminuem essa síntese Existe diferença significante nos níveis séricos da IL-6 e seus receptores solúveis entre mulheres grávidas com sucesso ↓ e grávidas com abortamento imunitário ↑ Ito K. Hum Reprod. 1999 14:650-65 Pandey,M.K. Arch Gynecol and Obstet 2003 Laird SM, Tuckerman EM, Cork BA et al. Human Reproduction Update, 2003, v.9,2,163-
  • 34.
    Lymphocyte immunotherapy forImmunological Recurrent Spontaneous Abortion • Células T Reguladors (Tregs), Forkhead box P3 (FOXP3), são subpopulações inibidoras células T helper CD4+ com a função de controlar a resposta imune a infecções, inflamação e auto- imunidade. São células CD4+CD25+ que realizam a função supressora. • pTregs emergem durante a evolução da placenta de mamíferos mitigando o conflito materno-fetal. Samstein and al. N Engl J Med 367;12 september 20, 2012
  • 35.
    POSSÍVEL MECANISMO DEFACILITAÇÃO IMUNITÁRIA DA SOBREVIVÊNCIA DO TROFOBLASTO ANTÍGENOS TROFOBLASTO Y Y LINFÓCITOS SENSIBILIZADOS NATURAL KILLER ANTÍGENOS DO TROFOBLASTO BLOQUEADOS POR ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS SEM ADCC LINFÓCITOS SENSIBILIZADOS BLOQUEADOS POR ANTÍGENOS SOLÚVEIS OU ag-ac COMPLEXO NATURAL KILLER ARMADO BLOQUEADO POR ANTÍGENO, ag-ac complexo SEM ADCC e HLA-G Y IgG Sem C’ Sem CDCC Y Y Y ag-ac ag-ac Y CD56+ CD16- Antígenos orgão trofoblastoespecíficos: glicoproteína placentária P60, R80k e alfa feto proteína PLACENTA Y YNK NK NK LTCD4 LTCD4 LTCD4 HLA-I G HLA-I
  • 36.
  • 37.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA A excessiva identidade de HLA entre os casais que apresentam abortamento recorrente espontâneo de causa imunitária é responsável pela hiporresposta do sistema imune com produção de índices séricos baixos dos anticorpos facilitadores da gravidez: APCA, anticorpo-anti-idiotipo, MLR-Bf e anticorpos-assimétricos.
  • 38.
    Abortamento Imunitário MLR-Bf HLA materno HLA paterno Mecanismoanti-aborto Mecanismo de abortamento MØ + NK NK LB Mixed lymphocyte reaction blocking antibody, IgG3 α TNF-αααα α α α α α α + Y Y IL2 IFN- γ IFN-γ, IL12 IL10 IL6 ↓ IL4, IL5 IL13 TGFβ2 - - α IL3 IL4 IL6 IL10 Anticorpo assimétrico HLA paterno semelhante
  • 39.
    Abortamento Imunitário Mixed lymphocytereaction blocking antibody, IgG3 Feto γδTCR / P60 R80k ag CÉLULA DO TROFOBLASTO NK αβTCR / P60 CÉLULA DO TROFOBLASTO R80k ag NK + MØ NO,TNFα CD4 LTh1 LTc LB Y Mãe IL2 IFN- γ TNF- α Mecanismo de abortamentoMecanismo anti-aborto LTCD8+ CD4- CD8- IL3,IL4,IL6,IL10,IL13,TGFβ2 LTh2 padrão + - APOPTOSE Anticorpo assimétrico
  • 40.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA ABORTAMENTO RECORRENTE : 1:300 mulheres grávidas 1 a 2% SEM causa aparente. 50% imunitária ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE três ou mais falências da gravidez antes da 20a semana CAUSA maioria dos casos a etiologia é desconhecida PROPOSTAS ETIOLÓGICAS Genética anatômica endócrina anormalidade placentária fumo alcool exposição a fatores ambientais (chumbo, mercúrio, etileno, óxidos, radiações ionizantes) FATORES IMUNOLÓGICOS Pandey,M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy; Arch Gynecol and Obst 2003 Pandey, M,K. Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MLR-Bf) in human pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth.; 3: 2. 2003
  • 41.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA CLASSIFICAÇÃO PRIMÁRIO Perda de todos as prévias gravidez SEM feto a termo SECUNDÁRIO Pelo menos uma gravidez de sucesso Sem relação com o número de perdas PROBABILIDADE DE RISCOS DE ABORTAMENTO ESPONTÂNEOS ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS 24% após 2 abortamentos 30% após 3 abortamentos 40% após 4 abortamentos Warburton, D. et al. Br J Obstret Gynecol 69:784-787,1961
  • 42.
  • 43.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTEDE CAUSA IMUNITÁRIA Diagnóstico Laboratorial Teste “CROSS MATCH” O teste “cross match” possui o objetivo de detectar a histo- incompatibilidade entre o casal, o que seria de se esperar entre dois indivíduos distintos No caso de casais que apresentam abortamento recorrente de causa imunitária esse teste é de resposta negativa Essa resposta indica que o casal possui histo-compatibilidade, o que representa uma condição ideal de transplantes entre eles, porém essa situação induz a mecanismos de rejeição fetal
  • 44.
    106 cells/ml isolated lymphocytes Ficoll-hypaque density gradient Total Blood TrypanBlue Viability Terasaki Plate Ly Rabbit serum AO / EB CROSSMATCH: TOTAL or T LYMPHOCYTES
  • 45.
    Imunoterapia com LinfócitosPaternos para Abortamento Recorrente Espontâneo de Causa Imunitária
  • 46.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS TAYLOR, C; FAULK, W.P. PREVENTION OF RECURRENT ABORTION WITH LEUCOCYTE TRANSFUSIONS LANCET 2:68-70, 1981 • Baseado na idéia original de que a rejeição ao alotransplante renal poderia ser retardada com transfusão de terceiros
  • 47.
    TIPOS DE IMUNOTERAPIA LINFÓCITOSDE TERCEIROS LINFÓCITOS DO MARIDO IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA ESTREPTOCOCOS
  • 48.
    IMUNOTHERAPY: INTRADERMAL IMMUNIZATION PaternalBlood 100 x106 cells/ml isolated lymphocytes Ficoll-hypaque density gradient Total Blood
  • 49.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS • O exato mecanismo da imunoterapia com leucócitos paternos não está elucidado • O relato de indução de resposta ao HLA entre casais após terapia leucocitária é o critério para imunização • Nas mulheres com abortamento recorrente de causa imunitária os anticorpos anti-idiotipo, anticorpos citotóxicos anti-paterno, os anticorpos bloqueadores estão em baixa incidência sérica • Autores sugerem que os linfócitos paternos podem atuar como imunógenos induzindo resposta materna com anticorpos bloqueadores que induzem a manutenção da gravidez Ito K. possible mechanisms of immunotherapy for maintaining pregnancy in recurrent spontaneous aborters. Hum Reprod 14:650-655, 1999 Pandey,M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
  • 50.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS • A imunoterapia com linfócitos paterno induz a resposta humoral com produção de anticorpos anti-idiotipo anti-TCR, anticorpos assimétricos e anticorpos bloqueadores da ação citotóxica. • Essa resposta imune retorna a grávida com abortamento imunitário a estado reacional semelhante ao fisiológico • Essa produção de anticorpos mascara o HLA paterno, um dos antígenos fetais, prevenindo o ataque materno ao feto com linfócitos T citotóxicos. Ito K. possible mechanisms of immunotherapy for maintaining pregnancy in recurrent spontaneous aborters. Hum Reprod 14:650-655, 1999 Pandey,M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
  • 51.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS • Diminuição de receptores IL-2: Induz a resposta imune Th1 para Th2 protetora e diminuição da atividade das células NK (LAK cell) • Redução da IL-6: Regula a síntese de anticorpos assimétrico que bloqueam os antígenos placentário R80K • Indução de células CD8+ αβ para CD4- e CD8- : Atividade anti-inflamatória e padrão citocínico LTh2 Pandey, M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
  • 52.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS Imunoterapia com linfócitos paternais realizada antes da gravidez parece ser benéfica por prevenir abortamento precoce, porque a mãe estará imunizada quando do concépto Considerando-se que a duração da eficácia da imunoterapia é limitada a mulher deve receber repetidas aplicações até se tornar grávida A imunoterapia aplicada somente durante a gravidez é eficaz na manutenção dessa gravidez, porém não é capaz de evitar o abortamento precoce A imunoterapia aplicada antes e durante a gravidez produz um melhor prognóstico quando comparada com a realizada somente antes Maejima et al. Am J Reprod Immunol 39:12-15,1998
  • 53.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS MÉTODO • CÉLULAS FRESCAS • EXCLUSÃO DE GRÁVIDAS COM AUTO-IMUNIDADE (Sindrome Anticorpo Anti-fosfolipídios e anti-nuclear) • A gravidez deve ser tentada pelo menos até 12 meses após a imunoterapia • 67% a 86% de sucesso comparado com 36% de terapia com linfócitos autólogo e de terceiros (p<0,05) • Beneficiadas com a imunoterapia: mulheres com abortamento primário e secundário • A presença de anticorpos citotóxicos anti-paterno é um dos parâmetros do sucesso da imunoterapia Pandey, M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003 Carp, H.J, et al. Allogenic leukocyte immunization after five or more miscarriages. Hum Reprod 12:250-255, 1997 Daya, S. et al. The effectiveness of allogeneic leukocyte immunization in unexplained primary recurrent spontaneous abortion. Am Reprod Immunol 32;294-302, 1994
  • 54.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS MÉTODO DOSE 100 x 106 linfócitos totais (variando de 60-500 x 106 linfócitos totais) • Via: intradérmica Divididas em pelo menos 8 locais diferentes do braço em cada aplicação • A via intradérmica e a intravenosa são mais efetivas do que a subcutânea, intracutânea e/ou intramuscular PRIMEIRA ETAPA: PRÉ-GRAVIDEZ 1a APLICAÇÃO;15 dias de intervalo; 2a APLICAÇÃO;15 dias de intervalo; 3a APLICAÇÃO CROSS MATCH: POSITIVO ? TENTAR GRAVIDEZ E MANTER IMUNOTERAPIA SEGUNDA ETAPA : PÓS-GRAVIDEZ 15 em 15 DIAS DURANTE O PRIMEIRO TRIMESTRE
  • 55.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS RISCOS Transmissão de: Citomegalovirus, Hepatite B e C, HIV e outras Efeitos adversos cusados pela imunização: Início da gravidez com sangramento 50% Trombocitopenia neonatal : anti-HLA-IgG (2 em 1.149) Hipotensão, cefaléia, náuseas (1 em 50) Perda da possibilidade de doação de orgãos entre o casal, temporária ou permanente Prevenção do retardo do crescimento intrauterino10%-controle 30% Pandey, M.K. Lymphocyte immunotherapy and its mechanism in maintenance of pregnancy. Arch Gynecol and Obst 2003
  • 56.
    ABORTAMENTO RECORRENTE ESPONTÂNEODE CAUSA IMUNITÁRIA IMUNOTERAPIA HLA SENSIBILIZANTE COM LINFÓCITOS PATERNOS Pacientes da linha de avaliação Unidade de Imunologia Clínica e Experimental Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro Hospital Geral
  • 57.
    ABORTAMENTO RECORRENTE ESPONTÃNEODE CAUSA IMUNITÁRIA IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOS PATERNOS • PACIENTES: n: 6 n=5: abortos primários RSA n=1 abortamento Secundário Pacientes: n= 6 cross-match negativo Pacientes: n=6 auto cross-match negativo • n=5: COM SENSIBILIZAÇÃO INTRADÉRMICA-MONONUCLEARES VIRAGEM CROSS MATCH NEGATIVO PARA POSITIVO • n= 1: COM SENSIBILIZAÇÃO LEUCÓCITOS TOTAIS: NÃO ALCANÇADO VIRAGEM DE CROSS MATCH
  • 58.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS PARA ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA PATERNAL • Cinco casais (n=5) tratados responderam positivamente à imunoterapia linfocitária partenal com viragem do Teste Cross- Match para positivo • Entre os cinco casais (n=5) quatro (n=4) já apresentaram gravidez de sucesso e n= 1 em tentativa de gravidez
  • 59.
    ABORTAMENTO ESPONTÂNEO DECAUSA IMUNITÁRIA IMUNOTERAPIA HLA SENSIBILIZANTE INDUÇÃO DE ANTICORPOS ASSIMÉTRICOS CONCLUSÕES
  • 60.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNOS • Examinamos se a imunoterapia com linfócito paternal para abortamento recorrente espontâneo induz anticorpos citotóxicos anti-paternal • Se considerarmos o teste cross match negativo como uma atividade negativa de microlinfocitoxicidade, consequentemente o sistema imune da mulher não está reagindo contra o marido e não está protegendo o feto. • Poderíamos concluir que obtivemos sucesso na sensibilização da mulher ao HLA do marido, com a imunoterapia linfocitária, mudando o cros match para positivo • A imunoterapia com mononucleares paternal poderia ter induzido fatores humorais de proteção à garvidez e alcançado o nosso mais importante objetivo queé a gravidez de sucesso
  • 61.
    IMUNOTERAPIA COM LINFÓCITOSPATERNAL PARA ABORTAMENTO ESPONTÂNEO RECORRENTE DE CAUSA IMUNITÁRIA • Encontramos uma relação significante nas pacientes com recorrente e precoce abortamento, entre a produção de linfócitos anti-HLA do marido e o sucesso da gravidez subsequente • Esses linfócitos poderiam contribuir com a manutenção da gravidez induzindo ativação da reação mista de linfócitos e anticorpos bloqueadores
  • 62.
    IMMUNOTHERAPY FOR RECURRENTSPONTANEOUS MISCARRIAGE Cvaigman, AndréaCvaigman, Andréa (1)(1) ; Ziimmernan, J.R; Ziimmernan, J.R(1)(1) ; Lopes,; A.C; Lopes,; A.C(1)(1) ; Werber- Bandeira , L.; Werber- Bandeira , L. (1,2)(1,2) .. (1)(1) Unit of Clinical and Experimental Immunology- Santa Casa da Misericórdia do Rio de JaneiroUnit of Clinical and Experimental Immunology- Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro (2)(2) WB-INGEN Immunology & Genetic BACKGROUND: Successful human pregnancy is an immunological paradox. During normal pregnancy there is expression of non-classic class I HLA-G and HLA-E on the trophoblast, which might be essential for successful pregnancy. These HLA antigens with limited polymorphism could inhibit NK cells lysis and modulate the profile of cytokines. The lymphoid cells present in the first trimester decidua are large lymphocytes with non-peculiar phenotype as CD56+ and CD16-, presenting no IgG receptor which could inhibit the antibody dependent citoxicity. It has been described the production of assymetric IgG antibodies, posses a mannose-rich oligosaccharide residue bound to one Fab region, making them to unable to activate immune effector response, which might have a protective effect upon paternal antigens. There is shift from Th1 toward Th2 with production of IL-4, IL-6, IL-10 & IL-13 with protective action on fetal trophoblast, important for survival of semi-allogenic fetus. Immunologic aberrations might be the cause of recurrent spontaneous abortion (RSA). Women with alloimmune cause of recurrent miscarriage tend to share greater number of human leukocytes antigens (HLA) with husband than normal women, which could inhibit the mother from making anti-paternal cytotoxic antibody (APC), mixed lymphocyte reaction blocking antibody (MLR-Bf), and assymetric IgG antibodies, protecting the fetus. The Th1 cytokines profile are the pattern in this RSA. Natural killer cells have been related with RAS. Spontaneous aborters are women who by the same husband never carried a pregnancy beyond 20 weeks. PATERNAL IMMUNOTHERAPY: The exact mechanism of immunotherapy against paternal lymphocytes must be better elucidate. Immunotherapy could act as immunogen to maternal immune system inducing humoral assymetric antibodies, blocking antibody and humoral factors which could protect pregnancy. The negative cross match test, between the couple, is pattern of excess sharing of HLA antigens. OBJECTIVE: The purpose was to asses the sensitivity effect of paternal lymphocyte immunotherapy in RSA. The first assess was to compare cross match before and after immunotherapy and the second asses was to observe the outcome of pregnancy. PATIENTS and METHOD: The couples (N=5 ) were evaluated about cross match test. Women with auto-immunity disease and anti-phospholipids syndrome was not accepted to the clinical trial. The husband must have normal SPTZ for reproduction, and without infection diseases. Selected women received paternal immunotherapy. Three doses of 100x106 paternal mononuclear cells were inject by intradermal rout in the wife ever 15 days. The couple were instructed to prevent pregnancy and beware about sexually transmitted diseases. RESULTS: The results showed five couples (n=5), before immunotherapy, with cross match test negative and four (n=4) switched to positive. The four positives couples were treated with mononuclear cells and the negative with whole leucocytes. Among the four (n=4) couples one had a successful pregnancy and the other three positive cross match tests, two are pregnant after the second trimester and one is trying to become pregnant. DISCUSSION : The negative cross match test, between the couple, could be a pattern of excess sharing of HLA antigens. If we consider the test as a negative microlymphocitoxicity, and the wife immune system not reacting to the husband as expected, and not protecting the fetus, we could say we had success in paternal lymphocytes immunized women. The paternal mononuclear immunotherapy could have shifted the cross match test from negative to positive, inducted protecting pregnancy humoral factors, and reached our most important purpose the success pregnancy. The paternal immunotherapy real understanding mechanism could support us not only in miscarriage, besides we conjecture this understanding could also lead to expand our knowledge and questions about immune tolerance. This research was supported by: Unit of Clinical and Experimental Immunology Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro WB-INGEN Immunology & Genetic email: werberbandeira@globo.com Brazil
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    UNIDADE DE IMUNOLOGIACLÍNICA E EXPERIMENTAL SANTA CASA DA MISERICÓRDIA - RIO DE JANEIRO Imunoterapia com Linfócitos Paternal Aborto Recorrente de Causa Imunitária A Realidade Da Bancada à Clínica Os Pais As Crianças
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    Santa Casa daMisericórdia do Rio de Janeiro UNIDADE DE IMUNOLOGIA CLÍNICA E EXPERIMENTAL Prof. Aderbal Sabra. MD, PhD. ANM. Prof. Adalberto Santos, PhD, Genética. (Fio Cruz). Profª Evilmara Pagani, MD, PhD. Profª. Marjorie Guimarães, PhD, Biol. (FioCruz). Prof. Jose Roberto Zimmerman, MD. Prof. Antonio Lopes, MD. Profª. Andréa Cvaigman, MD. Prof. Jorge Oliveira, MD. Prof. Ricardo Barreira, MD. Dr. Thiago Luiz Bandeira, MD.