REVISTA DE BIOLOGIA E CIÊNCIAS DA TERRA ISSN 1519-5228 
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Caracterizada como psicose, a 
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uma grande parcela na produção de Adenosina 
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B, Soares J.C (2005) também atentam a fisiologia 
dopaminérgica e glutamatérgica. A atividade do 
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para os acometidos. 
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FREY, B.; SOARES J.C. As bases 
neurobiológicas do transtorno bipolar. Rev. Psiq. ...
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  1. 1. REVISTA DE BIOLOGIA E CIÊNCIAS DA TERRA ISSN 1519-5228 19 Volume 15 - Número 1 - 1º Semestre 2015 IDENTIFICAÇÃO NEUROCIENTIFICA; UMA RELAÇÃO ENTRE ESTRESSE OXIDATIVO E ESQUIZOFRENIA Johnny Erick Martins Csoata1; Luiz Carlos Panisset Travassos2 RESUMO Estudos que acompanham doenças neurodegenerativas, têm demonstrado atenção peculiar ao estresse oxidativo, devido à capacidade de intoxicação extrema de compostos essenciais para vida. O oxigênio é altamente susceptível a se tornar Espécies reativas de oxigênio (EROs), além da formação do peróxido nitrito (OONO-) oriundo do oxido nítrico (NO), este potencial tóxico, possui competente indução deletéria em alvos biomoleculares de extrema importância corporal. Mecanismos enzimáticos envolvidos na regulação oxidativa compreendem o ciclo Glutationa (GSH), superóxido dismutase (SOD) e catalases (CATs), além de vitaminas antioxidantes. A esquizofrenia, psicose que afeta 1% da população mundial, acomete, geralmente, jovens que estão iniciando a fase adulta e se torna crônica ao longo da vida, apresenta sintomatologia variada com alto grau de dificuldade na adaptação social e acentuada refratariedade profilática. Técnicas que estabelecem importantes descobertas no âmbito biológico, consolidam Tomografia por fóton único (SPECT) e de pósitrons (PET), contiguamente, Ressonância magnética funcional (fMRI) e espectroscopia por ressonância magnética (MRS), compreendem fundamentos da medicina nuclear. É cada vez mais forte a incidência do estresse oxidativo na esquizofrenia, essas inferências têm focado sistemas dopaminérgicos, gabaérgicos e glutamatérgicos envolvendo a sensibilidade de subunidades de receptores do tipo N-acetil-aspartato-glutamato (NMDA) a altos níveis de EROs. Palavras-chave: EROs, psicose, hiperatividade dopaminérgica, NMDA. IDENTIFICATION NEUROSCIENTIFIC; A RELATION BETWEEN OXIDATIVE STRESS AND SCHIZOPHRENIA ABSTRACT Studies accompanying neurodegenerative diseases, particular attention has been shown to oxidative stress due to the extreme toxicity capacity of compounds essential for life. Oxygen is highly likely to become reactive oxygen species (ROS), besides the formation of nitrite to nitric oxide derived peroxide, such toxic potential, has jurisdiction in inducing deleterious biomolecular targets of extreme importance body. Mechanisms involved in oxidative enzymatic regulation cycle comprising glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD) and catalaseS (CATs), and antioxidant vitamins. Schizophrenia, psychosis that affects 1% of world population, usually affects young people who are starting to adulthood and becomes chronic lifelong presents various symptoms with a high degree of difficulty in social adaptation and pronounced prophylactic refractoriness. Techniques that establish important discoveries in the biological, consolidate Single photon tomography (SPECT) and positron (PET), contiguously, Functional magnetic resonance imaging (fMRI) and magnetic resonance spectroscopy (MRS), comprise fundamentals of nuclear medicine. It is becoming stronger incidence of oxidative stress in schizophrenia, these inferences focuses on dopaminergic systems, GABAergic and glutamatergic involving the sensitivity of receptor subunits of the type N-acetyl-aspartate glutamate (NMDA) to high levels of ROS. Keywords: ROS, psychosis, hyperactivity dopamine, NMDA.
  2. 2. 20 INTRODUÇÃO Caracterizada como psicose, a Esquizofrenia é altamente devastadora e atinge cera de 1% da população mundial. Os acometidos apresentam sintomas que afetam gradualmente o desempenho social, tais como, ilusão, cognição, processamento de pensamentos memória e etc, identificando um tanto superior aos demais distúrbios psiquiátricos induzindo enormes gastos com hospitalização e tratamentos ainda ineficazes (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. 2001). O termo psicose se consolida como perda da realidade e do convívio social, os acometidos que apresentam este enfermo, possui grande dificuldade de compreender que sofre de um transtorno ainda desconhecido, para tanto, a aparição sintomática apenas modifica o comportamento do paciente na transição da fase juvenil para adulta, comportamento semelhante á mudanças normais que muitas pessoas apresentam nesta fase da vida, este fator colabora com grande dificuldade no diagnóstico e descreve um isolamento social bastante acentuado (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn. 2001). Sua identificação é de difícil detecção e o tratamento requer uma atenção peculiar dos acometidos e profissionais que estudam seu comportamento (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. 2001). Atualmente os trabalhos aplicados na investigação, tem sido realizado por Tomografia de fóton único (SPECT) e pósitrons (PET), bem como, Ressonância magnética funcional (fMRI) e espectroscopia por ressonância magnética (MRS) caracterizando os métodos de neuroimagem e neuroquímica mais importantes podendo ser realizado in vivo (BRESSAN RA, PILOWSKY LS 2000). As técnicas descritas anteriormente baseiam-se na medicina nuclear e por meio de gama-câmeras e radiotraçadores permitem a avaliação de neurorreceptores e fluxo sanguíneo cerebral marcado por radioisótopos onde os receptores com maior afinidade são reproduzidos em formas tridimensionais em um computador (BRESSAN RA, PILOWSKY, LS 2000). A técnica SPECT realiza tal avaliação pela marcação do oxigênio representado em tomografia de neuroimagem na cor avermelhada, o sistema PET realiza a avaliação da glicose representada em imagem funcional na cor amarelada, as demais técnicas se baseiam na avaliação de moléculas biorgânicas e atômicas em imagens funcionais do cérebro. BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. (2001) realizam um estudo utilizando SPECT e PET para avaliação de receptores de dopamina D2 e observaram importantes modificações, podendo reforçar disfunções dopaminérgicas e novas perspectivas para estudos no âmbito de tratamentos na administração de antipsicóticos. A esquizofrenia afeta principalmente indivíduos jovens que estão iniciando a fase adulta, ou que já alcançaram o ápice reprodutivo reproduzindo um grande retraimento social. Os acometidos possuem grande dificuldade na aceitação do transtorno, no qual, a percepção paralela criada pelos sintomas da psicose se faz presente na vida do paciente de modo que o mesmo acredita estar vivendo outra vida devido à intensificação sintomática produzindo ilusão fora dos padrões normais, principalmente na sintomatologia positiva. Ainda que a atividade antipsicótica realize significativa reabilitação social, determinados acometidos se mostram um tanto aquém dos padrões normais. BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. (2001) elucidaram estas premissas ao acompanhar acometidos em atividades pré-mórbidas durante e após o tratamento, este estudo possibilitou inferências de que além dos tratamentos antipsicóticos, devem ser feitos trabalhos psicossociais envolvendo terapias grupais e/ou familiares. Os avanços realizados nos últimos anos têm demonstrado uma forte ligação entre alterações neuroquímicas, neuroanatômicas e neurofisiológicas que incidem o comportamento esquizofrênico, porém, ainda falta muito a ser feito na elucidação de um real diagnóstico que auxilie tratamentos mais eficazes, reabilitação e possivelmente uma prevenção. O estudo aqui reproduzido, foca atividade oxidativa na possível aparição da esquizofrenia atribuído á EROs, gerados de componentes moleculares abundantes na atmosfera e de vital
  3. 3. 21 importância para vida. O oxigênio participa de uma grande parcela na produção de Adenosina trifosfato (ATP) na cadeia transportadora de elétrons, este produto molecular, tem como principal característica geração de energia para funções homeostáticas, contudo, os processos concentradores de energia ocorridos nas intermembranas mitocondriais, são altamente susceptíveis a se tornarem EROs que possuem capacidade de interagir com outros compostos celulares, bem como proteínas, enzimas e componentes fosfolipídios dentre outros, produzindo alterações fisiológicas devido ao poder oxidativo de espécies radicalares, dentre estes destacam-se superóxido de hidrogênio (O2 .), peróxido de hidrogênio (H2O2), radical oxidrila (–HO), molécula diatômica O2 simpleto e etc. (BUTTERFIELD, D, A. 2004). O termo radical livre descrito na literatura tem como definição “espécies que possuem um ou mais elétrons desemparelhados” inicialmente relatados em 1900. Pós-descoberta em 1940 considerou-se um potencial crítico na fisiobiologia com técnicas de detecção Ressonância de Spin de elétrons (ERS) e a Radólise de Pulso (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005). O O2 é um produto de total importância para estudos biológicos relacionados a doenças neurodegenerativas, visto que sua capacidade de oxidação envolve outros átomos tornando-os também reativos produzindo uma cascata de reações deletérias em condições demasiadas, entretanto, em condições normais, realiza sinalizações biológicas entre outras funções (SORG, O 2004). Outro importante alvo de estudos biológicos, que atenta estresse oxidativo, é o óxido nítrico (NO) que em condições favoráveis funciona como vasodilatador dependendo do tecido (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005) descrito como neurotransmissor atípico atuando em importantes processos dopaminérgicos, bem como, hormônio parácrino ou até mesmo uma molécula cito protetora (BERSNTEIN; BORGERTS; KEILHOFF, 2005). Embora produtos oxidativos realizem inúmeras implicações na vida aeróbia, a fisiologia endógena (proteínas e enzimas) e substratos exógenos dietéticos (vitaminas), possuem determinados mecanismos no controle e regulação dos altos níveis de EROs, bem como, reduzir um grau considerável de patologias que possam estar ligados a elevados níveis oxidativos (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2001). Dentre as principais enzimas relacionadas na redução do estresse oxidativo destacam-se a superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GSH-Px), glutationa redutase (GR) e glutationa reduzida (GSH) e glutationa oxidada (GSSG) (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2001), e catalase (CAT) (NORDEBERG & ARNÉR, 2001). Diante do exposto, esta revisão objetiva descrever uma breve relação entre estresse oxidativo e esquizofrenia. Objetiva-se também, estudar os neurotransmissores ligados aos sintomas esquizofrênicos (dopaminérgicos, glutamatérgicos, gabaérgicos, e receptores) envolvidos na produção de mecanismos do modo regulatório cerebral com intrínseca capacidade de aprendizagem e memória (MULLER N, SCHWARZ MJ, 2008). MECANISMOS REATIVOS Síntese radicalar e sistema de reação Os tecidos celulares, em particular o sistema nervoso central (SNC), estão em constantes oxidações produzidas por EROs, devido à alta necessidade do oxigênio para manutenção metabólica in vivo (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005). As espécies reativas de oxigênio possuem tempo de meia vida e tempo de reação (tab. 1). TABELA 1. CARACTERIZAÇÃO DE ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO; ERO s SÍNTESE VITALID ADE SÍTIOS DE FORMAÇÃO O2 . Redução parcial do O₂ por 1 e- Velocidae 5 x 10⁵ M⁻¹ sec. M⁻¹ em pH 7,0. Flavoproteínas e ciclo redox
  4. 4. 22 H2O2 Redução parcial do O₂ por 2 e- Decomposi ção enzimática Catálise por oxidases e superóxido dismutase -HO Redução do O₂ por 3 e-nas reações de Fenton e Haber-Weiss catalisada por metais 10⁻⁹ segundos Formação de ânion/peróxido de hidrogênio na presença de metais; reação de óxido nítrico com radical superóxido O2 Simp leto. Primeiro estado excitado do O₂, nível de energia de 22 kcal/mol acima do estado fundamental ou ᶾO₂. 10⁻⁵ segundos. Sem sítios metabólicos definidos. Fonte: (RIBEIRO, S.M.R et al., 2005). Adaptado. O Superóxido de hidrogênio oriundo da perda de um elétron da molécula de O2, é a primeira espécie reativa formada nas reações, com vitalidade enzimática de 5 x 10⁵ M⁻¹ sec. M⁻¹ em ph 7,0 e age como oxidante ou redutor (HANCOCK; DESIKAN & NIEL; 2001) podendo existir em distintas vias metabólicas. Além de participar da formação do radical oxidrila, o superóxido de hidrogênio também pode reagir com outras moléculas sinalizando reações que também conferem poder tóxico, em decorrência, o radical NO centrado na molécula de nitrogênio, possui meia vida de 1 a 10 segundos e possui importantes papéis celulares. Reações catalisadas com o nitrogênio na presença do radical superóxido confere a síntese do peróxido nitrito (OONO-) entre outros produtos, que são altamente tóxicos de vido a nitração proteica, podendo ainda induzir a peroxidação lipídica (GIASSON, et al., 2002). A retirada de dois superóxido por conversão enzimática sintetiza a formação do peróxido de hidrogênio (H2O2) (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005). O H2O2 possui tempo de vida relativamente estável, este fator confere permeação sobre a membrana celular e reage em sítios mais distantes de onde foi produzido e pode ter seu potencial elevado em 10 mil vezes na presença do ferro (SORG O, 2004). A eliminação de um superóxido pela enzima redutora SOD na presença do Chumbo e Magnésio em ph fisiológico também confere a síntese do H2O2 (NELSON; COX, 2000). O peroxiossomo como compartimento celular, produz grandes quantidades de H2O2 na síntese de ácidos graxos e aminoácidos das oxidases, como conseguinte as flavoprotínas desidrogenasses são reduzidas pelo oxigênio produzindo o peróxido de hidrogênio (NELSON; COX, 2000). A decomposição do H2O2 com a catalise de metais, principalmente o ferro, sinaliza a síntese do radical oxidrila, fenômeno de reação de Fenton (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005). O radical oxidrila possui tempo de vida menor em relação às demais EROs, compreende um alto nível tóxico devido à prevalência de apenas um elétron para se estabilizar, para tanto, reage imediatamente após sua oxidação. Outras reações, com superóxido de hidrogênio, também estão envolvidas na formação desta espécie, junto ao fenômeno conhecido como Deismutação, na presença da SOD, cita-se o ciclo Haber Weiss com redução do ferro (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005). MECANISMOS OXIRREDUTORES Regulação oxidativa e ciclo da glutationa. A fisiologia endógena é altamente eficaz na redução de EROs, considerando plena condições de ação (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2001). As enzimas responsáveis em tais reações listadas GR, GSH, GSH-pX e GSSG, compreendem o Ciclo redox envolvidos na regulação de altos níveis de estresse oxidativo (fig. 1.), bem como a CAT, embora esta não participe do ciclo redox age igualmente a GSH-Px na redução de H2O2 impedindo a formação do radical oxidrila (HADDAD, J, J. 2002a), descrito nas literaturas como a espécie que possui maior potencial reativo devido ao seu curto tempo de vida de 10⁻⁹ segundos e a dependência de apenas
  5. 5. 23 um elétron para se estabilizar e que inexiste sistema enzimático capaz de reduzir sua reatividade (HADDAD, J, J. 2002a). Em decorrência, a participação da SOD e cofatores Cu2+ e Zn2+ na redução do radical superóxido á peróxido de hidrogênio é de trivial importância em defesas celulares, em seguida, o mecanismo redutor da CAT e da GSH reduzem o peróxido de hidrogênio á oxigênio molecular e água (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2001). Figura 1. Redução da espécie radicalar peróxido de hidrogênio pelo ciclo redox a moléculas de água. A reação catalisada pela GSH-Px libera a GSSG dissulfeto com certo potencial tóxico, no entanto, uma importante enzima do ciclo descrita GR, regenera a GSSG na presença de uma molécula redutora Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH). Fonte: (ROVER JÚNIOR, et al., 2000). O tripeptídeo Ɣ-L-glutamil-L-cistenil-glicina compreende a formação da glutationa presente apenas no organismo de mamíferos em duas formas, GSH e GSSG com importantes papéis da síntese de proteínas, metabolismo e defesas celulares especificamente a oxidação. Pesquisa de longa data relacionada ao metabolismo redox inclui alterações fisiológicas a baixos níveis da glutationa no plasma e hemácias observado em doenças como Vírus de imunodeficiência (HIV-1), correlacionado com a Síndrome da imunodeficiência adquirida (ADIS), segundo os autores que descreveram essas hipóteses, observaram diminuição considerável nos níveis de glutationa no emprego de medicamentos oxidativos como o N–acetil-L-cisteína (NAC) (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2001), dentre essas premissas também destacavam inferências neoplásicas acometidas a baixos níveis do ciclo redox compreendendo a capacidade de reduzir EROs que induz deleções no DNA e alterações na síntese de estruturas tridimensionais proteicas (HADDAD, J, J. 2002a). Existem ainda, extratos dietéticos que auxiliam processos oxirredutores como as Vitaminas E (α - tocoferol), C (ácido L-ascórbico) e a pró-vitamina A (β - caroteno) produto abundante responsável pela cor característica da cenoura, (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2001). HIPÓTESE OXIDATIVA NA ESQUIZOFRENIA Breve considerações entre sistemas de neurotransmissão e EROs. É cada vez mais comum os estudos que levantam hipóteses que caracterizam a esquizofrenia como comprometimento provocada pelos altos níveis de EROs, e a deficiência de mecanismos oxirredutores in vivo. Young, LT, Warsh, J, J, Kish (1994) e colaboradores, realizaram um estudo em que não foram identificadas alterações nos mecanismos endógenos redutores em afetados, no entanto, não obtiveram uma amostra significativa que pudessem chegar ao um ponto conclusivo, devido às limitações oriundas de vasta introdução de antipsicóticos a pequena população estudada (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005). Em contra partida, cerca de 180 trabalhos produzidos nos últimos anos, demonstraram baixos níveis do ciclo redox em acometidos ou diminuição de enzimas isoladas, porém é necessário cautela para caracterizar atividades reativas aos baixos níveis de mecanismos oxirredutores produzindo o aparecimento de tal comprometimento. Ainda neste aspecto, diversos achados temáticos têm fomentado interações de sistemas glutamatérgicos e dopaminérgicos envolvidos, em especial o dopaminérgico, apesar de seu papel neurológico ainda não ser totalmente fundamentado (CARDIN JA et al., 2009), (BEHRENS MM, et al., 2008). Sabe-se que os sistemas
  6. 6. 24 neurotransmissores possuem intrínseca capacidade de coordenar as faculdades metais e que alterações discrepantes no seu funcionamento podem resultar em patologias neurofisiológicas (TRAUB RD, PAIS I et al., 2003). As incidências que fomentam o aparecimento da esquizofrenia em fundamentos biológicos, estudam atividade dopaminérgica, que na ausência de mediadores agem de forma desordenada no SNC bem como, no sistema límbico (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. 2001). Inicialmente estudos anatômicos com caracterização da região límbica (Limbo=margem) se desenvolveram á partir de observações em pacientes acometidos por desordens mentais, descrevendo-o como um anel situado em regiões corticais na face medial e inferiores do cérebro, entretanto, um estudo realizado por Papez (1937) em sua obra Um mecanismo proposto de emoções caracterizou como um circuito ligado entre si incluindo o córtex cingulado, hipocampo, hipotálamo e núcleos anteriores do tálamo, ambos os estudos relacionam os componentes anatômicos á organizações emocionais (DROR O.E 2001), (GAZZANIGA MS, 2006). Adiante, o sistema límbico passou a ser descrito como o circuito principal de respostas emocionais e motivacionais. Não obstante, tematizações descritas por distintos pesquisadores, não são totalmente fundamentadas nas neurociências, estudiosos do ramo neurocientífico e neuroanatômico realizam referências entres outras estruturas, incluindo amígdala, núcleos da base, cerebelo, área pré-frontal, lobo temporal e septo, tendo como componentes principais dos sistemas emocionais alternado no aparecimento de desordens mentais, bem como esquizofrenia (DROR O.E 2001). Adiante, o estudo neurobiológico que reforça a aparição do comprometimento patológico, inicia-se com a descarboxilação do principal neurotransmissor excitatório do SNC. O glutamato sintetizado em grandes quantidades á partir do ácido-glutâmico na presença de moléculas de glicose está presente em várias regiões cerebrais liberados em fendas sinápaticas e com funções triviais no aprendizado e memória. A ligação glutamatérgia nos receptores metabotrópicos (mGluR) em subunidades específicas de proteínas heteroméricas N-acetil-aspatato- glutamato (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005), promovem a ativação da proteína G produzindo uma corrente pós-sináptica sustentando distintas funções, de total relevância aqui reportadas, a síntese de Ácido-Gama- Aminobutírico (GABA), um importante mediador dopaminérgico, glutamatérgico dentre outros sistemas aminobiológicos (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005), no entanto, subunidades dos receptores NMDA é altamente sensível aos altos níveis de EROs. Esta sensibilidade parece ser provocada pela oxidação de átomos desemparelhados que comporta necessidade de reaver estabilidade retirando elétrons das proteínas NMDAs, este fenômeno desestabiliza a estrutura tridimensional proteica e induz, possivelmente, hipofunção (DO KQ, CABUNGCAL JH, FRANK A, STELEULLET P, CUENOD M. 2010). Adiante, está alteração prejudica a síntese de GABA dificultando a modulação de aminas biológicas com importantes papéis na mediação cerebral, provocando sintomas característicos (DO KQ, CABUNGCAL JH, FRANK A, STELEULLET P, CUENOD M. 2010). O sistema gabaérgico é um potencial crítico na modulação de aminas e parece estar envolvido também no Transtorno Bipolar em pacientes eutímicos (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005). Ainda neste aspecto, os baixos níveis de agentes redutores, a alta prevalência de EROs e a sensibilidade de receptores NMDA envolvidos na síntese de neuromediadores, somados, levantam fortes indícios da real prevalência da esquizofrenia (CARDIN JÁ. CARLEN M, MELETIS K, et al., 2009), (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005), (DO KQ, CABUNGCAL JH, FRANK A, STELEULLET P, CUENOD M. 2010).
  7. 7. 25 TRATAMENTO Pacientes refratários e vias metabólicas A adesão ao tratamento é uma das maiores complicações enfrentadas pelos acometidos e profissionais, compreendendo o baixo esclarecimento da psicose apesar de uma hipótese dopaminérgica está bem esclarecida (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. 2001). Atualmente, um fundamentado diagnóstico clínico que permita a introdução antipsicótica, observa-se parcelas acentuas dos sintomas listados no aparecimento da psicose, dentre eles destacam-se positivos (alucinações, delírios, desorganização do pensamento), negativos (isolamento social, empobrecimento do pensamento, desistência na vontade de vida) e cognição (linguagem, abstração, dificuldade de atenção e concentração) podendo ainda prevalecer dificuldades de afetividade (DURÃO AMS, SOUZA MCBM, MIASSO AI. 2007). A observação sintomática descrita requer uma duração mínima de seis (6) meses com atividades muito aquém das desenvolvidas antes do comprometimento. A introdução de fármacos para otimização dos déficits causados pelo enfermo datam da década de 70, e até o presente momento tem sido aplicados com prescrição de medicamentos descritos típicos e atípicos constituindo classes diversificadas ora positivas outrora negativas (DURÃO AMS, SOUZA MCBM, MIASSO AI. 2007). Apesar da introdução de fármacos na reabilitação do acometido, estudos recentes reforçam importantes contribuições socioeducativas e pisco pedagógicas, compreendendo a magnitude da psicose e incipiência do seu esclarecimento (DURÃO AMS, SOUZA MCBM, MIASSO AI. 2007). Durão AMS. (2007) e colaboradores desenvolveram um estudo acompanhado 11 (onze) portadores com esquizofrenia atribuindo medidas psicossociais na reintrodução de cotidianos convencionais junto à aplicação de fármacos mais indicados nos tratamentos e obteve importantes relatos positivos dos pacientes. Esta dupla combinação pode ser aplicada com dois (2) grandes ramos Psicoterápicos e Operacionais. O método operacional se fundamenta em terapias comuns baseadas em ensino-aprendizagem, comunitários e institucionais, os psicoterápicos caracterizam as finalidades cognitivas, sistêmicas, comportamental e psicoanalíticas favorecendo prioritariamente á aquisição de insigth, ambas podem ser realizadas em grupos paciente-paciente, paciente-familiares ou individual (RUIZ VR, LIMA AR, MACHADO AL. 2004). Em adição, pesquisadores ressaltam colaboração acentuada da atividade grupal/individual, bem como, aceitação extrapopulacional seguido à finalidade de informações e conscientização da magnitude do problema, reforçam ainda, que este sistema só terá validade populacional em sua totalidade compreendo importância do distúrbio (RUIZ VR, LIMA AR, MACHADO AL. 2004). Segundo Kaplan, H. F. (2003) e colaboradores, o conceito antipsicótico se baseia em detrimento no tratamento de enfermos psicóticos, constituem-se em classes de fármacos heterogênicos típicos e atípicos (tab. 2) e tem como principal característica, dentre outras funções, o bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 (SILVA, 2006). TABELA 2. CLASSIFICAÇÃO ANTIPSICÓTICA; TÍPICOS ATÍPICOS Clopromazina Clozapina Haloperidol Risperidona Flufenazina Quetiapina Tioridazina Flupentixol Clopentixol Trifluorperazina Fonte: RANG et al., (2004). Adaptado. A principal via metabólica aplicada no tratamento do enfermo se atrela hiperatividade dopaminérgica. Bressan RA, Pilowsky LS, (2001) e colaboradores elaborou um estudo utilizando radiotraçadores para receptores dopaminérgicos D2 do tipo [I]-IBZM para SPECT e [C]-raclopride para PET e atribuíram importantes revelações dos fármacos aplicados,
  8. 8. 26 desenvolvendo os seguintes métodos; 1 - Introdução de anfetamina para liberação de noraepinefrina, serotonina e dopamina na fenda sináptica buscando induzir quadros psicóticos, 2 - sistema de bloqueio dos receptores D2. Os receptores D2 acoplados a face G1 da proteína G, inibem a enzima Adenilato ciclase que impede a síntese de 3'5-adenosina-monofosfato-cíclico (AMPc), um importante nucleotídeo descoberto na década de 50 envolvido em distintas enzimas que catalisam variadas funções celulares, como por exemplo, metabolismo energético, divisão celular, transporte de íons e funções dos canais iônicos induzindo mudanças na excitabilidade neuronal, todas originadas via ativação de AMPc as proteínas-quinases (RANG, H. P; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P. K 2004). Com aplicação desta prática, pode-se observar que a anfetamina não induz sintomas negativos, para tanto, a aplicação dos antipsicóticos denotaram melhora nos sintomas positivos, visto que os radiotraçadores se reproduziam nos receptores dopaminérgicos, onde constataram a ação do fármaco, podendo ainda, descrever que a hiperfunção dopaminérgica induz sintomas mais positivos do que negativos (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. 2001). Outro estudo avaliou a atividade da dopa-descarbolixase na produção de dopamina á partir da fosforilação do aminoácido tirosina sintetizando L-dopa, precursor obrigatório para síntese dopaminérgica. Utilizando [F]- fluorodopa ou [C]-dopa os radiotraçadores demonstraram maior atividade da enzima, reforçando a hiperatividade do sistema dopaminérgico (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. 2001), (ABI-DARGHAM A, RODENHISER J, PRINZ D, et al., 2000). Os resultados clínicos nos diferentes estudos, além de reforçar a atividade dopaminérgica, ressaltam uma administração medicamentosa de ambos os fármacos (típicos e atípicos) na tentativa de reduzir os déficits causados pelo enfermo. Uma resposta clínica observada nos estudos terapêuticos demonstrou que a ocupação dos receptores tende a ultrapassar cerca de 70% a 89%. Um estudo de PET e [C] - raclopride denotou atividade positiva em relação à introdução de medicamentos típicos, em atividades terapêuticas administrada em doses habituais, entretanto, um estudo realizado por Kapur S, Seeman P. (2001), demonstrou que a administração de haloperidol (típico), quando ultrapassado ocupação receptora >78%, há imensa possibilidades de desenvolver sintomas extrapiramidais. Ainda neste aspecto, a introdução de medicamentos atípicos realiza ocupação inferior aos medicamentos típicos, atingindo no máximo 75%, no entanto são mais indicados no tratamento da esquizofrenia, devido à ausência de sintomas extrapiramidais, ainda que não apresente resposta clínica adequada (BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. 2001), de certa forma, reforça hipóteses de que outros sistemas estão envolvidos no aparecimento do comprometimento. Outras tentativas no bloqueio dos sintomas causados pelo enfermo atentam a inibição de subunidades dos receptores NMDA mGluR, especificamente nas vias do glutamato, entretanto, esta prática não pode ser realiza nas clínicas atuais, visto que o glutamato pode resultar em graves problemas de memória e neurotoxidade, bem como lesões cerebrais e convulsões (HAWKES, W. C.; CRAIG, K. A.; HERESCO-LEVY U. 2000). Outra possibilidade de estudo que auxilia estratégias de tratamentos, são as vias glicinérgicas, denotam componente importante por não serem sensíveis a estriquininas (HAWKES, W. C.; CRAIG, K. A.; HERESCO-LEVY U. 2000). A glicina é um importante componente no funcionamento das unidades NMDAs, atuam como cofatores obrigatórios, para tanto, além dos sistemas NMDAs não funcionarem sem elas, as mesmas por si só não ativam sozinhas. Experimentos já reproduzidos neste âmbito demonstraram efeitos antagonistas nos receptores NMDAs na introdução de agentes glicinérgicos (HAWKES, W. C.; CRAIG, K. A.; HERESCO-LEVY U. 2000). Além da grandeza estudiosa na tentativa de reduzir os difíceis causados pelo comprometimento esquizofrênico, os resultados ainda se mostram ineficazes com melhora relativa nos sintomas positivos, bem como, os trabalhos psicossociais de fundamental
  9. 9. 27 contribuição na reintrodução social. Alguns acometidos possuem enorme dificuldade de aceitação do distúrbio, isso torna cada vez mais difícil tanto seu tratamento quanto sua identificação. Quando introduzido os trabalhos de reabilitação (medicação e acompanhamento social), os pacientes demonstram melhora significativa do transtorno, porém, por apresentar esta fase de convivência com a psicose, muitos pacientes abandonam a medição acreditando estar curados, identificando uma refratariedade acentuada do tratamento, para tanto, o convívio psicossocial e de fundamental importância na reabilitação e aceitação (DURÃO MAS, SOUZA MCBM, MIASSO AI, 2007) (BRESSAN RA, PILOWSKY, LS 2000). DISCUSSÃO Estudos e pesquisas randomizadas no nível das neurociências têm feito enormes descobertas no aparecimento de enfermos e distúrbios até então nunca identificados in vivo. Importantes trabalhos realizados por Bressan RA, Pilowsky LS, (2000) e colaboradores tem identificado através da medicina nuclear métodos para melhor compreensão de distúrbios psicóticos entre outros transtornos. A exemplo desta descoberta identifica-se um distúrbio comum atingindo cerca de 1% da população mundial, representada em indivíduos jovens e adultos indiferenciada em gêneros raramente observada em crianças descrita Esquizofrenia, cuja patologia ainda está para ser esclarecida. Uma hipótese amplamente discutida na disfunção neuronal é oriunda de neurotransmissores que possuem intrínseca capacidade nos processos de aprendizagem e memória, no entanto, ainda não se sabe quais são os reais motivos que resultam nas disfunções neuronais que provocam os sintomas característicos da psicose. Representados aqui, a relação estresse oxidativo e esquizofrenia possui determinados argumentos para auxiliar a identificação do comprometimento, bem como, ressaltar a participação de mecanismos endógenos oxirredutores. O cérebro consome cerca de 20% do oxigênio, partindo desta premissa, Ribeiro, S.M.R, Queiroz, J,H Pelúzio, M,CG, (2005) e colaboradores, demonstraram a alta susceptibilidade na formação de EROs, bem como, nas reações com NO na síntese de ONOO⁻ com habilidades de induzir deleções enzimáticas e teciduais em determinadas regiões corporais. As demais EROs possuem alto poder tóxico devido a presença de um único elétron livre em sua última camada, essa modificação sistemática comporta a necessidade de EROs oxidar outras moléculas para reaver sua estabilidade, podendo resultar em determinas patologias. É importante ressaltar que a formação de EROs não pode ser atribuída como fator determinante no aparecimento de alguns enfermos ou até mesmo como a própria etiologia de determinadas patologias. Até o momento, sabe-se que a formação de EROs é altamente natural e em condições favoráveis possui importante papel na sinalização biológica. Apesar deste comprovado fenômeno in vivo, a fisiologia endógena e altamente eficaz em regulação e redução oxidativa, em decorrência, trabalhos triviais realizados por Meister, A, Anderson, M, (1983) e colaboradores descreveram importantes agentes enzimáticos com funções de sínteses proteicas e defesas celulares, identificando-se GSH, compreendendo o ciclo redox, formado por enzimas principais GSH-Px, GR, GSSG na redução e controle de EROs. Para tanto, muitos trabalhos que focam atividades oxidativas buscam uma relação entre esses discrepantes níveis associativos. Young, L.T, Warsh, J,J, Kish, S,J (1994) ratificaram um estudo em que não identificaram redução significativas das enzimas a respeito da oxidação, no entanto, trabalhos recentes reproduzidos por Behrens MM, Ali SS, Dugan LL. (2008) observaram diminuição acentuada destes mecanismos, bem como, na avaliação de enzimas isoladas. Acerca do desconhecimento do comprometimento Bressan, RA, Pilowsky LS, (2001), Traub RD, Pais I, (2003) e colaboradores reforçam em muitos trabalhos a hipótese dopaminérgica e glutamatérgia nas vias de aprendizado e memória no SNC, bem como, no sistema límbico. Segundo Young, L.T, Warsh, J,J, Kish, S,J (1994), o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, e possui triviais papeis no quesito memória e aprendizado, adiante Machado-Vieira, R. Bressan, R.A Frey,
  10. 10. 28 B, Soares J.C (2005) também atentam a fisiologia dopaminérgica e glutamatérgica. A atividade do glutamato ligado a sofisticados receptores NMDA mGluR, que em uma condição celular específica, ira desencadear a síntese de um segundo neuromediador descrito GABA, com importante função na mensuração de aminas biológicas, dentre elas, de total relevância para a esquizofrenia, a dopamina. Segundo Do KQ, Cabungcal JH. (2010) e colaboradores esta atividade gabaérgica parece estar prejudicada no comprometimento fisiológico devido aos altos níveis de EROs, oxidando sensíveis receptores metabotrópicos em subunidades de NMDA. Abordando a sintomatologia profilática, Bressan, RA, Pilowsky LS, (2001) e colaboradores ressaltaram importantes descobertas fazendo uso de radiotraçadores com técnicas de PET e SPCET explorando mecanismos e vias metabólicas na introdução de fármacos, esta pesquisa identificou atividade inibitória dopaminérgica (receptores D2) com introdução de antipsicóticos típicos e atípicos, após a aplicação de anfetamina na reprodução de quadros psicóticos. Observou-se a prevalência de sintomas positivos induzidos pela anfetamina, e reforçaram a hipótese dopaminérgica ligada a sintomas positivos. Este mesmo estudo possibilitou inferir que a aplicação de medicamentos atípicos realiza maior menção no tratamento, apesar de ocupar unidades menores do que 75% e não produzir resposta clínica adequada, adiante não apresenta sintomas extrapiramidais, sendo os mais apropriados para o tratamento da desordem. Um estudo realizado por Kapur S, Seeman P. (2001), denotou aparição de sintomas extrapiramidais na aplicação de doses superiores a 78% com antipsicóticos típicos, reforçando administração adequada de antipsicóticos atípicos. Outros trabalhos realizados por Hawkes, W. (2000) e colaboradores busca uma inibição de NMDAs em vias glicinérgicas, na qual, a existência do cofator essencial na ativação de NMDA, o trabalho ainda parece estar sendo concluído. Segundo Durão AMS, Souza MCBM, Miasso Al (2007) uma intervenção psicossocial e de total relevância no tratamento do enfermo, provido da dificuldade de aceitação do paciente bem como, do preconceito extrapopulacional. Este método, objetiva melhorar os déficits causados pelo enfermo em terapias grupais ou individuas em suas variadas formas, bem como, a reversão da refratariedade produzida por alusão de cura do enfermo devido ao abandono da medicação. CONSIDERAÇÕES FINAIS Em linhas gerais, sabe se que a esquizofrenia é uma psicose com alta prevalência populacional e de difícil diagnóstico, entretanto, os avanços que estudam seu comportamento tem crescido muito nos últimos anos com técnicas de PET, SPCET, fMRI, MRS podendo ser aplicadas in vivo. Apesar de existir exaustivos estudos que buscam resultar em completo diagnóstico ainda não existe um fundamento método que aponte a real origem da psicose. As disfunções dopaminérgicas e glutamatérgicas são amplamente discutidas e se consolidam como a principal causa da patologia. Além disso, estudos transversais buscam uma relação para explicar quais os fatores que podem influenciar nos desorganizados sistemas dopaminérgicos, glutamatérgicos, gabaérgicos entre outros. Em decorrência, surge uma possibilidade de oxidação oriunda de moléculas (O2 e NO) essenciais à vida, que estudadas há vários anos, vem sendo explorados com maior delicadeza á respeito de distúrbios psicóticos, bem como, mecanismos responsáveis pelos processos oxirredutores. Adiante, os déficits causados pelo comprometimento se apresentam em larga escala e com grandes dificuldades na adaptação social. Trabalhos que buscam agregar tratamentos medicamentosos e psicossociais têm demonstrado significativa reintrodução social e redução na refratariedade de determinados pacientes. É importante reforçar que a susceptibilidade de EROs na intoxicação celular, não deve ser vista como principal causa da patologia ou ate mesmo como etiologia da doença, pois até o momento, sabe-se que vários fatores podem estar incluídos na aparição da esquizofrenia, desta forma, se fazem necessário estudos mais enfáticos á fim de resultar em um real diagnóstico que favoreça reintrodução social
  11. 11. 29 mais acessível e que melhore a qualidade de vida para os acometidos. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABI-DARGHAM A, RODENHISER J, PRINZ D, ZEA-PONCE Y, Gil R, KEGELES LS, et al. Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci 2000;97(14):8104-09. BERNSTEIN, H. G., BOGERTS, B., & KEILHOFF, G. 2005. The many faces of nitric oxide in schizophrenia. A review. Schizophrenia Research, 78, 69-86. BEHRENS MM, ALI SS, DUGAN LL. Interleukin-6 mediates the increase in NADPH-oxidase in the ketamine model of schizophrenia. J Neurosci. 2008;28:13957– 13966. BUTTERFIELD, D. A. Protecomics: a new approach to investigate oxidative stress in Alzaheimer´s disease brain. Brain Research, Amsterdam, v. 1000, n. 1 / 2, p. 1-7, Mar. 2004. BRESSAN RA, PILOWSKY LS. Imaging the glutamatergic system in vivo – relevance to schizophrenia. Eur J Nucl Med 2000;27:1723- 31. BRESSAN, RODRIGO A; BIGLIANI, VALÉRIA; PILOWSKY, Lyn S. Neuroimagem de receptores D2 de dopamina na esquizofrenia. Rev Bras Psiquiatr 2001;23(Supl I):46-9 CARDIN JA, CARLEN M, MELETIS K, et al. Driving fast-spiking cells induces gamma rhythm and controls sensor responses. Nature. 2009;459:663–667. DO KQ, CABUNGCAL JH, FRANK A, STEULLET P, CUENOD M. Redox dysregulation, neurodevelopment, and schizophrenia. Curr Opin Neurobiol. 2009;19:220–230. DROR OE. Techniques of the brain and the paradox of emotions, 1880- 1930. Sci Context. 2001;14(4):643-60. DURÃO AMS, SOUZA MCBM, MIASSO AI. Cotidiano de portadores de esquizofrenia após uso de clozapina e acompanhamento grupal. Rev Esc Enferm USP 2007; 41(2):251-7. Disponível em www.ee.usp.br/reeusp. ESPERIDIÃO-ANTONIO V,; MAJESKI-COLOMBO M,; TOLEDO-MONTEVERDE D,; MORAES-MARTINS G;, JOSÉ FERNANDES J;, BAUCHIGLIONI M.A;, SIQUEIRA-BATISTA R., Rev. Psiq. Clín 35 (2); 55-65, 2008. GAZZANIGA MS, IVRY RB, MANGUN GR. Neurociência cognitiva: a biologia da mente. 2ª ed. Porto Alegre: Artmed; 2006. GIASSON, B. I.; ISCHIROPOLOUS, H.; LEE, V.M.Y.; TROJANOWSKI, J. Q. The relationship between oxidative/nitrative stress and pathological inclusions in Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Free Radical Biology and Medicine, New York, v. 32, n. 12, p. 1264-1275, June 2002. HADDAD, J, J. Antioxidat and prooxidant mechanisms in the regulation of redox (y) - sensitive transcription factores. Cellular Signalling, New York, v. 14, n. 11, p. 799-897, Nov, 2002a. HANCOCK. J. T.; DESIKAN, R.; NEILL, S. J. Role of reactive oxygen species in cell signaling pathways. Biochemical Society Transactions, London, v. 29, (Part 2), p. 345-350, May. 2001. HAWKES, W. C.; CRAIG, K. A.; Anal. Biochem. 1990, 186, 46. HERESCO - LEVY U. N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-based treatment approaches in schizophrenia: the first decade. Int J Neuropsychopharmacol 2000;3:243-58. KAPLAN, H. F.; SADOCK, B. J.; GREBB, J. A. Compêdis de Psiquiatria: Ciências do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 7 ed. Porto Alegre: Artmed, 2003. KAPUR S, SEEMAN P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. Am J Psychiatry 2001;158:360-9.
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