Psicofarmacologia Bases moleculares e bioquímicas

1. Bases
moleculares e
farmacológicas
Paulo Pedro P. R. Costa
costapppr@gmail.com
FAMEC
Fundamentos da
Psicofarmacologia

2. Uma breve exposição
de uma das principais estratégias de estudo
do Sistema Nervoso (SN)
Neurofarmacologia
(psiconeuroendocrinoimunologia)
Farmacocinética
Farmacodinâmica
- Espectro do comportamento animal
- Estágios do desenvolvimento e envelhecimento
- Efeito de drogas em diferentes sítios anatômicos
- Patologias e lesões anatômicas
- Alterações funcionais associadas à psicopatologia ou à
determinações culturais (neuroantropologia)

3. Escalas &
Níveis de análise
Níveis de organização,
visualizados como uma espécie
de «espectro biológico»,
- o «bolo em camadas» da
biologia, ilustrando as divisões
«básicas» (horizontais)
e «taxonômicas» (verticais).
Odum

4. Níveis de análise
• Molecular
• Celular
• Circuitos
• Regiões
• Órgão completo
fluoxetina

5. Diagrama em centímetros

6. Nível
molecular
de análise
Nível
celular
de análise
DNA da E. Coli é uma molécula com cerca de 20 Å de largura e 14 x
10 6
Å (14.000.000 Å ) de comprimento. [ 1 Å Angstrom equivale a
10-10 m]
Å

7. http://www.ptable.com/?lang=pt

8. adrenalina
dopamina
imunoglobulina
serotoninanoradrenalina

9. É necessário uma razoável
compreensão da neuroanatomia
Digital Anatomist Project, Dept. Biological
Structure, University of Washington, Seattle.
http://www9.biostr.washington.edu/da.html
H. Esquerdo
H. Direito

10. Visão: anterior / posterior, medial direito
Digital Anatomist Project, Dept. Biological
Structure, University of Washington, Seattle.
http://www9.biostr.washington.edu/da.html Hipocampo
900 – 1.350 cm3

11. Distribuição de lipídeos no tecido nervoso humano
Mielina Substância
branca
Substância
cinzenta
Mielina
de nervos
periféricos
Água, % de peso fresco 40 71,6 81,9
Solúveis em clorofórmio-metanol 3,5 30,6 52,6
Lipídios totais, % de peso seco 70 54,9 32,7 69,5
Smith, 1985
Smith, 1985

13. Distribuição de lipídeos no tecido nervoso humano
Peso em percentagem (%) de lipídeos totais
Smith, 1985
Mielina * Substância
branca *
Substância
cinzenta *
Mielina
de nervos
periféricos º
Colesterol 27,7 27,5 22,0 26,6
Galactolipídios 27,5 26,4 7,3 24,5
Cerebrosídios 22,7 19,8 5,4
Sulfatídios 3,8 5,4 1,7
Fosfoglicerídeos 43,1 45,9 69,5 48,9
Fosfatidiletanolamina 15,6 14,9 22,7 17,5
Fosfatidilcolina 11,2 12,8 26,7 6,6
Fosfatidilserina 4,8 7,9 8,7
Fosfatidilinositol 0,6 0,9 2,7 10,1
Não-identificados 1,1 1,7 1,8
Plasmalogênios 12,3 11,2 8,8 12,4
Esfingomielina 7,9 7,7 6,9 14,1
* W. T. Norton, S. E. Podulso e K. Susuki, J. Neuropathol. Exp, Neurol., 25:582 (1966).
º L. A. Horrocks, J. Lipid Res., 8:569 (1967).

14. esfingosina-1-fosfato
A Bainha de Mielina possui uma composição
lipoproteíca branca, com maior concentração
lipídica que membranas em geral, seus
percentuais principais são de 75% de lipídios
(cerebrosídeos, fosfolipídios, esfingomielina e
colesterol) e 25% de proteínas, o maior
conteúdo lipídico confere a bainha uma
aspecto branco brilhante...
Fabio Traghetta; Nadyéggi Traghetta. Desvendando a Bainha
de Mielina http
://www.webartigos.com/artigos/desvendando-a-bainha-de-mielina/123246/
05 de July de 2014
colesterol

15. wikimedia commons

18. - Triptofano Hidroxilase
- 5-HTP Descarboxilase
Daniela Delwing de Lima, 2013
membrana polarizada
o neurônio encontra-se em repouso
a despolarização gera um potencial
de ação que ao propaga-se pelo
neurônio caracterizando o impulso
nervoso

19. fibra nervosa mais espessa  maior velocidade de impulso : 0,5 (3)  130 (100) m/seg. (Romer, Parsons 1981)
Em axônio amielínico, o meio extracelular ocupa o espaço periaxônico,
que é contínuo ao longo de todo o axônio. Portanto, cada potencial de
ação, ao se propagar, vai despolarizar progressivamente as regiões
imediatamente vizinhas ao seu local de ocorrência. Assim, essa
propagação vai atingir, seqüencialmente, todos os pontos do axõnio. É a
chamada condução ponto-a-ponto.
Na condução em fibras mielínicas as únicas regiões onde o axolema está
em contato direto com o meio externo correspondem aos nodos de
Ranvier. Assim, desde que, ao longo da fibra nervosa, exista meio
contínuo, apenas em contato com a membrana nas regiões nodais, os
fluxos de corrente vão ocorrer de nodo a nodo, sem passar pelas regiões
internodais. Em outras palavras, o potencial de ação vai saltar de um nodo
para o seguinte. É a chamada condução saltatória. Esbérard, 1980.

20. Chemical Synapse – Serotonin molecule as a neurotransmiter

21. Psicofarmacologia/
neurofarmacologia
A psicofarmacologia, em um sentido estrito, é um ramo da farmacologia, cujo objetivo é o
estudo dos fármacos que afetam o comportamento ou as funções mentais (cognição,
psicomotricidade), emocionais, da personalidade e inclui-se na terapêutica dos distúrbios
mentais. Tais distúrbios são os quadros nosológicos descritos pela psicopatologia atualmente
abordados pela psiquiatria em consonância com especialistas em psicologia clínica.
Em uma perspectiva histórica ou sentido mais amplo é designada como neurofarmacologia e
estuda as substâncias que afetam o sistema nervoso, onde não se distingue nitidamente os
problemas abordados por outras especialidades além das acima referidas, e que tem como
objeto as funções e distúrbios do sistema nervoso central e periférico, tais como os distúrbios
psicossomáticos, a dor (anestesiologia clínica) e os distúrbios neurológicos sem maiores
repercussões comportamentais.
Seu objeto de estudo concentra-se nas ações e efeitos de drogas psicoativas que possuem
terapia potencial ou efetiva para distúrbios mentais, distinguindo-se da neurofarmacologia que
corresponde ao estudo do modo como as drogas afetam funções do sistema nervoso em
níveis molecular, celular, sináptico, da rede ou circuitos nervosos e do comportamento; além
da proposição tratar uma série de doenças neurológicas, que não a doença mental. Ambos
estes ramos da farmacologia estão intimamente associados, uma vez que se referem às
interações com neurotransmissores, neuropeptídeos, neuromoduladores, enzimas, proteínas
receptoras, segundos mensageiros, co-transportadores e canais iónicos no sistema nervoso
central e periférico.
WU, Jie (2013) Today in Psychopharmacology and Neuropharmacology. Biochem Pharmacol (Los Angel)
S1:e001. doi:10.4172/2167-0501.S1-e001 PDF Acesso: 08/01/2017

22. Ginkgo biloba
Ginkgolide
KBr - Potassium bromide
MgBr Magnesium bromide
carbonato de Lítio

23. A história desta interdisciplina começou em um tempo medido em milhares de anos, com a
descoberta de substancias psicoativas pelo homem, investigadas e experimentadas (por tentativa
erro e acerto?) em diferentes culturas. Observe-se porém que algumas plantas ou extratos dela
derivados (e/ou quimicamente modificados) usadas nestes períodos imemoriais ainda têm lugar no
arsenal terapêutico moderno a exemplo do Ginkgo biloba; Cannabis sativa; Papaver somniferum ;
Erythroxylum coca entre outras. Contudo é relativo consenso que a história da psicofarmacologia
moderna inicia-se no final da década de 40, quando foram introduzidos os primeiros fármacos com a
finalidade específica de tratar os transtornos psiquiátricos. Gorenstein e Scavone (1999) assinalam
ainda que data de 1949 o primeiro relato de tratamento da mania com lítio, realizado por John Cade,
seguido pela descrição dos efeitos antipsicóticos da clorpromazina em 1952, por Jean Delay e Pierre
Deniker
CannabidiolΔ9-tetra-hidrocanabinol
Morfina
HeroinaCannabis sativa
Papaver somniferum
1964
1804
1874

24. Rauwolfia serpentina
(Indian snakeroot, Sarpagandah)
clorpromazina
fenotiazina
haloperidol
reserpina

25. Atribui-se ao psiquiatra alemão Emil Kraepelin (1856 - 1926) cunhagem
do termo “farmacopsicologia” em 1892.
González em sua “Historia de La Psicofarmacologia”,
considera três marcos como possível data de início dessa
interdisciplina que é a psicofarmacologia:
• a publicação “Du Hachisch et de l' aliénation mentale” em 1845
pelo psiquiatra francês Jacques-Joseph Moreau (1804 -1884);
• o advento das terapias biológicas com utilização de fármacos tipo Terapia do Sono Profundo de
Jakob Klaesi (1930) onde o sono (durante cerca de dez dias), era induzido por meio de drogas
narcóticas como hidrato de cloral, paraldeído e barbitúricos; as terapias de convulsão induzidas pelo
cardiazol (pentilenotetrazol) proposta por Ladislau Von Meduna (1896-1964) ou o “choque Insulínico”
de Manfred Von Sackel, (1935) e em especial o interesse suscitado pela descoberta do LSD e outras
drogas alucinógenas na década de 1930
• a efetiva ação de alguns fármacos sobre transtornos psiquiátricos na década de 1950
principalmente o Lítio, 1949; clorpromazina, 1952; meprobamato, 1954; iproniazida, 1957 e
clordiazepóxido 1960.
Gorenstein e Scavone (1999) assinalam ainda que data de 1949 o primeiro relato
de tratamento da mania com lítio, realizado por John Cade, seguido pela descrição dos
efeitos antipsicóticos da clorpromazina em 1952, por Jean Delay e Pierre Deniker
hidrato de cloral

26. cardiazol (pentilenotetrazol)

27. A identificação de agentes químicos
que servem de transmissores
requer a demonstração que
determinado composto presente em
concentrações suficientes na pré-
sinapse é (deve ser) liberado na
transmissão. Além disso é
necessário demonstrar que a
membrana pós sinaptica dispara
quando a substância é introduzida
na sinapse, e que existe um sistema
de transporte de alta afinidade para
sua remoção da sinapse.
Simith, 1988,
Bioquímica, mamíferos

28. https://youtu.be/mItV4rC57kM
http://www.hybridmedicalanimation.com/work/animation/synaptic-transmission/
Chemical Synapse Animations

29. Mente & Cérebro
SciAm

30. Farmacocinética
destino dos fámacos
As agências responsáveis pela regulação
do uso de fármacos precisam da
informação farmacocinética detalhada
pelos mesmos motivos, e devem entender
os princípios de biodisponibilidade e
bioequivalência para tomar decisões
sobre a concessão de licenças para
versões genéricas do fármaco após término
da proteção da patente.
aquaporina
Principais vias de administração e eliminação de fármacos.

31. cloridrato de fluoxetina em formulações
farmacêuticas por espectrofotometria derivativa
O teste ou prova de chama é um procedimento utilizado para
detectar a presença de alguns íons metálicos baseado na
emissão de cores luminosas características de cada elemento
no caso: Litio
Distribuição de receptores opiáceos em uma área do
cérebro da cobaia (corte transversal)
Benzodiazepina - radiomarcada
BIODISPONIBILIDADE
BIOEQUIVALÊNCIA

32. Farmacocinética
destino dos fámacos
A maioria dos antipsicóticos constitui-se
de compostos altamente lipofílicos.
São bem absorvidos no trato
gastrointestinal, mas a disponibilidade
sistêmica é baixa porque sofrem
intenso metabolismo hepático de primeira
passagem. Além disso, a proporção de
extração hepática é alta. A grande maioria
dos antipsicóticos possui meia-vida
de cerca de 20 horas, devido ao alto volume
aparente de distribuição (cerca de 20 L/kg).
Os antipsicóticos, de modo geral, alcançam
concentrações máximas 2 a 3 horas após dose oral única.
A clorpromazina e a tioridazina apresentam disponibilidade
sistêmica de 25% a 35%, enquanto o haloperidol, que sofre menos
biotransformações, tem disponibilidade sistêmica média de 65%.
A eliminação ocorre principalmente através de metabolismo hepático
e excreção renal dos metabólitos. A eliminação renal do composto original
é desprezível. A meia-vida de eliminação é da ordem de 12 a 30 horas,
e a fase de equilíbrio (steadv-statey das concentrações plasmáticas é alcançada
após 4 a 7 dias de tratamento. Morais; Oliveira in: SILVA, Penildon, 2010

33. haloperidol decanoato
O haloperidol é um neuroléptico, particularmente
eficaz contra os sintomas produtivos das psicoses,
notadamente os delírios e as alucinações.
O haloperidol exerce, também, uma ação
sedativa em condições de
excitação psicomotora.
Halo Decanoato ® é o éster do haloperidol com o ácido decanoico.
Trata-se de um neuroléptico de ação prolongada, uma vez que o éster é
gradativamente liberado do tecido muscular e, por meio de hidrólise
enzimática, o haloperidol penetra na circulação sanguínea. Tal liberação se
faz de forma progressiva, permitindo a obtenção de curvas plasmáticas
uniformes sem ocorrência de picos irregulares. A administração de uma
dose adequada produz efeito terapêutico estável, que permanece durante 4
semanas. (Halo Decanoato / Cristália Bulas ANVISA)
haloperidol
A absorção define a quantidade de fármaco capaz de atingir
a corrente sanguínea. A difusão é o mecanismo básico
para que o fármaco atravesse membranas biológicas. Moléculas
lipossolúveis atravessam as barreiras biológicas por difusão
lipídica simples. Moléculas hidrossolúveis pequenas
passam através dos poros aquosos. Moléculas grandes difundem-
se mais lentamente que as pequenas. (Irismar p 375)
absoção  distribuição ▼
►metabolização  eliminação

34. Farmacodinâmica
A farmacocinética pode ser definida como a medida e interpretação formal de alterações
temporais nas concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à
dose administrada (‘o que o organismo faz com o fármaco"). Isso a distingue da
farmacodinâmica (“o que o fármaco faz com o organismo') ou seja, eventos conseqüentes à
interação do fármaco com o seu receptor e outros sítios primários de ação.
Essa distinção é útil, embora as palavras causem descontentamento aos puristas etimológicos. A
palavra"farmacodinâmica" teve sua primeira citação em um dicionário em 1890 (‘relacionada com
os poderes ou efeitos dos fármacos"), enquanto os estudos farmacocinéticos só se tomaram
possíveis com o desenvolvimento de técnicas analíticas físico-químicas sensíveis, específicas e
acuradas, especialmente a cromatografia e a espectrometria de massa, para a medida das
concentrações do fármaco nos fluidos biológicos, o que só ocorreu na segunda metade do século
XX. Rang & Dale, 2011.
Peptid DSAHGFLK des Proteins TRFE - HUMAN

35. Farmacodinâmica
 Alterações bioquímicas ou fisiológicas que modificam as funções celulares
 Mecanismo de ação efeito ou resposta (consequência da ação)
 Não se criam funções apenas se modificam as existentes
 Lépticos – estimulantes
 Analépticos - depressores
 Dislépticos – “modificadores”Durante a década de 1970 foi amplamente reconhecido que
a característica farmacológica essencial de todos os
antipsicóticos é sua capacidade de bloquear os receptores
dopaminérgicos D2. Essa ação é responsável não apenas
pela eficácia dos Antipsicóticos Típicos, como também pela
maioria de seus efeitos colaterais indesejáveis.
As ações terapêuticas dos Antipsicóticos Típicos decorrem
do bloqueio dos receptores D2 especificamente na via
dopaminérgica mesolímbica. Infelizmente, com essa classe
de antipsicóticos não é possível bloquear apenas os
receptores D2 da via mesolímbica, pois esses
medicamentos encontram afinidade por receptores D2 em
outras vias dopaminérgicas, como a mesocortical, a
nigroestriatal e a tuberoinfundibular, gerando, além da ação
terapêutica, uma série de efeitos colaterais característicos
em cada uma dessas vias. (Irismar p 376)
Receptores dopaminérgicos (D2)
e serotoninérgicos (5-HT1A )
 Antpiscóticos
 Ansiolíticos
 Antidepressivos

36. Alguns resultados experimentais mais consistentes incluem
alterações de receptores dopaminérgicos (D2-like) nos gânglios da
base, de receptores serotoninérgicos (5-HT1A e 5HT2) no córtex
frontal, assim como alterações nos sistemas gabaérgicos e
glutamatérgicos. (Gattaz, 2000)dopamina

37. Adaptado de Jones, CA, DJG Watson, and KCF Fone.
“Animal Models of Schizophrenia, 2017

38. Superfamilias de receptores
 canais iônicos
 proteína G
 tirosina – quinase
 intracelulares
Diagrama esquemático de
um canal iónico:
1 - domínio proteico do canal
(tipicamente quatro por canal)
2 - vestíbulo exterior
3 - filtro de selectividade
4 - diâmetro do filtro de
selectividade
5 - situs de fosforilação
6 - membrana celular.

39. chloral hydrate
KBr - Potassium bromide
Lithium carbonate

40. Proteina G
Metabotrópicos
(modula o canal ionotrópico)
A mais numerosa família de receptores
RECEPTORES
• adrenoreceptor β
• serotoninérgicos (com exceção do 5HT3)
• cannabinóides
• muscarínicos
• dopaminérgicos
• histamínicos

41. Proteina G
Receptores serotoninérgicos de psicodélicos
LSD, Psilocibina, DMT (Dimetiltriptamina) têm um
núcleo indoletilamina (indol) semelhante ao da 5-HT
(serotonina)
• LSD antagonista 5HT1 **
agonista 5HT2A * , 5HT2B e 5HT2C
• DMT - agonista 5HT2A, 5HT2A, 5HT1A
• Psilocibina - agonista 5HT2A e 5HT2B
* nem todos os agonistas de 5-HT2A são psicoativos. <
Aghajanian GK, Marek GJ (1999). "Serotonin and Hallucinogens".
Neuropharmacology. 21 (2S): 16S. >
** na teoria que postula que 5-HT1 e 5-HT2 têm uma relação agonista /
antagonista. Assim, as substâncias que são agonísticas para os
receptores 5-HT1 são antagonistas dos receptores 5-HT2
<Frederickson, Anne. Mechanisms of LSD: a Glimpse into the
Serotonergic System. Serendip http
://serendip.brynmawr.edu/bb/neuro/neuro98/202s98-paper3/Frederickson3.html >
Backstrom, Jon R et al. Agonist-Directed Signaling of Serotonin 5-HT2C
Receptors: Differences Between Serotonin and Lysergic Acid
Diethylamide (LSD) Neuropsychopharmacology (1999) 21, 77S–81S.
LSD representação molecular
e receptores serotoninérgicos
psilocibina

42. Os neurotransmissores mais
estreitamente relacionados com os
psicodélicos clássicos (produtos
químicos classificados como
aminas) são a serotonina (5-HT),
adrenalina (epinefrina),
noradrenalina e dopamina (DA).
A serotonina é um indoleamina e
uma variante de triptamina, que é a
mais básica de todas as
indolaminas e o ponto de partida
para a DMT estrutural (N, N-
dimetiltriptamina), 5-MeO-DMT,
psilocibina, psilocibina, DPT, AMT,
e mais drogas psicodélicas com
siglas que terminam em T (que
significa Triptamina). LSD é
também um triptamina, mas é
maior e mais complexo do que os
outros triptaminas, e é, em muitos
aspectos estruturalmente único.
Kent, James L. "Psychedelic Information Theory:
Shamanism in the Age of Reason". PIT Press,
Seattle, 2010. Chapter 06
http://psychedelic-information-theory.com/

43. Modelo de computadorizado tridimensional do
receptor 5-HT3 da serotonina, (associado à
reações de náusea e vômito) incorporado através
de uma membrana de bicamada lipídica (estrutura
horizontal com linhas pretas e bolas amarelas)
como seria naturalmente numa célula.
Cell Press - Structure/Horst Vogel (EPFL)
https://phys.org/news/2016-04-gates-serotonin-notorious-receptor.html
3D structure model of the 5-HT1B receptor in complex with
ergotamine based on crystallographic data for PDB 4IAR
(wikimedia commons)
Observe-se que na superfamília de receptores
de serotonina de 14 membros todos, exceto o 5-
HT3) acoplam-se aproteínas G, produzindo
segundos mensageiros que regulam as funções
celulares através da fosforilação /
desfosforilação de proteínas intracelulares.

46. Cocaina
Álcool

47. Formação Reticular
Adrenalina
Metilfenidato (Ritalina) Amitriptilina (Triptanol)Cafeina
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD - TDAH)
Transtorno do Déficit de Atenção c/ Hiperatividade

48. Ginkgolides e
Bilobalide terpenos
biativos presentes
no Ginkgo bilobaGinkgo biloba SciaAm
Nootrópico
Drogas que afetam a
memória e a cognição

49. Modelos animais experimentais para a simulação de depressão e ansiedade

50. Bibliografia
ABELAIRA, Helena M.; REUS, Gislaine Z.; QUEVEDO, Joao. Animal models as tools to study the pathophysiology of depression. Rev. Bras.
Psiquiatr., São Paulo , v. 35, supl. 2, p. S112-S120, 2013 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-
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ESBÉRARD, Charles A. Neurofisiologia Rio de Janeiro: Campus, 1980.
FUCHS E, FLÜGGE G. Experimental animal models for the simulation of depression and anxiety . Dialogues in Clinical Neuroscience.
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JONES, CA, DJG WATSON, and KCF FONE. “Animal Models of Schizophrenia.” British Journal of Pharmacology 164.4 (2011): 1162–1194. PMC.
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JACOB MS; PRESTI DE. Tryptamines psicoativas Endógenos reconsiderada: um papel ansiolítico para dimetiltriptamina. Med Hypotheses.
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NORTHCUTT, R. Glenn. Understanding Vertebrate Brain Evolution 1 Integr Comp Biol (2002) 42 (4): 743-756.
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GONZÁLEZ, CECILIO ÁLAMO Historia de La Psicofarmacologia, V1. Buenos Aires, Madrid, Médica Panamericana, 2005. Disponível no Google Livros]
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GORENSTEIN, Clarice; SCAVONE, Cristóforo. Avanços em psicofarmacologia - mecanismos de ação de psicofármacos hoje. Rev. Bras. Psiquiatr.,
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HALBERSTADT, A. L.; GEYER, M. A. (2011). Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens. Neuropharmacology,
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51. Bibliografia (continuação)
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http://www.revistahph.sld.cu/hph0211/hph13211.html Acesso 8/1/2017
SENA Eduardo Pondé de. [et. al.]. (org.). Irismar: psicofarmacologia clínica. Rio de Janeiro: MedBook, 2011.
SMITH R.L.; CANTON H.; BARRETT R.J.; SANDERS-Bush E. (November 1998). "Agonist properties of N,N-dimethyltryptamine at serotonin 5-HT2A
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ROMER, A S; PARSONS TS. Anatomia Comparada. Interamericana, 1981
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SILVA, Penildon, Farmacologia. Rio e Janeiro: Guanabara Koogan, 2010

52. Referências iconográficas:
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http://hyperphysics.phy-astr.gsu.edu/hbase/Biology/nervecell.html
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http://www.nature.com/nature/journal/v538/n7624/full/nature19758.html
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