2010 avaliação de variáveis potencialmente preditivas de má evolução da recidiva da hepatite c em pacientes transplante de fígado 2 estudo rodrigo schuler honorio

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1 - INTRODUÇÃO
1.1 – Hepatite pelo vírus C: epidemiologia e história natural
Estima-se que no mundo há cerca de 170 milhões de pessoas
infectadas pelo vírus da hepatite C (VHC). A infecção tem caráter universal e
sua prevalência varia em taxas desde 1,03% na Europa a 5,3% na África (1).
Relatório da Sociedade Brasileira de Hepatologia, baseado em estudo que
reuniu 1.173.406 de amostras de pré-doadores de sangue em todo o Brasil,
mostrou uma prevalência média de infecção pelo VHC nesta população de
1,23%, variando de 0,65% na região sul a 2,12% na região norte (2). Na
cidade de São Paulo, em estudo baseado em inquérito sorológico, apontou-
se uma prevalência estimada de 1,4% (0,7-2,1%) da população (3).
Historicamente o contágio do VHC esteve associado à exposição
parenteral de sangue contaminado ou ao uso de drogas injetáveis. Após a
identificação do VHC e conseqüente teste e controle adequados dos
doadores de sangue, o meio mais comum de transmissão atualmente ocorre
através do uso ilícito de drogas injetáveis, com presença ainda considerável
de contágio nosocomial em alguns países em desenvolvimento (4).
Após o contágio, de 15 a 25% das pessoas apresentam resolução
virológica espontânea da doença, e essa percentagem é maior em
determinados grupos de pacientes como crianças e mulheres jovens (5). A
maioria restante desenvolverá hepatite crônica com progressão variável, em
geral exibindo doença silenciosa e com progressão de fibrose lenta ao longo
de décadas. Ao redor de 20% destes pacientes exibirá cirrose após este

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período (6), o que ressalta sua importância como problema de saúde pública
mundial.
1.2 - Hepatite pelo vírus C e transplante hepático
A cirrose hepática associada à infecção pelo VHC é a maior indicação
de transplante hepático nos países ocidentais (7-9). Avaliação da lista de
pacientes em fila para transplante hepático no Hospital das Clínicas de São
Paulo mostra que cerca da metade dos pacientes tem doença hepática
terminal pelo VHC.
A recidiva da infecção no enxerto pelo VHC é reconhecidamente
universal e precoce, ocorrendo ainda nos primeiros dias após o transplante
(10-12), lembrando-se que nos pacientes transplantados não ocorre o
fenômeno de clareamento viral espontâneo observado em uma minoria dos
imunocompetentes (13) e, portanto, a progressão do quadro de infecção
aguda é inexorável.
O quadro histopatológico, assim como no contexto fora do
transplante, é em geral caracterizado inicialmente por achados de hepatite
aguda (inflamação lobular, balonização, necrose e apoptose de hepatócitos
e esteatose) principalmente nos primeiros dois meses após o transplante, e
posteriormente de hepatite crônica (inflamação portal, necrose hepatocitária
periportal e fibrose portal) (14-17). Baiocchi et al. (14) mostraram ainda que
presença de esteatose em biópsias do terceiro mês e do primeiro ano após o
transplante sinalizava com alta especificidade a reinfecção pelo VHC, além
de se mostrarem sensíveis como sinal de doença recidivada. Em longo

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prazo, a maioria dos indivíduos re-infectados desenvolverá hepatite
confirmada por exame histopatológico e grande parte desenvolverá fibrose
em intensidade e qualidade variáveis (18-19).
A doença hepática após transplante pelo VHC ocorre geralmente com
níveis mais elevados de carga viral em relação aos não transplantados. A
resposta imune do receptor age de forma similar, com a participação do
sistema imune inato na primeira linha de defesa (células NK principalmente)
e, com um papel de maior peso na evolução da infecção, o sistema imune
adaptativo. Este último envolvendo os linfócitos T CD8+ e os linfócitos T
CD4+ helper com sua resposta progressiva do tipo 1, que inclui a
participação de fatores estimuladores (interferon gama, IL-2 e FNT) da
resposta inflamatória (20-23). Esta resposta associa-se a um controle da
replicação viral e, de modo deletério, à ativação de processo inflamatório
com potencial fibrogênico, assim como em pacientes não transplantados.
Alguns estudos mostram que, na doença após transplante, ocorre um
aumento mais acentuado nos níveis de linfócitos ativados CD69+ e na
expressão de moléculas adesão inflamatórias, além de estar associada com
aumento nos níveis de Fas RNAm e de apoptose (24-26).
1.3 – Hepatite pelo vírus C recidivada: gravidade
A doença recidivada pelo VHC tem sido apontada como mais
agressiva ao fígado do que no contexto fora do transplante, com taxas de
progressão de fibrose elevadas (20 a 40% dos pacientes com cirrose em 5
anos versus 5% nos não transplantados) (27-30), e também mais grave

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clinicamente, com taxas de progressão para insuficiência hepática em
cirróticos (40% em 1 ano e >60% em 3 anos) e morte após desenvolvimento
de insuficiência hepática (sobrevida <10% em 3 anos) (31-32)
substancialmente maiores que nos pacientes não transplantados (< 5 e 10%
respectivamente no primeiro caso e 60% no segundo) (33). As sobrevidas do
enxerto e do paciente também têm sido mostradas como piores quando
comparadas às de pacientes transplantados por outras causas. Berenguer
(30) et al. acharam sobrevida de 77%, 61%, 55% em 1, 5 e 7 anos
respectivamente em pacientes com VHC, contra 87%, 76%, 70% em
pacientes não VHC. Do mesmo modo, Forman et al. (8) acharam sobrevida
do paciente de 86%, 78% e 70% em 1, 3 e 5 anos respectivamente em
pacientes com VHC, contra 87%, 82% e 77% em pacientes sem VHC. Neste
mesmo estudo, a sobrevida do enxerto foi de 77%, 66% e 57% em 1, 3 e 5
anos respectivamente em pacientes com VHC, contra 80%, 73% e 68% em
pacientes sem VHC.
Numerosos estudos têm procurado identificar os fatores que estão
relacionados à má evolução dos pacientes transplantados por VHC. A seguir
estão listados os mais examinados:
1.4 – Fatores de risco associados à gravidade da hepatite pelo vírus C
recidivada
1.4.1- Fatores de risco clínico-cirúrgicos
1.4.1.1 – Relacionados ao doador

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1.4.1.1.1 – Idade
Provavelmente o fator negativo de maior força e mais frequentemente
associado à má evolução no pós transplante por VHC é o uso de enxertos
de doadores de idade mais elevada, e, aparentemente, não há uma idade
de doador estabelecida a partir da qual são encontrados os efeitos
negativos no seguimento pós-transplante, parecendo ocorrer uma relação
inversa de modo gradativo (34-39). Em estudo clássico em pacientes com
hepatite crônica pelo vírus C fora do contexto do transplante (40),
mostrou-se que indivíduos que contraíram o vírus com idade mais elevada
apresentaram maior taxa de progressão de fibrose. Neste estudo,
pacientes com idade abaixo de 20 anos à época do contágio
apresentaram baixa taxa de progressão, aqueles com idade de 20 a 40
anos apresentaram taxa intermediária, taxa elevada foi observada
naqueles com idade de 40 a 50 anos e taxa máxima nos pacientes com
idade acima de 50 anos. Estudo no pós-transplante (35) encontrou
resultados semelhantes considerando-se a gradativa piora da doença
recidivada em faixas etárias progressivamente maiores.
1.4.1.1.2 - Sexo
Os estudos que enfocaram os fatores relacionados ao doador não
encontraram esta associação. O sexo do doador não parece ter influencia na
doença após o transplante (19, 38-39).

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1.4.1.1.3 – Tipo de doador (doador cadáver e doador vivo)
Alguns estudos têm mostrado piores resultados com o uso de
enxertos de doadores vivos quando comparado ao de órgãos de doadores
cadáveres. Tem-se associado recidiva da doença mais prevalente e de
forma mais precoce, além de maior perda do enxerto naqueles pacientes
que receberam órgãos de doadores vivos (41). Forma grave de doença
recidivada, a hepatite colestática também foi associada a doadores vivos
(42).
Recentemente, grupo com experiência em uso de enxertos de
doadores cadáveres após morte com parada cardíaca mostrou que, neste
caso, a sobrevida dos receptores em 1 ano e em 5 anos foi
significantemente menor do que nos que receberam órgão de doadores
cadáveres após morte cerebral apenas (39).
1.4.1.2 – Relacionados ao receptor
1.4.1.2.1 – Idade
A idade do receptor esteve associada de forma independente com a
perda do enxerto e mortalidade (risco relativo de 1,05 por ano de idade para
cada parâmetro) após o transplante (43). Outro estudo (44) mostrou maior
risco para recidiva da doença em receptores com mais de 40 anos.
1.4.1.2.2 – Sexo
O sexo feminino tem sido relacionado à pior evolução da doença
recidivada e da sobrevida do paciente (8, 30, 45). Estes achados não se
repetiram em outros estudos (19, 39, 43), no entanto, de forma interessante,

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se contrapõem aos dados em não transplantados, em que o sexo masculino
está associado à pior evolução (40).
1.4.1.2.3 – Raça
Charlton et al. (43) mostraram uma associação entre raça “não
branca” e maior perda do enxerto (risco relativo de 2,8) e mortalidade (risco
relativo de 2,1) em grupo de 166 pacientes transplantados por VHC. Dados
semelhantes foram encontrados em outro estudo, quando se mostrou uma
maior progressão de fibrose em afro-americanos e hispânicos em relação a
brancos (46).
1.4.1.2.4- Estado clínico pré-transplante
Pacientes com doença antes do transplante mais grave
aparentemente apresentam pior evolução após o transplante. Um estudo
(44) mostrou que pacientes com escore MELD (Model for End-Stage Liver
DIsease) acima de 27 apresentaram maior risco de recidiva da doença,
enquanto outro grupo encontrou associação entre perda do enxerto ou
mortalidade e escore de Child-Pugh maior do que 10 (43).
1.4.1.2.5 – Rejeição celular aguda (RCA)
As alterações histopatológicas da RCA compartilham alguns achados
com as encontradas na hepatite crônica recidivada (HCR), o que inclui o
infiltrado inflamatório portal com ou sem extravasamento para a região
periportal e a agressão ao ducto biliar. Demetris et al. (15) indicaram este
diagnóstico diferencial como um dos mais importantes desafios na patologia
do transplante hepático, levantando especial atenção às possíveis

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consequências deletérias de um tratamento para rejeição em um paciente
com HCR pelo VHC.
Há estudos mostrando pior evolução nos pacientes que apresentaram
RCA (19, 32), mostrando ainda que a precocidade da ocorrência e o número
de episódios têm também efeito negativo no seguimento após o transplante.
Estes achados podem estar relacionados ao tratamento empregado para os
episódios de RCA, em especial o uso de corticosteróides em bolus e de
anticorpo OKT3 (32, 47). Outros estudos não acharam tal associação (38,
48).
1.4.1.2.6 - Imunossupressão após o transplante
A parte os achados em relação ao tratamento de RCA relatados no
tópico anterior, há ainda controvérsia em relação ao impacto dos diferentes
regimes de imunossupressão empregados. Enquanto um estudo (34)
encontrou um maior risco para perda do enxerto em pacientes em uso de
micofenolato, outro (37) indicou uma menor prevalência de doença
recidivada nos pacientes que se utilizaram de regime com a mesma droga.
Um estudo (49) apontou que o uso de regimes com dois ou três agentes
imunossupressores se associa a pior evolução quando comparado ao uso
de um único agente, indicando um possível efeito negativo de
imunossupressão mais intensa. A partir de observações prévias sobre o
impacto da introdução e da retirada de corticosteróide no regime de
manutenção, foi sugerido ainda que, mais do que a intensidade em si,
alterações bruscas no estado de imunossupressão podem levar a piores

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resultados na evolução dos pacientes ao desequilibrar a delicada relação
entre o vírus e a resposta imune do receptor (50).
1.4.1.2.7 - Infecção por citomegalovirus (CMV)
O impacto negativo do CMV no período após o transplante foi
apontado em um estudo (34). Foram aventadas duas hipóteses principais:
um efeito indireto, representado pela propriedade imunossupressora do
CMV, ou um efeito direito a partir da interação entre este vírus e o VHC.
Outros estudos não encontraram impacto negativo do CMV no pós-
transplante por VHC (51), ou mesmo relação entre as viremias dos dois
microorganismos (52).
1.4.1.2.8 - Síndrome metabólica
Estudo recente em pacientes transplantados por VHC (53) mostrou
que pacientes que apresentaram fibrose em biópsia de seguimento exibiram,
de forma significante, maior prevalência de síndrome metabólica, definida de
acordo com os critérios do ATP III (Adult Treatment Panel III), do que
aqueles que não apresentaram. Outro estudo (54) encontrou associação
entre diabetes mellitus, condição associada a síndrome metabólica, e maior
progressão da fibrose também após o transplante por VHC.
No entanto, outros autores (45), estudando a evolução do índice de
massa corporal (IMC) dos pacientes após o transplante, notaram que o
acréscimo no IMC dentro do primeiro ano esteve associado a uma maior
quantidade de esteatose, esta por sua vez associada inversamente ao
escore do estadiamento. Encontraram ainda uma associação entre menor
taxa de progressão de fibrose e IMC pré-transplante > 26 kg/m².

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1.4.1.3 – Relacionados ao procedimento cirúrgico
1.4.1.3.1 - Tempo de isquemia
Wali et al. (38) encontraram um tempo de isquemia quente maior, em
média (51 contra 44 minutos), entre os pacientes que apresentaram
progressão de fibrose mais rápida após o transplante. Firpi et al. (55)
também encontraram associação entre tempo de isquemia quente, quando
maior do que 60 minutos, e progressão mais rápida de fibrose. Outros
estudos não acharam esta relação (19, 44).
1.4.1.3.2 - Lesão de preservação
Os resultados dos relativamente poucos estudos sobre a as
alterações relacionadas à lesão de preservação no contexto pós-transplante
por VHC não têm sido consensuais, ora apontando associação direta entre
lesão de preservação e pior evolução da doença recidivada (56), ora não
encontrando nenhuma associação (57).
1.4.1.4 – Relacionados ao vírus
1.4.1.4.1 - Carga viral
Carga viral elevada no pré e no pós-transplante é também fator
relacionado com maior gravidade da doença recidivada (46, 58-59). A
despeito dos níveis de carga viral antes da cirurgia, quase todos os
pacientes experimentam rápido decréscimo a partir da fase anepática do
transplante até pelo menos as primeiras 24 horas. De modo não uniforme, e
com influência da imunossupressão utilizada, a carga viral aumenta

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progressivamente, ultrapassando os níveis pré-transplante e atingindo pico
em torno do quarto mês (10). Estudos têm mostrado a ligação entre níveis
de carga viral elevados tanto precoces, no 7˚ dia, como no 4˚ mês e no 1˚
ano após o transplante com achados de maiores atividade histológica e
escore de fibrose (46, 49, 58). Sugere-se, com a ajuda destes dados, um
efeito citopático viral direto, facilitado pela supressão da imunidade, como
importante mecanismo patogênico na doença recidivada.
1.4.1.4.2 – Genótipo
Estudos relacionados à influência do genótipo viral na doença
recidivada são conflitantes. Enquanto alguns grupos, sobretudo europeus,
reportam piores resultados em pacientes infectados com vírus de genótipo
1b (28, 60), em outros lugares estes achados não se repetem (55, 61).
1.4.1.5 – Fatores imunogenéticos
A exemplo do que ocorre em paciente não transplantados, a
gravidade da HCR parece estar relacionada a uma ausência de resposta
imune adequada mediadas pelos linfócitos T CD4+
(23). O mesmo autor,
estudando o genótipo de doadores em relação ao fator de necrose tumoral,
encontrou ainda uma associação negativa entre a presença de um alelo
específico e precocidade e gravidade da HCR nos receptores positivos para
VHC (62). Trabalho recente (63) mostrou ainda uma influencia de receptor
de células natural killer específico na progressão da HCR.
1.4.2 - Fatores de risco histopatológicos
1.4.2.1 – Fibrose e inflamação crônica

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As alterações características no desenvolvimento da hepatite
crônica e definidoras do diagnóstico histopatológico (fibrose, inflamação
portal, atividade inflamatória periportal e inflamação lobular) têm sido
apontadas como mais frequentes e mais intensas, quando avaliadas
precocemente, nos pacientes que evoluem mais rapidamente para cirrose ou
fibrose avançada (48, 55, 64). Sreekumar et al (58) mostraram que o índice
de atividade inflamatória e mensurados na biópsia do 4°
mês após o
transplante correlacionou-se diretamente com o estadiamento mensurado
nas biópsias do 1°
e do 3°
anos. Do mesmo modo, Gawrieh et al. (65)
encontraram relação direta entre o índice de atividade histológica e o escore
de estadiamento mensurados também no 4°
mês e posterior
desenvolvimento de doença mais avançada. Contribuindo com estes
achados, outros autores encontraram associação entre o diagnóstico
precoce de HCR e pior evolução pós transplante (66-67) .
1.4.2.2 – Células estreladas hepáticas ativadas (CEHA)
Dentre outras funções não menos importantes, como depósito de
retinóide, homeostase, produção de citocinas e fatores de crescimento e
contração e dilatação do lúmen sinusoidal, as células estreladas do fígado
exercem papel crucial no remodelamento da matriz extracelular. Quando
ativada, em consequência de agressão ao parênquima hepático, assume um
fenótipo miofibroblasto-símile positivo para a marcação imuno-histoquímica
de α-actina de músculo liso (AML) e se torna a principal fonte de colágeno
no tecido danificado (16, 68). O grau de atividade necroinflamatória e o
estádio de fibrose na hepatite crônica pelos vírus B e C foram associados de

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forma significante com a presença e intensidade de CEHA identificadas pelo
exame imuno-histoquímico (AML), exibindo o vírus C associação mais forte
quando comparado ao vírus B (69). Uma interação direta entre as CEHA e
componentes do VHC já foi demonstrada, sugerindo um novo papel do vírus
na fibrogênese (70).
1.4.2.3 – Esteatose
O acúmulo de gordura nos hepatócitos tem sido associado à piores
indicadores de evolução da hepatite crônica pelo vírus C no contexto fora do
transplante (71-72). A doença gordurosa não alcoólica do fígado, na qual se
incluem a esteatose pura e a esteatohepatite crônica em suas diversas
intensidades, parece tornar o curso da hepatite crônica pelo VHC mais
acelerado. A concomitância de doenças com repercussões
inflamatórias/fibrogênicas tem o poder de acentuar o dano hepático e de
influenciar negativamente a evolução clínica dos indivíduos acometidos.
Entretanto, estudo longitudinal recente com avaliação de biópsias pareadas
(73), a despeito de ter encontrado associação entre esteatose e IMC, níveis
elevados de ALT e idade avançada, não encontrou associação com a
progressão da fibrose.
Os achados no contexto após o transplante têm sido mais
conflitantes. Esteatose em biópsias realizadas precocemente pode
representar um fator indicador de desenvolvimento de fibrose subsequente,
quando avaliada dentro do primeiro mês, ou, de modo contrário, pode estar
inversamente relacionada com o escore de estadiamento, quando avaliada
no segundo semestre (74). Falta de associação entre fibrose e esteatose

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dentro do primeiro ano após o transplante, comparando-se pacientes com e
sem VHC, também foi apontada (75).
1.4.2.4 – Outros
Rosen et al. (76), além dos parâmetros descritos acima, avaliaram a
presença de balonização e bilirrubinostase em biópsias dentro do primeiro
ano, e estas alterações foram mais freqüentes no grupo de pacientes que
desenvolveu cirrose (88%) do que no grupo que não desenvolveu (46%).
Pelletier et al. (74) encontraram ainda associação entre presença de
balonização e de apoptose após o primeiro ano pós-transplante e ocorrência
de persistência de elevação de enzimas hepáticas.

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2 – OBJETIVOS
a) Caracterizar histologicamente o padrão de recidiva do VHC após o
transplante de fígado e o padrão de evolução da fibrose;
a) Avaliar o possível papel preditivo para evolução da fibrose de
numerosos parâmetros histológicos, incluindo tanto aqueles classicamente
associados à hepatite crônica quanto outros achados portais e lobulares;
b) Estudar o papel das células estreladas hepáticas ativadas na
progressão da fibrose na hepatite crônica recidivada após o transplante
hepático.

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3 - MÉTODOS
3.1 - Delineamento e Local do estudo
Trata-se de estudo longitudinal, de caráter retrospectivo, conduzido
entre agosto de 2005 e julho de 2007, com a formação de uma coorte de
pacientes submetidos a transplante hepático entre 25/11/1992 e 25/10/2004
e que estavam em acompanhamento no início do estudo no serviço de
transplante e cirurgia de fígado do Hospital das Clínicas-Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
3.2 - Considerações éticas
O protocolo de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética para
Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) da diretoria clínica do Hospital
das Clínicas-Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
3.3 - População de estudo
Um total de 183 pacientes se submeteu a transplante hepático por
doença hepática terminal relacionada ao VHC no Serviço de Transplante e
Cirurgia de Fígado do HC-FMUSP no período 25/11/1992 e de 25/10/2004.
Deste total, 127 pacientes tiveram seguimento em outros serviços, com
dados não disponíveis. Do grupo remanescente, 15 pacientes foram
excluídos por não terem se submetido à biópsia hepática após dois anos do
transplante, oito deles com óbito neste período por complicações não
diretamente relacionadas ao desenvolvimento de doença recidivada pelo

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VHC. Do grupo selecionado de 41 pacientes, 39 ainda estavam em
seguimento até julho de 2007, com um óbito relacionado à cirrose por VHC e
um óbito não relacionado ao VHC. Os pacientes foram submetidos à biópsia
hepática de acordo com indicação por alterações nos parâmetros clínicos
e/ou laboratoriais.
3.4 - Dados clínicos e laboratoriais:
Os seguintes dados clínicos e laboratoriais foram retirados dos
prontuários dos pacientes e do banco de dados do Serviço de Transplante e
Cirurgia de Fígado do HC-FMUSP:
3.4.1 - Receptor:
- Idade do receptor: medida em anos.
- Sexo de receptor: masculino ou feminino.
- Altura do receptor: medida em metros.
- Peso do receptor no período do transplante: considerada a pesagem mais
próxima do transplante no período definido como de cinco meses antes até a
data da cirurgia, medido em quilogramas.
- Peso do receptor no período da última biópsia: considerada a pesagem
mais próxima da última biópsia no período definido como de dois meses
antes até dois meses depois do procedimento, medido em quilogramas.
A partir dos dados de peso e altura foi calculado o IMC para os
dois períodos definidos acima, dividindo-se o peso em quilogramas do
paciente em cada período pela sua altura em metros ao quadrado.
- Histórico de abuso no consumo de álcool, definido como acima de 40 g por
dia e de 30 g por dia para homens e mulheres respectivamente.

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- Diagnóstico de hipertensão arterial antes do transplante: sim ou não.
- Diagnóstico de hipertensão arterial depois do transplante: sim ou não.
- Diagnóstico de diabetes mellitus antes do transplante: sim ou não.
- Diagnóstico de diabetes mellitus depois do transplante: sim ou não.
- Genótipo viral
3.4.2 - Doador:
- Idade do doador: medida em anos.
- Sexo do doador: masculino ou feminino.
3.5 - Dados histopatológicos:
Para o estudo histopatológico, foram avaliados todos os espécimes
cirúrgicos hepáticos relacionados ao transplante dos 41 pacientes, em um
total de 343 espécimes, previamente fixados em formol a 10%, emblocados
em parafina e corados pelos métodos de hematoxilina e eosina e colorações
especiais tricrômico de Masson (avaliação de deposição de colágeno tipo
I/fibrose), reticulina (avaliação de deposição de colágeno tipo III/fibrose) e
Perls (avaliação de deposição de hemossiderina):
Estes espécimes incluíam:
- Fígado nativo;
- Biópsia do doador;
- Biópsia pós-revascularização;
- Biópsias de seguimento pós-transplante.
Lâminas e/ou blocos de parafina do fígado nativo (explante) estavam
disponíveis para avaliação em 32 (78%) pacientes. Foram realizadas 17

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biópsias em fígado do doador, das quais 16 (94,1%) estavam disponíveis.
Biópsias pós-revascularização foram realizadas em 39 pacientes e de 36
(92,3%) deles havia espécimes disponíveis para avaliação histopatológica.
As biópsias de seguimento totalizaram 259 espécimes.
Dentre as biópsias de seguimento pós-transplante, para cada
paciente foram identificadas duas em especial, levando-se em consideração
o momento específico em que foram realizadas: primeira biópsia após o
transplante (PAT) e primeira biópsia com o diagnóstico de hepatite crônica
(PHC). Nestes dois casos, não foram consideradas as biópsias do primeiro
mês, por apresentarem neste período habitualmente alterações relacionadas
à lesão de preservação (77), e também aquelas que coincidiram com a
última realizada, pois deste modo perderam seu eventual valor de predição.
Os achados histopatológicos foram coletados com base no protocolo
em anexo (Anexo A).
A hepatite crônica foi estadiada e graduada de acordo com os critérios
de Ishak (78) (Anexo B) e da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP) (79)
(Anexo C), considerando-se, para estudo comparativo em períodos
determinados, a biópsia com maior valor de graduação ou estadiamento
dentro de cada período.
A taxa de progressão da fibrose (TPF) foi calculada dividindo-se o
valor do escore de estadiamento de acordo com os critérios de Ishak (78)
(Anexo B) da última biópsia pelo tempo em dias, depois convertido para
anos, entre a data da última biópsia e a data do transplante, considerando-
se que na data do transplante todos apresentavam escore de estadiamento

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igual à zero. Para os pacientes que desenvolveram cirrose após o
transplante, a data da primeira biópsia com estadiamento máximo (seis) foi
utilizada. A partir deste cálculo, foi estimado o tempo em anos para o
desenvolvimento de cirrose, dividindo-se o escore máximo da classificação
utilizada, igual a seis, pela TPF encontrada.
Fibrose avançada foi definida como aquela avaliada como
estadiamento quatro, cinco ou seis segundo os critérios de Ishak (78) (Anexo
B). Rejeição aguda e crônica do enxerto foi diagnosticada e graduada de
acordo com os critérios de Banff (80) (Anexo D). Nas biópsias com evidência
de concomitância entre os diagnósticos de hepatite crônica e de RCA, o
diagnóstico considerado principal foi graduado e a gravidade do diagnóstico
secundário, quando possível, foi estimada (leve, moderada ou grave).
As biópsias realizadas logo após a revascularização (biópsias pós-
revascularização), além de avaliadas em todos os parâmetros descritos
abaixo, foram classificadas segundo sistema de graduação desenvolvido em
nosso serviço (81) (Anexo E).
A seguir, descrição das alterações histopatológicas avaliadas:
3.5.1 – Apenas quando no diagnóstico de hepatite crônica:
3.5.1.1 - Fibrose/Estadiamento/Arquitetura
A fibrose hepática foi avaliada segundo sua localização e intensidade.
A hepatite crônica é caracterizada pela formação e deposição de colágeno,
inicialmente nos espaços porta, com posterior acometimento do parênquima
e formação de septos fibrosos porta-porta e porta-centro. Neste processo,
observa-se uma progressiva distorção da arquitetura normal do fígado, que

21
na doença avançada se apresenta com aspecto nodular. Todo este espectro
de transformações do tecido hepático foi graduado (estadiamento) segundo
classificação mais utilizada em nosso meio (79) (Anexo C), de 0 a 4 (0 –
ausente; 1 - discreta, sem formação de septos; 2 - com septos porta-porta; 3
- com septos porta-porta e porta-centro, esboçando formação de nódulos; 4
– cirrose), e de acordo com a classificação de Ishak (78) (Anexo B), mais
detalhada no que diz respeito à deposição de fibrose, de 0 a 6 (0 – ausente;
1 - expansão fibrosa em algumas áreas portais, com ou sem septos fibrosos
curtos; 2 – expansão fibrosa na maioria das áreas portais, com ou sem
septos fibrosos curtos; 3 - expansão fibrosa na maioria das áreas portais,
com ocasionais pontes porta-porta; 4 - expansão fibrosa de áreas portais,
com marcada fibrose em ponte porta-porta e/ou porta-centro; 5 - marcada
fibrose em ponte - porta-porta e/ou porta-centro - com nódulos ocasionais; 6
- cirrose, provável ou definida) (figura 1).

22
Figura 01. Avaliação de fibrose em espaço porta. A – Espaço porta sem
fibrose (Tricrômico de Masson – 100x). B – Múltiplos espaços porta com
fibrose e formação de septos incompletos e septos porta-porta (Tricrômico
de Masson – 50x). C – Espaço porta com fibrose e formação de septos
porta-centro (Tricrômico de Masson – 200x). D – Septos fibrosos porta-porta
e porta-centro com formação nódulos – cirrose (Tricrômico de Masson –
50x).
3.5.1.2 – Infiltrado inflamatório portal
A infecção pelo VHC está associada a um infiltrado de natureza
linfocitária no compartimento portal. Sua intensidade pode estar relacionada
à gravidade da doença, sendo graduada de 0 a 4 na classificação da SBP
(79) (Anexo C) (0 – ausente; 1 - discreta; 2 – moderada; 3 - acentuada; 4 -
muito acentuada) e também segundo Ishak (78) (Anexo B) (0 – ausente; 1 -
leve, alguns ou todos os espaços portais; 2 - moderada, alguns ou todos os

23
espaços portais; 3 - moderada/acentuada, todos os espaços portais; 4 -
acentuada , todos os espaços portais) (figura 2).
Figura 02. Avaliação de infiltrado inflamatório em espaço porta. A – Infiltrado
inflamatório leve (Hematoxilina e eosina – 100x). B – Infiltrado inflamatório
leve (Hematoxilina e eosina – 100x). C – Infiltrado inflamatório
moderado/acentuado (Hematoxilina e eosina – 100x). D – Infiltrado
inflamatório acentuado (Hematoxilina e eosina – 100x).
3.5.1.3 – Atividade inflamatória de interface/Necrose em saca-bocado
Trata-se de alteração histopatológica característica do quadro de
hepatite crônica de qualquer natureza, em que no contexto da doença pelo
VHC se observa a lesão dos hepatócitos ao redor dos espaços porta
provocada pela resposta imuno-inflamatória do organismo à infecção pelo
vírus. De acordo com sua intensidade, foi graduada de 0 a 4 na classificação

24
da SBP (79) (Anexo C) (0 – ausente; 1 - presença apenas de “spill over”; 2 -
necrose em saca-bocados discreta – focos ocasionais em alguns espaços-
porta; 3 - necrose em saca bocados moderada – focos ocasionais em muitos
espaços-porta ou numerosos focos em poucos espaços-porta; 4 - necrose
em saca-bocados acentuada - numerosos focos em muitos espaços-porta) e
também na de Ishak (78) (Anexo B) (0 – ausente; 1 - leve, focal e em poucas
áreas portais; 2 - leve/moderada, focal e na maioria das áreas portais; 3 -
moderada, contínua e ao redor de < 50% dos tratos ou septos; 4 -
acentuada, contínua e ao redor de > 50% dos tratos ou septos) (figura 3).
Figura 03. Avaliação de atividade inflamatória de interface/necrose em saca-
bocado. A – Necrose contínua ao redor de todo o espaço porta
(Hematoxilina e eosina – 200x). B – Necrose em múltiplos focos no espaço
porta (Hematoxilina e eosina – 100x). C – Necrose em um foco no espaço
porta (Hematoxilina e eosina – 200x).

25
3.5.1.4 – Atividade lobular
As alterações inflamatórias lobulares também estão associadas à
infecção pelo VHC, no entanto podem ser reflexo de diversas outras
condições infeccioso-inflamatórias. Observa-se desde infiltrado inflamatório
sinusoidal com eventuais focos de necrose/apoptose hepatocitária até
presença de necrose hepatocitária confluente (quantidade grande de
hepatócitos envolvidos) focal ou multifocal. O sistema de classificação da
SBP (79) (Anexo B) utiliza-se de uma graduação de 0 a 4 (0 – ausente; 1 -
tumefação, infiltrado linfocitário sinusoidal e ocasionais focos de necrose
lítica hepatocitária; 2 - numerosos focos de necrose lítica hepatocitária; 3 -
áreas de necrose confluente ocasionais; 4 - numerosas áreas de necrose
confluente ou áreas de necrose pan-acinar, enquanto o sistema de Ishak
(78) (Anexo B) distingue as alterações focais compreendendo
necrose/apoptose/inflamação, graduada de 0 a 4 (1 - um foco ou menos por
campo em objetiva de 10x; 2 - dois a quatro focos por campo em objetiva de
10x; 3 - cinco a dez focos por campo em objetiva de 10x; 4 - mais de dez
focos por campo em objetiva de 10x) das de necrose confluente, graduada
de 0 a 6 (0 – ausente; 1 - necrose confluente focal; 2 - necrose de zona 3 em
algumas áreas; 3 - necrose de zona 3 na maioria das áreas; 4 - necrose de
zona 3 + ocasional ponte porta-centro; 5 - necrose de zona 3 + múltiplas
pontes porta-centro; 6 - necrose multiacinar ou pan-acinar) (figura 4).

26
Figura 04. Avaliação de atividade lobular. A – Necrose confluente em dois
focos, um deles pericentrolobular (Hematoxilina e eosina – 100x). B –
Necrose lítica focal (Hematoxilina e eosina – 200x). C – Necrose confluente
em um foco (Hematoxilina e eosina – 200x). Em todas as figuras nota-se
infiltrado inflamatório sinusoidal associado.
3.5.2 – Independentemente do diagnóstico de hepatite crônica
3.5.2.1 – Alterações de espaço-porta
3.5.2.1.1 – Infiltrado inflamatório
Foi graduado de 0 a 4, levando-se em consideração os parâmetros da
SBP (79) (Anexo C) para a classificação de hepatite crônica, já relacionados
acima.

27
3.5.2.1.2 – Fibrose portal
Foi graduada de 0 a 4, levando-se em consideração os parâmetros da
SBP(79) (Anexo C) para a classificação de hepatite crônica, já relacionados
acima.
3.5.2.1.3 – Dano de ducto biliar
Alteração, dentro do contexto de hepatite crônica, associada ao VHC,
não obstante presente em outras alterações como a RCA e afecções da
árvore biliar. Caracterizado pela presença de infiltrado inflamatório
permeando o epitélio do ducto original, provocando alterações como
aumento de volume citoplasmático, pleomorfismo e perda de polarização
nuclear e mesmo necrose do epitélio com perda da integridade do
revestimento ductal (figura 5, C).

28
Figura 05. Avaliação de dano ao ducto biliar e presença de agregado/folículo
linfóide. A – Folículos linfóides com centro germinativo (Hematoxilina e
eosina – 100x). B – Agregado linfóide sem centro germinativo (Hematoxilina
e eosina – 100x). C – Dano ao ducto biliar, com permeação leucocitária e
alterações reativas do epitélio biliar (Hematoxilina e eosina – 200x).
3.5.2.1.4 – Folículo e agregado linfóide
O agregado linfóide é caracterizado como um agrupamento denso de
linfócitos pequenos em arranjo nodular. O folículo linfóide inclui a formação
de um centro germinativo, na porção central do agregado, a partir da
proliferação de células linfóides mais imaturas. Estão presentes
habitualmente no contexto da hepatite crônica de forma geral. Neste ponto,
têm sido associados mais fortemente ao quadro histopatológico da hepatite
crônica pelo vírus C (79) e identificados como marcadores histológicos da
doença (figura 5, A e B).

29
3.5.2.1.5 – Reação ductular
Esta alteração é caracterizada pela proliferação de estruturas de
aspecto ductular revestidas por epitélio cuboidal ou achatado, com lumens
evidentes ou não, principalmente na periferia dos espaços-porta. Tem
origem em colangiócitos proliferados, células progenitoras e/ou menos
comumente em hepatócitos metaplásicos. Pode ser resultado de obstrução
biliar, doenças ductopênicas ou, no caso da hepatite crônica, decorrer de
eventos regenerativos após necrose hepatocitária na região de placa
limitante (82). Foi graduado de 0 a 4 (0 – ausência; 1- leve e focal; 2- leve e
difusa; 3- moderada; 4 - intensa) (Figura 6, A e B).
Figura 06. Avaliação de reação ductular e edema portal. A – Reação ductular
moderada (Hematoxilina e eosina – 200x). B – Reação ductular leve
(Hematoxilina e eosina – 100x). C – Edema de espaço porta leve
(Hematoxilina e eosina – 100x).

30
3.5.2.1.6 – Edema
Visualizado como uma rarefação ou afrouxamento do tecido
fibroconjuntivo habitual do espaço porta, presente em decorrência de
fenômenos inflamatórios não específicos, foi graduado de 0 a 4 (0 –
ausência; 1- leve; 2- moderado; 3- intenso; 4 - muito intenso) (figura 6, C).
3.5.2.1.7 – Eosinófilos
Sua presença e intensidade foram graduadas de 0 a 4 (0 – ausência;
1- leve; 2- moderado; 3- intenso; 4 - muito intenso). Estão presentes
geralmente nos quadros de RCA ou de doenças parasitárias, podendo
compor em pequena quantidade o infiltrado predominantemente
linfomononuclear encontrado na hepatite crônica (figura 11, A e B)
3.5.2.2- Alterações lobulares:
3.5.2.2.1- Necrose hepatocitária
A morte do hepatócito decorre dos mais variados estímulos exógenos
e endógenos. É visualizada como um defeito na integridade das trabéculas,
onde se podem notar com freqüência restos celulares acompanhados de
infiltrado inflamatório. Neste quesito, foi graduada de 0 a 5 (0 – ausência; 1 –
poucos focos de necrose lítica; 2 – muitos focos de necrose lítica; 3 –
poucos focos confluentes; 4- muitos focos confluentes), sendo de 0 a 2
quando apenas a forma focal se evidencia (necrose lítica) e de 3 a 5 quando
se faz presente a forma confluente, quando há envolvimento de um grande
número de hepatócitos em uma mesma área (figura 4).

31
3.5.2.2.2- Necrose hepatocitária centrolobular
A necrose de hepatócitos na região centrolobular sem acometimento
na mesma intensidade do restante do lóbulo está classicamente associada a
fenômenos isquêmicos normalmente originados de alterações vasculares ou
hemodinâmicas. Entretanto, sua ocorrência tem sido relacionada, em
fígados enxertados, à rejeição crônica ou aguda, hepatite viral ou auto-imune
recidivadas ou adquiridas e a drogas imunossupressoras (83). Foi graduada
de forma independente de 0 a 4 (0 – ausência; 1- leve e focal; 2- leve e
difusa; 3- moderada; 4 - intensa) (figura 4).
3.5.2.2.3- Necrose hepatocitária confluente
Utilizou-se do critério de atividade lobular sugerido por Ishak (78)
(Anexo B) para necrose confluente (figura 4).
3.5.2.2.4- Infiltrado inflamatório (intensidade e tipo)
A presença de células inflamatórias nos espaços sinusoidais e
permeando os hepatócitos foi graduada quanto a sua intensidade, de 0 a 4
(0 – ausente; 1 – leve; 2 – moderada; 3 – intensa; 4 – muito intensa), e
caracterizada quanto ao tipo celular predominante, se linfocitária ou
neutrofílica, quando a presença de um tipo em particular excedeu 80% do
infiltrado. Quando nenhum tipo de célula atingiu a proporção indicada, o
infiltrado foi considerado como misto (figura 7).

32
Figura 07. Avaliação de infiltrado inflamatório lobular. A – Infiltrado
inflamatório linfocitário moderado (Hematoxilina e eosina – 100x). B –
Infiltrado inflamatório misto leve (Hematoxilina e eosina – 200x). C –
Infiltrado inflamatório polimorfonuclear intenso (Hematoxilina e eosina –
200x).
3.5.2.2.5- Balonização hepatocitária (localização e intensidade)
Caracterizada pelo aspecto tumefeito do hepatócitos, resultado de
alteração da membrana celular e do citoesqueleto citoplasmático provocadas
comumente por agressão inflamatória não específica. As células
hepatocitárias se apresentam aumentadas de volume, de contornos
arredondados e citoplasma claro e levemente granuloso. Foi graduada de 0
a 3 (0 – ausente; 1 – leve; 2 – moderada; 3 – intensa) quando presente tanto
de forma majoritariamente centrolobular quanto sem distribuição
predominante (difusa) (Figura 8, A)

33
Figura 08. Avaliação de balonização e apoptose hepatocitárias e de
glicogenação nuclear. A – Balonização hepatocitária moderada e difusa
(Hematoxilina e eosina – 200x). B – Corpo apoptótico (seta) e balonização
hepatocitária leve (Hematoxilina e eosina – 100x). C – Glicogenação nuclear
3.5.2.2.6- Apoptose hepatocitária
Morte celular individualizada com desencadeamento biológico
particular, tendo seu aspecto morfológico também distinto. Evidencia-se
como um material globular fortemente eosinofílico com aspecto celular ainda
reminiscente, por vezes com material nuclear degradado disperso. Assim
como a necrose lítica descrita acima, é resultado de agressões variadas e
inespecíficas, incluindo as de origem viral. Foi graduada de 0 a 4 a partir da
visualização do campo de visão em aumento de 200 vezes, considerando-

34
se, em cada amostra, o campo com maior quantidade de corpos apoptóticos
(0– ausência; 1- 1 a 2/200x; 2- 3 a 4/200x; 3- >4/200x) (Figura 8, B).
3.5.2.2.7- Glicogenação nuclear
Caracterizada por uma vacuolização clara aparentemente presente no
interior do núcleo hepatocitário, neste caso decorrente do acúmulo de
glicogênio celular. Habitualmente associada a distúrbios metabólicos,
classicamente ao diabetes mellitus (84). Foi graduada de 0 a 4 (0 –
ausência; 1- leve e focal; 2- leve e difusa; 3- moderada; 4 - intensa) (Figura
8, C).
3.5.2.2.8 – Granuloma
Os granulomas são constituídos por agregados de macrófagos
ativados que comumente assumem aspecto epitelioide e se associam a
linfócitos e plasmócitos. Decorrem de uma grande variedade de desordens,
em geral não primárias do fígado, incluindo infecção, reação a corpo
estranho, efeito de droga e doença auto-imune. Lipogranulomas são
agregados em geral menores de macrófagos associados a vacúolos lipídicos
fagocitados ou adjacentes (figura 9, B).
5.2.2.9 - Bilirrubinostase
Reflete acúmulo de pigmento biliar, caracterizado como material
verde-acastanhado denso caracteristicamente presente no citoplasma
hepatocitário ou no canalículo biliar. Ocorre a partir de alterações
hepatocelulares e/ou de árvore biliar, sendo classificada amplamente em
causas obstrutivas e não obstrutivas. Nesta última classe se inclui a

35
provocada pelas hepatites virais (16). Foi graduado de 0 a 4 (0 – ausência;
1- leve e focal; 2- leve e difusa; 3- moderada; 4 –intensa) (figura 9, A).
5.2.2.10 - Anisonucleose
Trata-se de variação proeminente no tamanho dos núcleos dos
hepatócitos, relacionada a fenômenos regenerativos e particularmente
associada, dentro do contexto de hepatite crônica, ao vírus da hepatite B
(79). Graduada de 0 a 4 (0 – ausência; 1- leve; 2- moderada; 3- intensa)
(figura 9, C).
Figura 09. Avaliação da presença de granuloma, da bilirrubinostase e da
anisonucleose. A – Bilirrubinostase intensa (Hematoxilina e eosina – 200x).
B - Lipogranuloma (seta) (Hematoxilina e eosina – 100x). C - Anisonucleose

36
5.2.2.11 - Siderose (intensidade e padrão de deposição)
A sobrecarga de ferro aparece ao estudo histopatológico como uma
deposição de pigmento acastanhado, de aspecto refringente, na forma de
pequenas granulações heterogêneas presentes tanto no citoplasma
hepatocitário como no interior das células de Kupffer (histiócitos
especializados presentes especificamente nos sinusoides hepáticos). Foi
graduada a partir da visualização com a coloração especial de Perls, que
cora o pigmento em azul, de 0 a 4 (0 – ausência; 1- leve e focal; 2- leve e
difusa; 3- moderada; 4 - intensa) e classificada segundo a célula em que o
pigmento está depositado (células de Kupffer; hepatócitos; células de
Kupffer e hepatócitos), considerando-se forma mista quando não houve
predominância acima de 80% de um tipo de célula (figura 10, A e B).

37
Figura 10. Avaliação de deposição de pigmentos férrico e lipofuscínico. A –
Siderose leve hepatocitária e em células de Kupffer (mista) (Hematoxilina e
eosina – 100x). B - Siderose leve em células de Kupffer (Hematoxilina e
eosina – 100x). C – Lipofuscina em hepatócitos, leve (Hematoxilina e eosina
– 100x).
5.2.2.12 - Lipofuscina
Pigmento acastanhado de aspecto fosco na forma de pequenas
granulações no citoplasma de hepatócitos principalmente perivenulares.
Evidencia-se habitualmente no avançar da idade de um indivíduo,
decorrente de acúmulos lisossomais do próprio hepatócito. Foi graduada de
0 a 4 (0 – ausência; 1- leve; 2- moderada; 3- intensa; 4 - muito intensa)
(figura 10, C).
5.2.2.13 - Esteatose (macrovacuolar, microvacuolar e total)
O acúmulo de gordura no interior do hepatócito é caracterizado pela
presença de vacuolação clara citoplasmática. Na forma macrovacuolar, os
vacúolos são geralmente únicos e grandes, aumentando o volume da célula

38
e deslocando o seu núcleo para a periferia. Na forma microvacuolar, os
vacúolos são geralmente múltiplos e pequenos, sem deslocamento nuclear.
Foi avaliada, para cada forma, pela estimativa da percentagem da área de
parênquima acometida do espécime. Considerou-se, para estudo
comparativo entre períodos determinados, a biópsia com maior percentagem
dentro de cada período. Percentagem menor do que 5% foi definida como
não esteatose ou quantidade zero (figura 11).
Figura 11. Avaliação de esteatose. A – Esteatose leve macrovacuolar
(Hematoxilina e eosina – 100x). B – Esteatose intensa macrovacuolar
(Tricrômico de Masson – 50x). C – Esteatose leve, microvacuolar
5.3 – Quando no diagnóstico de rejeição celular aguda
Utilizando-se dos critérios de Banff (80) (Anexo D), se categorizaram
os episódios de RCA em leve, moderada e grave (avaliação global). Ainda

39
segundo estes critérios, foi realizada graduação utilizando-se do escore para
as três principais alterações, relacionadas abaixo.
5.3.1 – Infiltrado inflamatório portal
O infiltrado relacionado com a RCA, apesar de por vezes ser
perigosamente similar ao encontrado em quadros de hepatite crônica, em
geral é caracterizado pela presença adicional de polimorfonucleares
neutrófilos e eosinófilos e pela ocorrência de linfócitos ativados ou blastos,
tanto mais visíveis quanto mais intenso o quadro de rejeição. Graduado de 1
a 3 (1 - envolvendo, mas não claramente expandindo, a minoria das tríades;
2 - Expansão da maioria ou de todas as tríades; 3 - Marcada expansão da
maioria ou de todas as tríade com eventual extravasamento para o
parênquima periportal)
5.3.2 – Dano de ducto biliar
Esta alteração, considerada individualmente, é bastante semelhante à
observada nos quadros de hepatite crônica principalmente relacionados ao
VHC, com repercussões morfológicas que vão desde simples permeação
por células inflamatórias até quadros reativos e degenerativos do epitélio
biliar. Sua avaliação foi realizada sempre dentro do contexto geral
histopatológico e graduada de 1 a 3 (minoria dos ductos agredida e infiltrada
por células inflamatórias com leves alterações reativas; 2 - maioria ou todos
os ductos infiltrados com mais de um ducto ocasional apresentando
alterações degenerativas; 3 - similar ao grau 2, com a maioria ou todos os
ductos apresentando alterações degenerativas ou rompimento da lâmina
basal focal).

40
5.3.2 - Endotelialite
Alteração envolvendo menos dificuldade do que as anteriores por não
ser compartilhada por quadros histopatológicos comuns diferentes.
Caracterizada pelo infiltrado inflamatório predominantemente linfocitário que
acomete as células endoteliais dos ramos venosos portais e hepáticos
centrolobulares, é graduada de 1 a 3 (1 - Infiltração subendotelial
envolvendo alguns, mas não a maioria das vênulas portais ou hepáticas; 2 -
Infiltração subendotelial envolvendo a maioria ou todas as vênulas portais ou
hepáticas; 3 - similar ao grau 2, com moderada a grave inflamação
perivenular que se estende ao parênquima perivenular e esta associada à
necrose hepatocitária perivenular) (figura 12).
Figura 12. Avaliação de rejeição celular aguda. A – Infiltrado inflamatório
misto portal intenso, com endotelialite e extravasamento para o parênquima
periportal (Hematoxilina e eosina – 200x). B – Infiltrado inflamatório misto
portal leve, com dano de ducto biliar (Hematoxilina e eosina – 200x). C –
Detalhe de endotelialite (Hematoxilina e eosina – 400x).

41
6 – Células estreladas hepáticas ativadas
A identificação das CEHA foi realizada a partir de exame imuno-
histoquímico com marcação pelo anticorpo contra a AML. Métodos de
identificação e de quantificação estão detalhados a seguir.
Foram obtidos cortes histológicos em lâminas silanizadas de cada um
dos espécimes PAT e PHC e submetidos à imunomarcação com anticorpo
monoclonal contra AML (clone 1A4, DAKO M0851, título 1/4000), usando o
sistema de amplificação NovolinkTM
, com recuperação antigênica na panela
a vapor, com tampão de ácido cítrico 10 mM. Estas foram semiquantificadas
de 0-4 nos compartimentos portal/septal, periportal e lobular, conforme se
segue (figuras 13 e 14):
a) Portal/septal: 0 – ausência de expressão em células nos espaços-
porta, além daquelas presentes nas paredes dos vasos; 1 – células
positivas esparsas presentes em apenas alguns dos espaços-porta; 2
– poucas células positivas, mas presentes na maior parte dos
espaços-porta; 3 – número moderado de células positivas e presentes
na maior parte dos espaços-porta; 4 - grande número de células
positivas.
b) Periportal: Este compartimento foi avaliado identificando-se
positividade em células na região periportal que produzissem um
aspecto similar ao da antiga necrose em saca-bocado. Essa
positividade foi assim graduada: 0 – ausência de expressão em
células nas áreas periportais; 1 – raras células positivas nas áreas
periportais, presentes em apenas alguns dos espaços-porta; 2 –

42
alguns poucos focos de células positivas nas áreas periportais,
presentes na maior parte dos espaços-porta; 3 – número moderado
de células positivas provocando irregularidade no contorno dos
espaços-porta e presentes na maior parte dos espaços-porta; 4 -
grande número de células positivas provocando grandes áreas de
indentação do contorno do espaço-porta na maioria dos espaços-
porta.
c) Lobular: 0 – ausência de expressão em células nos sinusoides; 1 –
raras células positivas presentes em apenas algumas poucas áreas; 2
– células positivas em pequeno número, limitadas à zona 3 do ácino
hepático; 3 – número moderado de células positivas ocupando zona 3
e pelo menos parte de zona 2, podendo formar algumas “pontes” de
positividade; 4 - grande número de células positivas ocupando zonas
2 e 3 e formando numerosas “pontes” de positividade.

43
Figura 13. Avaliação de células estreladas hepáticas por exame imuno-
histoquímico com marcação para actina de músculo liso. A – Ausência de
células marcadas em espaço porta (100x). B – Pequeno número de células
marcadas em espaço porta (200x). C – Moderado número de células em
espaço porta e grande número de células marcadas em região periportal
(100x). D – Similar ao “C”, em dois espaços porta (50x).

44
Figura 14. Avaliação de células estreladas hepáticas por exame imuno-
histoquímico com marcação para actina de músculo liso. A – Focos de
pequeno número de células marcadas em parênquima (100x). B – Pequeno
número de células marcadas em zona 3 do parênquima predominantemente
(200x). C – Moderado número de células marcadas em zonas 3 e 2 do
parênquima predominantemente com esboço de formação de septos (50x).
D – Grande número de células marcadas (detalhe) (200x).
7 – Estudo estatístico:
As variáveis categóricas foram expressas em valores inteiros de 0 até
6 (de acordo com a variável estudada) e as variáveis contínuas foram
apresentadas como média. Os testes de chi-quadrado ou de Fischer foram
aplicados quando apropriado para as variáveis qualitativas e o teste de
Mann-Whitney foi aplicado para as variáveis quantitativas. Valores de p
menores do que 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

45
4 - RESULTADOS
4.1 – Dados gerais
Um total de 343 biópsias hepáticas e explantes, de 41 pacientes,
foram avaliados. O tempo médio de seguimento histopatológico,
considerando-se o tempo entre o transplante e a última biópsia hepática
realizada, foi de 2234 dias (785 a 4640 dias). O número de pacientes que
tiveram diagnóstico histopatológico de hepatite crônica ao longo do tempo,
distribuídos em intervalos de três meses, está ilustrado no gráfico 1. Apenas
dois pacientes não haviam desenvolvido hepatite crônica até a última biópsia
realizada, um deles após 3 anos do transplante e o outro após 10 anos.
Gráfico 1 - Distribuição do número de pacientes com diagnóstico
histopatológico de hepatite crônica recidivada em
receptores de transplante hepático por vírus da hepatite C
durante o período de seguimento.
0 3 6 10 14 16 17 18 22 23 24 24 25 27 28 30 32 32 32 35 39
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
< 3 < 6 < 9 < 12 < 15 < 18 < 21 < 24 < 27 < 30 < 33 < 36 < 39 < 42 < 45 < 48 < 51 < 54 < 57 < 60 > 60
Númerodepacientes
meses
Hepatite crônica Total de pacientes

46
A TPF geral foi de 0,62 unidades de fibrose/ano e o tempo médio
estimado para o desenvolvimento de cirrose foi de 10,3 anos. De acordo
com a TPF, os pacientes foram separados em dois grupos: os fibrosadores
rápidos (FR), com taxa > 0,62, e os fibrosadores lentos (FL), com taxa <
0,62.
Dos 30 pacientes com seguimento histopatológico de pelo menos 4
anos, com média de 2625 dias (1574 a 4640 dias), 10 (33,3%) apresentaram
fibrose avançada, dos quais 4 (13,3% do total) apresentaram cirrose
hepática.
4.2 – Dados clínicos:
Os pacientes do grupo dos FL (n=28) tiveram seguimento
histopatológico médio de 2370 ± 189 dias contra 1939 ± 236 dias dos FR
(n=13) (p=0,186). Embora os FR tenham apresentado um tempo médio
menor para o diagnóstico histopatológico da doença recidivada, 741 ± 130
dias contra 1179 ± 217 dias nos FL, esta diferença não foi significante
(p=0,182).
Dados sobre o peso, diagnóstico de diabetes e de hipertensão arterial
antes do transplante estavam disponíveis em 39 pacientes. Após o
transplante, dados sobre o peso estavam disponíveis em todos os 41
pacientes e sobre o diagnóstico de diabetes e hipertensão arterial em 40
pacientes. Genótipo viral estava disponível em 28 pacientes e dados sobre a
idade e o sexo do doador em 28 e 29 pacientes respectivamente.

47
Não se observou diferença entre os grupos ao se comparar o IMC no
período do transplante e também na época da última biópsia realizada. No
entanto os FL apresentaram, em média, ganho de peso entre a época do
transplante e a da última biópsia realizada (IMC de 25,1 ± 0,8 para 26,8 ±
0,9), enquanto os FR apresentaram decréscimo no peso (IMC de 25,7 ±1,3
para 24,7 ± 1,2). Neste aspecto, observou-se uma diferença significante
entre os valores de IMC final e inicial, de 1,7 ± 0,8 para os FL e de -1,1 ± 1,1
para os FR (p=0,049) (gráfico 2).
Gráfico 2 – Evolução do IMC entre o período do transplante (inicial) e o
período da última biópsia hepática realizada (final) em
receptores de transplante hepático por vírus da hepatite C,
segundo a taxa de progressão de fibrose
p=0,049
Diabetes mellitus estava presente em um (7,7%) e quatro (14,2%)
pacientes antes do transplante e em cinco (38,5%) e 11 (39,3%) pacientes
após o transplante respectivamente para os FR e FL. Hipertensão arterial
estava presente em dois (15,4%) e três (10,7%) pacientes antes do
25,1
26,8
25,7
24,7
23
24
25
26
27
IMC Inicial IMC final
IMCemKg/m2
Fibrosadores lentos Fibrosadores rápidos
+ 1,7
- 1,1

48
transplante e em quatro (30,8%) e 14 (50,0%) pacientes após o transplante
respectivamente para os FR e FL. O número de pacientes com diagnóstico
de hipertensão arterial e de diabetes, tanto antes como após o transplante,
não demonstrou diferença significante entre os dois grupos.
O genótipo viral estava disponível em 29 pacientes. Os genótipos 1 e
3 foram amplamente predominantes na população estudada, estando
presentes, respectivamente para os FR e FL, em 6 (46,2%) e 8 (28,6%)
pacientes (genótipo 1) e em 5 (38,5%) e 9 (32,1%) pacientes (genótipo 3). O
genótipo 2 esteve presente em um paciente no grupo dos FL. Não houve
diferença entre os grupos relacionada aos genótipos virais.
Consumo abusivo de álcool antes do transplante foi encontrado em
quatro (30,8%) e nove (32,1%) pacientes dos grupos FR e FL
respectivamente.
Eram do sexo masculino 21 (75,0%) pacientes do grupo FR e nove
(69,2%) do grupo FL, enquanto representavam respectivamente cinco
(38,5%) e oito (28,6%) dos doadores, não havendo diferença significante
entre os dois grupos relacionada ao gênero.
A idade média, em anos, na população estudada, foi de 50,5 ± 2,1 e
de 51,0 ± 1,5 para os FR e FL respectivamente, sem diferença estatística
(p=0,868). A idade média do doador no grupo dos FR foi cerca de 10 anos
superior a dos FL (39,1 ± 5,6 contra 28,8 ± 2,8, respectivamente), mas não
se observou diferença estatística (p=0,122) (tabela 1).

49
Tabela 1 – Dados clínicos e demográficos de receptores de transplante
hepático por vírus da hepatite C, segundo a taxa de
progressão de fibrose
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=13)
Fibrosadores
lentos (n=28)
p
Tempo de seguimento histopatológico
em dias
1939 ± 236 2370 ± 189 0,186
Tempo para diagnóstico histopatológico
de hepatite crônica recidivada, em dias
741 ± 130 1179 ± 217 0,182
Sexo do receptor (masculino) 9 (69,2%) 21 (75,0%) 0,487
Idade do receptor na data do transplante
em anos
50,5 ± 2,0 51,0 ± 1,5 0,868
Idade do doador em anos 39,1 ± 5,6 28,8 ± 2,8 0,122
Sexo do doador (masculino) 5 (38,5%) 8 (28,6%) 0,769
IMC(1)
pré-transplante em kg/m2
25,7 ± 1,3 25,1 ± 0,8 0,647
IMC final em kg/m² 24,7 ± 1,2 26,9 ± 0,9 0,195
Diferencial de IMC em kg/m² -1,1 ± 1,1 1,7 ± 0,8 0,049
Diabetes mellitus pré-transplante 1 (7,7%) 4 (14,3%) 0,729
Diabetes mellitus pós-transplante 5 (38,5%) 11 (39,3%) 0,328
Hipertensão arterial pré-transplante 2 (15,4%) 3 (10,7%) 0,759
Hipertensão arterial pós-transplante 4 (30,8%) 14 (50,0%) 0,210
Abuso de álcool prévio 4 (30,8%) 9 (32,1%) 0,613
Genótipo
1
2
3
8 (44,4%)
1 (5,6%)
9 (50,0%)
6 (54,5%)
0 (0,0%)
5 (45,5%)
0,675
NOTA: valores em parênteses indicam percentagem de pacientes em cada
categoria de acordo com os dados disponíveis. Dados apresentados em média ±
desvio padrão.
1
Índice de massa corporal
4.3 – Rejeição celular aguda com diagnóstico histopatológico
Um total de 19 pacientes apresentou pelo menos um episódio de RCA
com diagnóstico histopatológico, com prevalência significantemente maior no
grupo dos FL: 16 (57,1%) contra três (23,1%) no grupo dos FL (p=0,043).
Quando presente, a RCA se apresentou leve e moderada/grave
respectivamente em 68,8% e 31,2% dos pacientes no grupo dos FL e em

50
33,3% e 66,7% no dos FR, não alcançando, contudo, significância estatística
(0,296). Avaliando-se a ocorrência de RCA dentro do primeiro ano e após o
primeiro ano, não houve diferença entre os dois grupos estudados.
Para aqueles pacientes com diagnóstico de RCA, o número de
episódios, em média, foi maior no grupo dos FR do que no grupo dos FL, 1,7
± 0,3 contra 1,1 ± 0,1 (p=0,036) (tabela 2).
Tabela 2 – Rejeição celular aguda em receptores de transplante
progressão de fibrose
Variável
Fibrosadores rápidos
(n=13)
Fibrosadores lentos
(n=28)
p
RCA(1)
3 (23,1%) 16 (57,1%) 0,043
RCA
Leve
Moderada/grave
1 (33,3%)
2 (66,7%)
11 (68,8%)
5 (31,2%) 0,296
RCA (número de episódios) 1,7 ± 0,3 1,1 ± 0,1 0,036
RCA < 1 ano 3 (23,1%) 7 (25,0%) 0,610
RCA > 1 ano 1 (7,7%) 9 (32,1%) 0,092
NOTA: Valores em parênteses indicam percentagem de pacientes em cada
categoria. Dados apresentados em média ± desvio padrão.
1
Rejeição celular aguda
4.4 – Biópsia do doador:
De todas as alterações histopatológicas observadas nos espécimes
retirados do fígado do doador previamente ao transplante hepático
(intensidade de infiltrado inflamatório portal, eosinofilia portal, edema portal,
necrose hepatocitária, necrose hepatocitária centrolobular, necrose
hepatocitária confluente, intensidade e tipo de infiltrado inflamatório lobular,
balonização hepatocitária difusa e centrolobular, apoptose hepatocitária,
glicogenação nuclear, intensidade e padrão de deposição de siderose,
lipofuscina e esteatose macrovacuolar, microvacuolar e total), nenhuma se

51
mostrou significantemente diferente comparando-se os dois grupos
estudados (Tabela 3).
Tabela 3 – Avaliação histopatológica da biópsia do doador de
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=6)
Fibrosadores
lentos (n=10)
p
Inflamação portal (0-4)
0
1
3 (50,0%)
3 (50,0%)
8 (80,0%)
2 (20,0%)
0,242
Necrose hepatocitária (0-5)
0
1
2
5
2 (33,3%)
3 (50,0%)
1 (16,7%)
0 (0,0%)
3 (30,0%)
5 (50,0%)
1 (10,0%)
1 (10,0%)
0,862
Necrose centrolobular (0-4)
0
4
6 (100,0%)
0 (0,0%)
9 (90,0%)
1 (10,0%)
0,625
Inflamação lobular (0-4)
1
2
3
3 (50,0%)
2 (33,3%)
1 (16,7%)
5 (50,0%)
3 (30,0%)
2 (20,0%)
0,982
Infiltrado
inflamatório
lobular (tipo)
Linfocitário
Misto(1)
Polimorfonuclear
2 (33,3%)
3 (50,0%)
1 (16,7%)
2 (20,0%)
6 (60,0%)
2 (20,0%)
0,837
Apoptose (0-4)
0
1
2
4 (66,7%)
2 (33,3%)
0 (0,0%)
5 (50,0%)
4 (40,0%)
1 (10,0%)
0,660
Lipofuscina (0-4)
0
1
2
1 (16,7%)
3 (50,0%)
2 (33,3%)
4 (40,0%)
4 (40,0%)
2 (20,0%)
0,605
Glicogenação nuclear (0-3)
0
1
2
4 (66,7%)
2 (33,3%)
0 (0,0%)
9 (90,0%)
0 (0,0%)
1 (10,0%)
0,123
Balonização difusa (0-3)
0
1
5 (83,3%)
1 (16,7%)
8 (80,0%)
2 (20,0%)
0,696
Balonização centrolobular
(0-3)
0
1
5 (83,3%)
1 (16,7%)
4 (40,0%)
6 (60,0%)
0,121
Continua

52
Tabela 3 – Avaliação histopatológica da biópsia do doador de
segundo a taxa de progressão de fibrose (conclusão)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=6)
Fibrosadores
lentos (n=10)
p
Siderose (0-4)
0
1
4 (66,7%)
2 (33,3%)
8 (80,0%)
2 (20,0%)
0,489
Siderose(padrão)
Hepatócito
Kupffer
Hepatócito/Kupffer
0 (0%)
2 (100%)
0 (0%)
1 (50%)
1 (50%)
0 (0%)
0,500
Eosinófilo portal (0-4)
0
1
5 (83,3%)
1 (16,7%)
9 (90,0%)
1 (10,0%)
0,625
Edema portal (0-4)
0
1
6 (100,0%)
0 (0,0%)
9 (90,0%)
1 (10,0%)
0,625
Reação ductular (0-4)
0
1
6 (100,0%)
0 (0,0%)
8 (80,0%)
2 (20,0%)
0,375
Esteatose microvacuolar (%) 6,7 ± 6,7 4,0 ± 3,1 0,685
Esteatose macrovacuolar (%) 4,2 ± 3,3 7,0 ± 5,2 0,700
Esteatose total (%) 11,0 ± 5,5 13,3 ± 9,6 0,823
desvio padrão.
1
Linfocitário e polimorfonuclear
4.5 – Explante:
O fígado nativo explantado esteve disponível em 22 pacientes do
grupo FL e em 10 pacientes do grupo FR. Com exceção dos resultados em
relação à esteatose, descritos no tópico 10, as outras alterações
histopatológicas observadas nos produtos de explante não exibiram
diferença estatisticamente significante entre os dois grupos: parâmetros de
avaliação de hepatite crônica segundo os critérios de Ishak (78) (Anexo B) e
da SBP (79) (Anexo C), presença de agregado e de folículo linfóide,
presença de infiltrado inflamatório em ducto biliar, eosinofilia portal, edema

53
portal, necrose hepatocitária centrolobular, infiltrado inflamatório lobular
(intensidade e tipo), balonização hepatocitária difusa e centrolobular,
apoptose hepatocitária, glicogenação nuclear, anisonucleose, siderose
(intensidade e padrão de deposição), bilirrubinostase e presença de
granuloma (Tabela 4).
Tabela 4 – Avaliação histopatológica do explante de receptores de
transplante hepático por vírus da hepatite C, segundo a taxa
de progressão de fibrose
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=10)
Fibrosadores
lentos (n=22)
p
Inflamação portal (SBP1
)
1
2
3
4
0 (0,0%)
4 (40,0%)
6 (60,0%)
0 (0,0%)
1 (4,5%)
7 (31,8%)
13 (59,1%)
1 (4,5%)
0,791
Inflamação portal (Ishak2
)
1
2
3
4
0 (0,0%)
4 (40,0%)
6 (60,0%)
0 (0,0%)
1 (4,5%)
7 (31,8%)
13 (59,1%)
1 (4,5%)
0,791
Atividade periportal (SBP)
0
1
2
3
4
0 (0,0%)
0 (0,0%)
5 (50,0%)
5 (50,0%)
0 (0,0%)
1 (4,5%)
2 (9,1%)
4 (18,2%)
13 (59,1%)
2 (9,1%)
0,303
Atividade periportal (Ishak)
0
1
2
3
4
0 (0,0%)
1 (10,0%)
5 (50,0%)
4 (40,0%)
0 (0,0%)
2 (9,1%)
2 (9,1%)
4 (18,2%)
12 (54,5%)
2 (9,1%)
0,332
Atividade lobular (SBP)
1
2
3
4 (40,0%)
4 (40,0%)
2 (20,0%)
4 (18,2%)
15 (68,2%)
3 (13,6%)
0,300
Necrose confluente (Ishak)
0
1
2
8 (80,0%)
2 (20,0%)
0 (0,0%)
19 (86,4%)
2 (9,1%)
1 (4,5%)
0,565
Atividade lobular focal (Ishak)
1
2
3
3 (30,0%)
7 (70,0%)
0 (0,0%)
2 (9,1%)
17 (77,3%)
3 (13,6%)
0,189
continua

54
de progressão de fibrose (continuação)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=10)
Fibrosadores
lentos (n=22)
p
Índice de atividade histológica
(Ishak)
0-4
5-9
≥10
2 (9,1%)
18 (81,8%)
2 (9,1%)
1 (10%)
9 (90%)
0 (10%)
0,616
1
2
3
6 (60,0%)
4 (40,0%)
0 (0,0%)
14 (63,6%)
5 (22,7%)
3 (13,6%)
0,349
Infiltrado
inflamatório lobular
(tipo)
Linfocitário
Misto(3)
Polimorfonuclear
9 (90,0%)
1 (10,0%)
0 (0,0%)
16 (72,7%)
5 (22,7%)
1 (4,5%)
0,519
Apoptose (0-4)
0
1
4 (40,0%)
6 (60,0%)
9 (40,9%)
13 (59,1%)
0,636
Bilirrubinostase (0-4)
0
1
4
7 (70,0%)
3 (30,0%)
0 (0,0%)
20 (90,9%)
1 (4,5%)
1 (4,5%)
0,112
Infiltrado inflamatório em ducto biliar 10 (100.0%) 20 (90,9%) 0,466
Agregado linfóide 9 (90,0%) 20 (90.9%) 0,690
Folículo linfóide 4 (40,0%) 10 (45,5%) 0,541
Siderose (0-4)
0
1
2
3
4
6 (60,0%)
3 (30,0%)
0 (0,0%)
1 (10,0%)
0 (0,0%)
16 (72,7%)
3 (13,6%)
2 (9,1%)
0 (0,0%)
1 (4,5%)
0,319
Siderose(padrão)
Hepatócito
Kupffer
Hepatocito/Kupffer
2 (50.0%)
1 (25,0%)
1 25,0%)
3 (50,0%)
0 (0,0%)
3 (50,0%)
0,392
Anisonucleose (0-4)
0
1
2
9 (90,0%)
1 (10,0%)
0 (0,0%)
19 (86,4%)
0 (0,0%)
3 (13,6%)
0,167
Lipofuscina (0-4)
0
1
2
3 (30,0%)
7 (70,0%)
0 (0,0%)
14 (63,6%)
7 (31,8%)
1 (4,5%)
0,122
0
1
2
5 (50,0%)
4 (40,0%)
1 (10,0%)
13 (59,1%)
8 (36,4%)
1 (4,5%)
0,798
Continua

55
de progressão de fibrose (conclusão)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=10)
Fibrosadores
lentos (n=22)
p
Balonização periseptal (0-3)
0
1
2
5 (55,6%)
2 (22,2%)
2 (22,2%)
18 (81,8%)
3 (13,6%)
1 (4,5%)
0,229
0
1
2
6 (60,0%)
4 (40,0%)
0 (0,0%)
13 (59,1%)
8 (36,4%)
1 (4,5%)
0,787
Esteatose microvacuolar (%) 1,5 ± 1,4 0,0 0,101
Esteatose total (%) 3,5 ± 1,7 0,5% ± 0,5 0,026
0
1
8 (80,0%)
2 (20,0%)
21 (95,5%)
1 (4,5%)
0,224
Edema portal (0-4)
0
1
8 (80,0%)
2 (20,0%)
17 (77,3%)
5 (22,7%)
0,624
0
1
2
3
4
1 (10,0%)
1 (10,0%)
3 (30,0%)
5 (50,0%)
0 (0%)
1 (4,5%)
1 (4,5%)
3 (13,6%)
13 (59,1%)
4 (18,2%)
0,469
Granuloma 3 (13,6% 0 (0.0%) 0,310
desvio padrão.
1
Conforme critério de Ishak (Anexo B)
2
Conforme critério da SBP (Anexo C)
3
4.6 – Biópsia pós-revascularização
Biópsia pós-revascularização foi realizada em 12 pacientes do grupo
dos FR, e em 27 pacientes do grupo dos FL, das quais 24 estavam
disponíveis para avaliação. No grupo dos FL, observou-se uma tendência
estatística de maior prevalência de reação ductular, com 12 (50,0%)

56
pacientes contra dois (16,7%) do grupo dos FR exibindo reação ductular leve
(p=0,055).
De acordo com a graduação de lesão de preservação (Anexo E) (81),
não houve diferença significante entre os dois grupos, assim como para
todos os demais parâmetros histopatológicos analisados, presentes em pelo
menos um paciente na avaliação: infiltrado inflamatório portal, eosinofilia
portal, edema portal, necrose hepatocitária, necrose hepatocitária
centrolobular, necrose hepatocitária confluente, infiltrado inflamatório lobular
(intensidade e tipo), balonização hepatocitária centrolobular, apoptose
hepatocitária, glicogenação nuclear, anisonucleose, siderose (intensidade e
padrão de deposição), lipofuscina, bilirrubinostase e esteatose
(macrovacuolar, microvacuolar e total) (Tabela 5).

57
Tabela 5 – Avaliação histopatológica da biópsia de pós-
revascularização de receptores de transplante hepático por
vírus da hepatite C, segundo a taxa de progressão de fibrose
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=12)
Fibrosadores
lentos (n=24)
p
1
2
3
4
2 (16,7%)
4 (33,3%)
6 (50,0%)
0 (0,0%)
6 (25,0%)
9 (37,5%)
8 (33,3%)
1 (4,2%)
0,715
Inflamação lobular
(tipo)
Linfocitário
Misto (1)
Polimorfonuclear
1 (4.2%)
11 (45.8%)
12 (50.0%)
0 (0.0%)
7 (58.3%)
5 (41.7%)
0,648
Apoptose (0-4)
0
1
2
3
1 (8,3%)
7 (58,3%)
2 (16,7%)
2 (16,7%)
1 (4,2%)
9 (37,5%)
7 (29,2%)
7 (29,2%)
0,566
0
1
2
3
1 (8,3%)
7 (58,3%)
3 (25,0%)
1 (8,3%)
1 (4,2%)
16 (66,7%)
7 (29,2%)
0 (0,0%)
0,496
0
1
2
3
11 (91,7%)
1 (8,3%)
0 (0%)
0 (0%)
20 (83,3%)
2 (8,3%)
1 (4,2%)
1 (4,2%)
0,786
Balonização centrolobular (0-3)
0
1
2
4 (33,3%)
8 (66,7%)
0 (0,0%)
11 (47,8%)
8 (34,8%)
4 (17,4%)
0,121
0
1
2
5 (41,7%)
7 (58,3%)
0 (0,0%)
14 (58,3%)
6 (25,0%)
4 (16,7%)
0,087
0
1
11 (91,7%)
1 (8,3%)
20 (83,3%)
4 (16,7%)
0,451
Edema portal (0-4)
0
1
11 (91,7%)
1 (8,3%)
20 (83,3%)
4 (16,7%)
0,451
Esteatose microvacuolar(%) 5,8 ± 2,4 4,1 ± 1,8 0,635
Esteatose macrovacuolar(%) 2,1 ± 0,8 3,3 ± 1,8 0,460
Esteatose total(%) 7,9 ± 2,9 7,5 ± 2,5 0,918
continua

58
Tabela 5 – Avaliação histopatológica da biópsia de pós-
revascularização de receptores de transplante hepático por
(conclusão)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=12)
Fibrosadores
lentos (n=24)
p
0
1
2
9 (75,0%)
2 (16,7%)
1 (8,3%)
20 (83,3%)
3 (12,5%)
1 (4,2%)
0,811
Siderose (0-4)
0
1
12 (100,0%)
0 (0,0%)
23 (95,8%)
1 (4,2%)
0,667
Siderose (padrão)
Hepatócito
Kupffer
Hepatócito/Kupffer
0 (0.0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
1 (4,2%)
0 (0,0%)
-
Eosinófilos portais (0-4)
0
1
12 (100,0%)
0 (0,0%)
23 (95,8%)
1 (4,2%)
0,667
0
1
10 (83,3%)
2 (16,7%)
12 (50,0%)
12 (50,0%)
0,055
Anisonucleose (0-4)
0
1
11 (91,7%)
1 (8,3%)
24 (100,0%)
0 (0,0%)
0,333
Lipofuscina (0-4)
0
1
2
5 (41,7%)
6 (50,0%)
1 (8,3%)
14 (58,3%)
9 (37,5%)
1 (4,2%)
0,615
0
1
11 (91,7%)
1 (8,3%)
24 (100,0%)
0 (0,0%)
0,333
Lesão de preservação (0-4)
1
2
3
1 (8,3%)
11 (91,7%)
3 (0,0%)
2(7,4%)
22 (81,5%)
3 (11,1%)
0,486
desvio padrão.
1
4.7 – Primeira biópsia após o transplante (PAT):
Todas as biópsias realizadas estavam disponíveis para avaliação.
Três biópsias, no grupo dos FL, coincidiram com a última realizada pelo
paciente e não foram utilizadas para a análise. Nove biópsias no grupo FL

59
(46%) e seis (36,4%) no grupo FR já exibiram diagnóstico histopatológico de
hepatite crônica, sem diferença estatística entre os grupos (0,396). Os
pacientes foram submetidos à PAT, em média, após 440 ± 114 dias do
transplante no grupo dos FL e após 458 ± 152 dias no grupo dos FR,
mostrando neste aspecto similaridade entre os grupos (p=0,928).
A deposição de lipofuscina ocorreu, de forma significante (p=0,024),
principalmente no grupo dos FR, em que nove (69,2%) pacientes
apresentaram deposição leve, um (7,7%) deposição moderada e três
(23,1%) não apresentaram deposição do pigmento, contra respectivamente
seis (24,0%), três (12,0%) e 16 (64,0%) nos pacientes do grupo dos FL
(Gráfico 3).
Gráfico 3 – Número de pacientes de acordo com o acúmulo de
pigmento de lipofuscina em receptores de transplante
progressão de fibrose, na primeira biópsia após o
transplante (PAT)
p=0.024
16
3
6
9
3
1
Númerodepacientes
ausente leve moderado

60
O padrão de deposição de pigmento férrico também apresentou
diferença significante entre os dois grupos (p=0.024). A siderose, quando
presente, foi identificada apenas nas células de Kupffer (cinco em cinco
pacientes) no grupo dos FR e predominantemente tanto em células de
Kupffer como em hepatócitos (quatro em cinco pacientes) no grupo dos FL
(Gráfico 4).
Gráfico 4 – Número de pacientes com siderose de acordo com os tipos
de células acometidas em receptores de transplante
transplante (PAT)
p=0.024
Em relação ao tipo de infiltrado inflamatório lobular, observou-se uma
tendência estatística na diferenciação do padrão de células inflamatórias
envolvidas (p=0.054) entre os dois grupos: os FL mostraram um predomínio
de infiltrado misto linfocitário e polimorfonuclear (79,2%) contra infiltrados
puros linfocitário (16,7%) e polimorfonuclear (4,2%), enquanto que os FR
1
5
4
0
Númerodepacientes
Kupffer
Kupffer/Hepatócito

61
não apresentaram infiltrado polimorfonuclear, com proporções similares de
infiltrados puro linfocitário (53,8%) e misto (46,2%).
Não se observaram diferenças significantes entre os grupos nas
demais alterações histopatológicas analisadas, presentes em pelo menos
um paciente na avaliação: parâmetros de avaliação de hepatite crônica
segundo os critérios de Ishak (78) (Anexo B) e SBP (79) (Anexo C),
eosinofilia portal, edema portal, presença de infiltrado inflamatório em ducto
biliar, necrose hepatocitária, necrose hepatocitária centrolobular, presença
de agregado e de folículo linfóide, infiltrado inflamatório lobular (intensidade),
balonização hepatocitária centrolobular, apoptose hepatocitária,
glicogenação nuclear, anisonucleose, siderose (intensidade),
bilirrubinostase, presença de granuloma e esteatose (macrovacuolar,
microvacuolar e total (Tabela 6).

62
Tabela 6 – Avaliação histopatológica da primeira biópsia após o
transplante em receptores de transplante hepático por vírus
da hepatite C, segundo a taxa de progressão de fibrose
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=13)
Fibrosadores
lentos (n=25)
p
Diagnóstico de hepatite crônica 6 (46,2%) 9 (36,0%) 0,396
Tempo da biópsia desde o transplante em
dias
440 ± 114 458 ± 152 0,928
Fibrose portal/estadiamento (0-4)
0
1
4
9 (69,2%)
3 (23,1%)
1 (7,7%)
19 (76,0%)
6 (24,0%)
0 (0,0%)
0,372
0
1
2
3
1 (7,7%)
8 (61,5%)
4 (30,8%)
0 (0,0%)
7 (28,0%)
11 (44,0%)
6 (24,0%)
1 (4,0%)
0,412
0
1
2
0 (0,0%)
10 (76,9%)
3 (23,1%)
1 (4,0%)
13 (52,0%)
11 (44,0%)
0,299
0
1
2
11 (84,6%)
1 (7,7%)
1 (7,7%)
21 (84,0%)
3 (12,0%)
1 (4,0%)
0,830
0
1
2
3
0 (0,0%)
6 (46,2%)
7 (53,8%)
0 (,0%)
1 (4,0%)
8 (32,0%)
15 (60,0%)
1 (4,0%)
0,668
Agregado linfoide 0 (0,0%) 1 (7,7%) 0,342
continua

63
(continuação)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=13)
Fibrosadores
lentos (n=25)
p
Infiltrado inflamatório em ducto biliar 13 (52,0%) 8 (61,5%) 0,416
Inflamação lobular (tipo)
Linfociitário
Misto (2)
Polimorfonuclear
7 (53,8%)
6 (46,2%)
0 (0,0%)
4 (16,7%)
19 (79,2%)
1 (4,2%)
0,054
Apoptose (0-4)
0
1
2
3
4 (30,8%)
9 (69,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
10 (40,0%)
13 (52,0%)
1 (4,0%)
1 (4,0%)
0,642
Siderose (0-4)
0
1
2
3
8 (61,5%)
5 (38,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
20 (80,0%)
3 (12,0%)
1 (4,0%)
1 (4,0%)
0,233
Siderose (padrão)
Hepatócito
Kupffer
Hepatócito/Kupffer
0 (0,0%)
1 (20.0%)
4 (80.0%)
0 (0,0%)
5 (100%)
0 (0.0%)
0,024
Anisonucleose (0-4)
0
1
2
10 (76,9%)
2 (15,4%)
1 (7,7%)
23 (92,0%)
2 (8,0%)
0 (0,0%)
0,274
Lipofuscina (0-4)
0
1
2
3 (23,1%)
9 (69,2%)
1 (7,7%)
16 (64,0%)
6 (24,0%)
3 (12,0%)
0,024
0
1
10 (76,9%)
3 (23,1%)
22 (88,0%)
3 (12,0%)
0,328
Balonização centrolobular(0-3)
0
1
2
3
4 (30,8%)
4 (30,8%)
5 (38,5%)
0 (0,0%)
8 (32,0%)
13 (52,0%)
3 (12,0%)
1 (4,0%)
0,238
0
1
2
3
6 (46,2%)
3 (23,1%)
4 (30,8%)
0 (0,0%)
12 (48,0%)
9 (36,0%)
3 (12,0%)
1 (4,0%)
0,455
Continua

64
(conclusão)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=13)
Fibrosadores
lentos (n=25)
p
Esteatose total (%) 17,4 ± 6,0 7,7 ± 3,9 0,278
0
1
2
11 (84,6%)
1 (7,7%)
1 (7,7%)
20 (80,0%)
5 (20,0%)
0 (0,0%)
0,251
Edema portal (0-4)
0
1
11 (84,6%)
2 (15,4%)
19 (76,0%)
6 (24,0%)
0,432
0
1
6 (46,2%)
7 (53,8%)
7 (28,0%)
18 (72,0%)
0,223
0
1
4
10 (76,9%)
3 (23,1%)
0 (0,0%)
21 (84,0%)
3 (12,0%)
1 (4,0%)
0,539
Granuloma 2 (8.0%) 1 (7.7%) 0,735
NOTA: Valores em parênteses indicam percentagem de pacientes dentro de cada
categoria. Dados apresentados em média ± desvio padrão.
1
Excetuando-se as biópsias do primeiro mês e excluindo-se aqueles pacientes que
não se submeteram a biópsia posterior (n=38)
2
4.7.1 – Células estreladas hepáticas ativadas na PAT
Estavam adequadas para realização de exame imuno-histoquímico 33
dos 38 espécimes da PAT. Avaliação semiquantitativa a partir da marcação
por exame imuno-histoquímico mostrou uma maior quantidade de pacientes
com grau ≥ 2 nos FR tanto no compartimento portal/septal (8 de 11 contra 11
de 22 nos FL) como no compartimento periportal (5 de 11 contra 5 de 22 nos
FL), embora a diferença não tenha alcançado significância estatística
(Gráficos 5 e 6 respectivamente). A marcação de CEHA no compartimento
lobular se mostrou bastante similar entre os dois grupos (Tabela 7).

65
Gráfico 5 - Número de pacientes de acordo com a ocorrência e
quantidade de células estreladas hepáticas ativadas na
região portal/septal marcadas por exame imuno-
histoquímico em receptores de transplante hepático por
vírus da hepatite C, segundo a taxa de progressão de
fibrose, na primeira biópsia após o transplante (PAT)
p=0,193
região periportal marcadas por exame imuno-histoquímico
em receptores de transplante hepático por vírus da hepatite
C, segundo a taxa de progressão de fibrose, na primeira
biópsia após o transplante (PAT)
p=0,174
11
3
11
8
Númerodepacientes
Grau 0-1 Grau ≥ 2
17
6
5 5
Númerodepacientes
Grau 0-1 Grau ≥ 2

66
Tabela 7 - Avaliação de células estreladas hepáticas ativadas por
exame imuno-histoquímico na primeira biópsia após o
transplante (1)
em receptores de transplante hepático por
Variável
Fibrosadores
lentos (n=22)
Fibrosadores
rápidos (n=11)
p
Espaço porta/septo fibroso (0-4) 0-1
≥ 2
11 (50,0%)
11 (50,0%)
3 (27,3%%)
8 (72,7%%)
0,193
Região periportal (0-4) 0-1
≥ 2
17 (77,3%)
5 (22,7%)
6 (54,5%)
5 (44,5%)
0,174
Região lobular (0-4) 0-1
≥ 2
11 (50,0%)
11 (50,0%)
5 (44,5%)
6 (54,5%)
0,549
NOTA: 33 biópsias adequadas para exame imuno-histoquímico. Valores em
parênteses indicam percentagem de pacientes dentro de cada categoria.
1
4.8 – Primeira biópsia com diagnóstico de hepatite crônica (PHC):
Todas as biópsias realizadas estavam disponíveis para avaliação.
Seis biópsias no grupo dos FL e duas biópsias no grupo dos FR coincidiram
com a última realizada pelo paciente e não foram utilizadas para a análise.
Como dois pacientes do grupo FL não tiveram diagnóstico de hepatite
crônica até a última biópsia realizada, eles não estão incluídos nesta análise.
Os pacientes foram submetidos à PHC, em média, após 862 ± 145 dias do
transplante no grupo dos FL e após 719 ± 143 dias no grupo dos FR,
também mostrando similaridade neste aspecto entre os dois grupos
(p=0,527).
Observou-se uma diferença significante em relação aos parâmetros
do tipo de infiltrado inflamatório lobular e da deposição de lipofuscina. Os FL
mostraram um predomínio de infiltrado misto linfocitário e polimorfonuclear

67
(75,0%), com infiltrado puro linfocitário em menor proporção (25,0%),
enquanto que os FR apresentaram padrão oposto, com infiltrado misto
menos freqüente (36,4%) e puro linfocitário predominante (63,6%) (p=0,042).
Nenhum dos dois grupos exibiu infiltrado polimorfonuclear puro (Gráfico 7).
Gráfico 7 – Número de pacientes de acordo com padrão do infiltrado
inflamatório lobular em receptores de transplante hepático
por vírus da hepatite C, segundo a taxa de progressão de
fibrose, na primeira biópsia após o transplante com
diagnóstico de hepatite crônica (PHC)
p=0,042
A deposição de lipofuscina ocorreu principalmente no grupo dos FR,
em que quatro (36,6%) não apresentaram deposição do pigmento, sete
(63,6%) pacientes apresentaram deposição leve e nenhum (0,0%) deposição
moderada, contra respectivamente 15 (75,0%), quatro (20,0%) e um (5,0%)
nos pacientes do grupo dos FL (p=0,042) (gráfico 8).
5
7
15
4
Númerodepacientes
linfocitário
misto

68
Gráfico 8 – Número de pacientes de acordo com o acúmulo de
pigmento de lipofuscina em receptores de transplante
transplante com diagnóstico de hepatite crônica (PHC)
p=0,042
Não se observaram diferença ou tendência estatística entre os grupos
nas demais alterações histopatológicas analisadas, presentes em pelo
menos um paciente na avaliação: parâmetros de avaliação de hepatite
crônica segundo os critérios de Ishak (78) (Anexo B) e SBP (79) (Anexo C),
eosinofilia portal, edema portal, presença de infiltrado inflamatório em ducto
biliar, necrose hepatocitária, necrose hepatocitária centrolobular, presença
de agregado e de folículo linfóide, infiltrado inflamatório lobular (intensidade),
balonização hepatocitária centrolobular, apoptose hepatocitária,
glicogenação nuclear, anisonucleose, siderose (intensidade),
bilirrubinostase, presença de granuloma e esteatose (macrovacuolar,
microvacuolar e total) (Tabela 8).
15
44
7
1
0
Númerodepacientes
ausente leve moderado

69
Tabela 8 – Avaliação histopatológica da primeira biópsia com
diagnóstico de hepatite crônica (1)
em receptores de
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=11)
Fibrosadores
lentos (n=20)
p
Tempo da biópsia desde o transplante
em dias
862 ± 145 719 ± 143 0,527
Estadiamento (Ishak2
)
0
1
2
3
5
6
3 (27,3%)
4 (36,4%)
2 (18,2%)
0 (0,0%)
1 (9,1%)
1 (9,1%)
3 (15,0%)
12 (60,0%)
3 (15,0%)
2 (10,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
0,296
Estadiamento (SBP3
)
0
1
2
3
4
3 (27,3%)
6 (54,5%)
0 (0,0%)
1 (9,1%)
1 (9,1%)
3 (15,0%)
15 (75,0%)
2 (10,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
0,220
Inflamação portal (SBP)
1
2
3
3 (27,3%)
7 (63,6%)
1 (9,1%)
4 (20,0%)
13 (65,0%)
3 (15,0%)
0,835
Inflamação portal (Ishak)
1
2
3
3 (27,3%)
7 (63,6%)
1 (9,1%)
4 (20,0%)
14 (70,0%)
2 (10,0%)
0,898
Atividade periportal (SBP)
1
2
3
2 (18,2%)
8 (72,7%)
1 (9,1%)
5 (25,0%)
13 (65,0%)
2 (10,0%)
0,898
Atividade periportal (Ishak)
0
1
2
3
2 (18,2%)
5 (45,5%)
3 (27,3%)
1 (9,1%)
5 (25,0%)
7 (35,0%)
8 (40,0%)
0 (0,0%)
0,477
Atividade lobular (SBP)
1
2
3
6 (54,5%)
4 (36,4%)
1 (9,1%)
4 (20,0%)
14 (70,0%)
2 (10,0%)
0,134
Necrose confluente (Ishak)
0
1
2
10 (90,9%)
0 (0,0%)
1 (9,1%)
18 (90,0%)
1 (5,0%)
1 (5,0%)
0,693
continua

70
em receptores de
de progressão de fibrose (continuação)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=11)
Fibrosadores
lentos (n=20)
p
Atividade lobular focal (Ishak)
1
2
3
1 (9,1%)
8 (72,7%)
2 (18,2%)
1 (5,0%)
11 (55,0%)
8 (40,0%)
0,450
(Ishak)
0-4
5-9
≥10
4(20,0%)
15(75,0%)
1 (5,0%)
4 (36,4%)
7 (63,6%)
0 (0,0%)
0,493
0
1
2
10 (90,9%)
0 (0,0%)
1 (9,1%)
18 (90,0%)
1 (5,0%)
1 (5,0%)
0,693
1
2
3
5 (45,5%)
4 (36,4%)
2 (18,2%)
6 (30,0%)
12 (60,0%)
2 (10,0%)
0,446
Inflamação lobular
(tipo)
Linfocitário
Misto4
Polimorfonuclear
7 (63.6%)
4 (36.4%)
0 (0.0%)
5 (25.0%)
15 (75.0%)
0 (0.0%)
0,042
Apoptose (0-4)
0
1
2
2 (18,2%)
9 (81,8%)
0 (0,0%)
4 (20,0%)
15 (75,0%)
1 (5,0%)
0,739
Infiltrado inflamatório em ducto biliar 19 (95,0%) 9 (81,8%) 0,281
Agregado linfóide 1 (5,0%) 3 (27,3%) 0,115
Siderose (0-4)
0
1
2
3
8 (72,7%)
3 (27,3%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
13 (65,0%)
2 (10,0%)
4 (20,0%)
1 (5,0%)
0,248
Siderose(padrão)
Hepatócito
Kupffer
Hepatócito/Kupffer
0 (0,0%)
4 (57,1%)
3 (42,9%)
0 (0.0%)
3 (100,0%)
0 (0.0%)
0,292
Anisonucleose (0-4)
0
1
2
10 (90,9%)
0 (0,0%)
1 (9,1%)
19 (95,0%)
1 (5,0%)
0 (0,0%)
0,304
continua

71
em receptores de
de progressão de fibrose (conclusão)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=11)
Fibrosadores
lentos (n=20)
p
Lipofuscina (0-4)
0
1
2
4 (36,4%)
7 (63,6%)
0 (0,0%)
15 (75,0%)
4 (20,0%)
1 (5,0%)
0,048
0
1
2
9 (81,8%)
2 (18,2%)
0 (0,0%)
18 (90,0%)
1 (5,0%)
1 (5,0%)
0,391
Balonização centrolobular (0-3)
0
1
2
3
3 (27,3%)
3 (27,3%)
5 (45,5%)
0 (0,0%)
3 (15,0%)
10 (50,0%)
6 (30,0%)
1 (50,0%)
0,484
0
1
2
3
4 (36,4%)
3 (27,3%)
4 (36,4%)
0 (0,0%)
8 (40,0%)
7 (35,0%)
4 (20,0%)
1 (5,0%)
0,696
Esteatose total (%) 21,8 ± 6,2 12,7 ± 5,0 0,334
0
1
2
9 (81,8%)
2 (18,2%)
0 (0,0%)
14 (70,0%)
5 (25,0%)
1 (5,0%)
0,660
Edema portal (0-4)
0
1
8 (72,7%)
3 (27,3%)
17 (85,0%)
3 (15,0%)
0,354
0
1
2
4 (36,4%)
7 (63,6%)
0 (0,0%)
6 (30,0%)
12 (60,0%)
2 (10,0%)
0,548
Granuloma 3 (15,0%) 0 (0,0%) 0,254
NOTA: Dados são apresentados em média ± desvio padrão. Valores em parênteses
indicam percentagem de pacientes dentro de cada categoria.
1
2
Conforme critério de Ishak (Anexo B)
3
Conforme critério da SBP (Anexo C)
4

72
4.8.1 - Células estreladas hepáticas ativadas na PHC
Avaliação semiquantitativa a partir da marcação por exame imuno-
histoquímico mostrou uma tendência estatística em favor da maior presença
de CEHA na região portal/septal nos FR, em que se observou grau ≥ 2 em 8
de 9 pacientes (88,9%) contra 9 de 18 (50%) nos FL (p=0,057) (Gráfico 9).
Na região lobular observou-se uma maior quantidade de pacientes com grau
≥ 2 nos FR (6 de 9 contra 6 de 18 nos FL), embora a diferença não tenha
alcançado significância estatística (Gráfico 10). A marcação de CEHA no
compartimento periportal se mostrou similar entre os dois grupos. Estavam
adequadas para realização de exame imuno-histoquímico 27 dos 31
espécimes da PHC (Tabela 9).
região portal/septal marcadas por exame imuno-
histoquímico em receptores de transplante hepático por
vírus da hepatite C, segundo a taxa de progressão de
fibrose, na primeira biópsia após o transplante com
diagnóstico de hepatite crônica (PHC)
p=0,057
9
1
9
8
Númerodepacientes
Grau 0-1 Grau ≥ 2

73
região lobular marcadas por exame imuno-histoquímico em
segundo a taxa de progressão de fibrose, na primeira
biópsia após o transplante com diagnóstico de hepatite
crônica (PHC)
p=0,109
Tabela 9 - Avaliação de células estreladas hepáticas ativadas por
exame imuno-histoquímico na primeira biópsia com
em receptores de
Variável
Fibrosadores
lentos (n=18)
Fibrosadores
rápidos (n=9)
p
Espaço porta/septo fibroso (0-4)
0-1
≥ 2
9 (50,0%)
9 (50,0%)
1 (11,1%%)
8 (88,9%%)
0,057
Região periportal (0-4)
0-1
≥ 2
9 (50,0%)
9 (50,0%)
4 (44,4%)
5 (55,6%)
0,555
Região lobular (0-4)
0-1
≥ 2
12 (66,7%)
6 (33,3%)
3 (33,7%)
6 (66,3%)
0,109
NOTA: 27 biópsias adequadas para exame imuno-histoquímico. Valores em
parênteses indicam percentagem de pacientes dentro de cada categoria.
1
12
3
6 6
Númerodepacientes
Grau 0-1 Grau ≥ 2

74
4.9 – Alterações histopatológicas relativas à hepatite crônica:
Para esta avaliação, foram considerados os maiores grau ou estádio
de (1) fibrose/estadiamento/arquitetura (2) Infiltrado inflamatório portal (3)
atividade inflamatória de interface/necrose em saca-bocado (4)
atividade/Inflamação lobular focal (5) Necrose hepatocitária confluente,
conforme método de Ishak (78) (Anexo B), observados entre as biópsias
realizadas nos seguintes períodos: entre um mês e um ano, entre um ano e
dois anos e a partir de dois anos após o transplante. Mostraram significância
estatística apenas as avaliações em biópsias a partir de dois anos, quando o
grupo de FR apresentou estadiamento (gráfico 11), atividade periportal
(gráfico 12) e atividade lobular focal (gráfico 13) superiores ao do grupo de
FL, além de uma tendência em favor de uma maior HAI também no grupo
dos FR (Tabela 10).
Gráfico 11 – Distribuição do estadiamento (1)
em biópsias realizadas a
partir de dois anos em receptores de transplante hepático
por vírus da hepatite C, segundo a taxa de progressão de
fibrose
1
Segundo Ishak (78) (Anexo B)
p=0,001
0 0
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%

75
Gráfico 12 – Distribuição do grau de atividade periportal (1)
em biópsias
realizadas a partir de dois anos em receptores de
transplante hepático por vírus da hepatite C, segundo a
taxa de progressão de fibrose
1
p=0,011
Gráfico 13 – Distribuição do grau de atividade lobular focal (1)
em
biópsias realizadas a partir de dois anos em receptores de
transplante hepático por vírus da hepatite C, segundo a
taxa de progressão de fibrose
1
p=0,019
0
0
1
1
2
2
3
3
4
4
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 1
2
2
3
3
4 4
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%

76
Tabela 10 – Parâmetros histopatológicos de hepatite crônica
distribuídos pelo período de realização da biópsia em
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=13)
Fibrosadores
lentos (n=28)
p
Estadiamento
>1 mês e < 1 ano
0
1
2
6 (87,5%)
1 (14,3%)
0 (0%)
12 (66,7%)
5 (27,8%)
1 (5,6%)
0,599
Estadiamento
> 1 ano < 2 anos
0
1
2
3
6
4 (50,0%)
2 (25,0%)
1 (12,5%)
0 (0,0%)
1 (12,5%)
6 (50,0%)
2 (16,7%)
2 (16,7%)
2 (16,7%)
0 (0,0%)
0,549
Estadiamento
> 2 anos
0
1
2
3
4
5
6
0 (0,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
4 (30,8%)
2 (15,4%)
2 (15,4%)
5 (38,5%)
2 (7,1%)
10 (35,7%)
7 (25,0%)
6 (21,4%)
1 (3,6%)
2 (7,1%)
0 (0,0%)
0,001
Inflamação portal
> 1mês e < 1 ano
0
1
2
5 (71,4%)
0 (0,0%)
2 (28,6%)
10 (55,6%)
2 (11,1%)
6 (33,3%)
0,599
Inflamação portal
> 1ano e < 2 anos
0
1
2
3
2 (25,0%)
3 (37,5%)
2 (25,0%)
1 (12,5%)
5 (41,7%)
1 (8,3%)
4 (33,3%)
2 (16,7%)
0,459
Inflamação portal
> 2anos
0
1
2
3
4
0 (0,0%)
0 (0,0%)
6 (46,2%)
5 (38,5%)
2 (15,4%)
1 (3,7%)
4 (14,8%)
11 (40,7%)
11 (40,7%)
0 (0,0%)
0,157
Atividade periportal
> 1 mês e < 1 ano
0
1
2
6 (85,7%)
1 (14,3%)
0 (0,0%)
14 (77,8%)
3 (16,7%)
1 (5,6%)
0,800
continua

77
segundo a taxa de progressão de fibrose (continuação)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=13)
Fibrosadores
lentos (n=28)
p
> 1 ano e < 2 anos
0
1
2
3
4
3 (37,5%)
2 (25,0%)
2 (25,0%)
0 (0,0%)
1 (12,5%)
6 (50,0%)
3 (25,0%)
2 (16,7%)
1 (8,3%)
0 (0,0%)
0,645
> 2 anos
0
1
2
3
4
0 (0,0%)
1 (7,7%)
1 (7,7%)
8 (61,5%)
3 (23,1%)
6 (22,2%)
4 (14,8%)
10 (37,0%)
6 (22,2%)
1 (3,7%)
0,011
Necrose confluente
> 1 mês e < 1 ano
0 7 (100%) 18 (100%) -
Necrose confluente
> 1 ano e < 2 anos
0
1
2
6 (75,0%)
0 (0,0%)
2 (25,0%)
10 (83,3%)
1 (8,3%)
1 (8,3%)
0,450
Necrose confluente
> 2 anos
0
1
2
3
9 (69,2%)
1 (7,7%)
3 (23,1%)
0 (0,0%)
16 (59,3%)
8 (29,6%)
2 (7,4%)
1 (3,7%)
0,239
Atividade lobular focal
> 1 mês e < 1 ano
0
1
2
3
5 (71,4%)
1 (14,3%)
0 (0,0%)
1 (14,3%)
11 (61,1%)
0 (0,0%)
5 (27,8%)
2 (11,1%)
0,200
> 1 ano e < 2 anos
0
1
2
3
4
2 (25,0%)
0 (0,0%)
4 (50,0%)
1 (12,5%)
1 (12,5%)
5 (41,7%)
2 (16,7%)
2 (16,7%)
2 (16,7%)
1 (8,3%)
0,458
> 2 anos
0
1
2
3
4
0 (0,0%)
1 (7,7%)
1 (7,7%)
10 (76,9%)
1 (7,7%)
1 (3,7%)
0 (0,0%)
16 (59,3%)
9 (33,3%)
1 (3,7%)
0,019

78
segundo a taxa de progressão de fibrose (conclusão)
Variável
Fibrosadores
rápidos (n=13)
Fibrosadores
lentos (n=28)
p
> 1 mês e < 1 ano
0-4
5-9
13 (76,5%)
4 (23,5%)
2 (66,7%)
1 (33,3%)
0,601
> 1 ano e < 2 anos
0-4
5-9
7 (58,3%)
5 (41,7%)
5 (62,5%)
3 (35,7%)
0,612
> 2 anos
0-4
5-9
≥10
7 (25,9%)
16 (59,3%)
4 (14,8%)
1 (7,7%)
6 (46,2%)
6 (46,2%)
0,075
NOTA: parâmetros histopatológicos segundo os critérios de Ishak (Anexo B).
Valores em parênteses indicam percentagem de pacientes dentro de cada
categoria.
Biópsias disponíveis: >1mês e < 1 ano ( 25); > 1 ano < 2 anos ( 20); > 2 anos (41)
4.10 – Esteatose:
Esteatose hepática foi observada em 34 (82,9%) dos 41 pacientes
após o transplante. Setenta e oito por cento apresentaram a esteatose em
biópsias em algum momento após 1 mês e 73,2% após 1 ano do
transplante. O gráfico 14 exibe a extensão da esteatose, em percentagem da
amostra, no explante, nas biópsias do doador e de pós-revascularização e
nas biópsias de seguimento em diferentes intervalos de tempo (< 1 mês,
entre 1 mês e 1 ano e > 1 ano). Espécimes disponíveis para avaliação (n, %
do total de espécimes): doador (16; 94,1%), explante (32; 78%); pós-
revascularização (36; 92,3%), < 1 mês (19; 100%), > 1 mês < 1 ano (25;
100%) e > 1 ano (41; 100%).
O grau de esteatose total (macro e microvacuolar), em média, não
esteve associado com a TPF tanto nas biópsias do doador (11,0% nos FL

79
contra 13,3% nos FR; p=0,823) como nas de pós-revascularização (7,9%
nos FL contra 7,5% nos FR; p=1,000). Dentro do primeiro mês após o
transplante, os grupos de FL (7,1%) e de FR (4,3%) não apresentaram
diferença significante em relação à intensidade de esteatose (p=0,334),
assim como em biópsias após o primeiro ano (25,2% nos FL contra 18,5%
nos FR; p=0,451).
Embora apresentando uma baixa prevalência nos explantes
avaliados, a esteatose no grupo dos FR (3,5%) foi significativamente
superior (p=0,026) a encontrada no grupo dos FL (0,5%). Observou-se ainda
uma tendência em favor de uma maior quantidade de esteatose no grupo
dos FL (26,4% nos FL contra 1,4% nos FR), considerando-se as biópsias
realizadas entre 1 mês e 1 ano após o transplante (p=0,079) (Tabela 11).
Gráfico 14 - Percentagem de esteatose no explante, na biópsia do
doador e em biópsias do enxerto em diferentes intervalos
de tempo após o transplante (dados expressos em média)
(1) p=0,026
(2) p=0,079
11
0,45
7,9 7,1
26,4
25,2
13,3
3,5
7,5
4,3
1,4
18,5
0
5
10
15
20
25
30
Doador Explante Pós-revascularização < 1 mês > 1 mês e < 1 ano > 1 ano
Percentagemdeesteatose
Espécimes disponíveis (n) - doador (16); explante (32); pós-revascularização (36); < 1mês (19); > 1m ês e < 1 ano (25); > 1 ano (41).
(1)
(2)

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