O documento discute a reconstrução tecidual após lesões, incluindo a formação do coágulo sanguíneo, inflamação e migração de células como neutrófilos e macrófagos para remover resíduos, além da deposição de novos componentes da matriz extracelular para promover a cicatrização.
2. • Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam dois componentes básicos:
– (1) células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima
– (2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade variável de macrófagos e
linfócitos.
Em alguns tumores, o suporte estromal é escasso e então o neoplasma é mole e carnoso. Em outros
casos, as células do parênquima estimulam a formação de um estroma colagenoso abundante, referido como
desmoplasia.
Matriz extracelular: barreira de penetração de microrganismos, veículo para as células do corpo,
moléculas hidrossolúveis e íons.
Formada de :
-Substância fundamental (material hidratado amorfo, composto de glicosaminoglicanos,
polímeros não ramificados de dissacarídeos, proteoglicanos, eixos proteicos (ligados covalentemente com os
glicosaminoglicanos) glicoproteínas de adesão, Integrinas e fibronectina, distroglicanos da membrana celular.
-Fibras colágenas: fibras inelásticas, resistentes à tração e flexíveis. ( são conhecidos 15
tipos de fibras colágenas) – 30% da proteína corpórea, sintetizadas pelos fibroblastos e predominantemente
tipo I.
-Fibras elásticas: formadas pela proteína elastina e microfibrilas ( elasticidade e
estabilidade respectivamente)
-Fibras reticulares: ramificadas e com estriação transversal , formando arcabouço de
sustentação de células hemocitopoiéticas, musculares lisas, nervos, adipócitos e de muitas células epiteliais.
3. Nomenclatura
• Neoplasia : novo crescimento , sinônimo de “neoplasma” ou tumor, ). uma massa anormal de tecido, cujo
crescimento é excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira
excessiva após a interrupção do estímulo que originou as alterações, de onde se deriva a oncologia (estudo do
tumor) – lesão expansiva formada por proliferação celular. Tumor é sempre clonal ( originado de célula clone.
• Tumor benigno de acordo com o comportamento clínico: características micro e macroscópicas são
consideradas relativamente inocentes, significando que ele permanece localizado, não consegue se disseminar
para outros sítios e geralmente pode ser removido por cirurgia local; o paciente normalmente sobrevive.
• Tumor maligno: referidos coletivamente como cânceres, um derivado da palavra latina caranguejo, se aderindo
a qualquer região em que estejam, de maneira obstinada, similar a um caranguejo. O termo maligno, quando
aplicado a um neoplasma, significa que a lesão pode invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar
para sítios distantes (metastatizar).
• Desmoplasia: quando células parenquimais estimulam a produção de colágeno no estroma, tornando-se com um
aspecto pétreo.
• Teratomas: Surge de células totipotentes, comumente no ovário, testículos e células.
• embrionárias persistentes, podendo se diferenciar em outros tecidos, produzindo substancias adiposas, pelos e
estruturas semelhantes a ossos e dentes por exemplo.
• Anaplasia: Falta total de diferenciação, maior grau de indiferenciação.
• Tumores mistos: São tumores nos quais há proliferação de mais de um tecido a partir de uma mesma céçlula
clonal de origem, por exemplo: epitélio glandular com áreas de diferenciação para epitélio escamoso,
fibroangiolipoma, fibroadenoma, adenoma pleomórfico de glândulas salivares etc.
4. • Metaplasia é a mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem.
Na metaplasia. um tipo de epitélio se transforma em outro tipo epitelial: um epitélio, porém, não se modifica
para um tecido mesenquimal..
• Hiperplasia: Consiste no aumento do número de células de um órgão ou de parte dele, por aumento da
proliferação mas com diferenciação normal.
• Displasia: perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica.
Células displásicas não necessariamente serão neoplásicas.
• Carcinoma in situ : Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio,
porém a lesão permanece confinada pela membrana basal, é considerada como um neoplasma pré-invasivo.
• Coristoma e hermatomas : erros locais do desenvolvimento em que um tecido normal de um órgão cresce em sítios
onde normalmente não é encontrado (coristoma) ou de maneira desorganizada (hermatoma), porém não merecem o
sufixo “-oma” por muitas vezes não demostrarem caráter tumoral.
5. Neoplasia benigna
Tumores benignos são designado pela ligação do sufixo -oma à célula de origem.
Epitélios: Papiloma, Adenoma
Tecidos conjuntivos: Fibroma, Lipoma, Condroma, Osteoma, Mixoma.
Tecidos musculares: Leiomioma, Rabdomioma
Tecido nervoso: Ganglioneuroma, Ependimoma, Astrocitoma, Oligodendroglioma, Neurinoma
(schwannoma).
Vasos sanguíneos: Hemangioma
Vasos linfáticos: Linfangioma
Sistema melanógeno: Nevo
Trofoblasto: Mola hidatifonne
Células multi ou totipotentes: Teratoma benigno
*Quanto mais avançado ou complexo é o estado de diferenciação, menor é a taxa de reprodução.
Em geral são bem diferenciadas e podem até ser indistinguíveis das células normais correspondentes. As
atipias celulares e arquiteturais são discretas ou seja, o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. A taxa de
divisão celular é pequena (baixo índice mitótico),e ,em geral, o tumor tem crescimento lento. Crescimento expansivo em
formato esférico sem invasão do estroma. Bordas normalmente bem delimitadas e com possibilidade de ressecção
cirúrgica. Necrose pouco comum devido a velocidade do crescimento permitir boa irrigação. Não compromete a nutrição
do hospedeiro.
6. Neoplasia Maligna
– Os tumores malignos que surgem do tecido mesenquimal geralmente são
denominados de sarcomas (do grego sar = feito de carne), pois eles apresentam
pouco estroma de tecido conjuntivo e, portanto, são carnosos (Fibrossarcoma,
Lipossarcoma, Condrossarcoma, Sarcoma osteogênico Angiossarcoma,
Linfangiossarcoma, Sarcoma sinovial, Mesotelioma, Meningioma invasivo).
– Os neoplasmas malignos de origem nas células epiteliais, derivados de qualquer
uma das três camadas germinativas, são denominados carcinomas.
– Há exceções na nomenclatura; linfoma, melanoma, mesotelioma e seminoma,
foram usadas para certos neoplasmas malignos.
• As neoplasias malignas são caracterizadas por uma ampla gama de diferenciação das
células parenquimatosas, de surpreendentemente bem diferenciadas a completamente
indiferenciadas.
7. Características das células neoplásicas com menor grau de
diferenciação
• Pleomorfismo. Tanto as células quanto os núcleos mostram, caracteristicamente, um
pleomorfismo – uma variação no tamanho e na forma, as células dentro do mesmo
tumor não são uniformes, variam desde grandes células, muitas vezes maiores, até
células extremamente pequenas e de aspecto primitivo.
• Morfologia nuclear anormal. Caracteristicamente, o núcleo contem cromatina abundante
e é hipercromático ( irregular e mais compacta = hipercromasia). Os núcleos são
desproporcionalmente grandes em comparação com a célula, e a razão núcleo-citoplasma
pode chegar a 1:1, em vez da relação normal de 1:4 ou 1:6. A forma do núcleo e
variável e frequentemente irregular, e a cromatina, comumente, esta grosseiramente
agrupada e distribuída pela membrana nuclear. Normalmente, grandes nucléolos estão
presentes nesses núcleos.
• Perda de polaridade. Além das anormalidades citológicas, a orientação das células
anaplásicas é marcantemente alterada. Lençóis ou grandes massas de células tumorais
crescem de maneira anárquica e desorganizada.
8. • Possíveis áreas de isquemia no centro da massa neoplásica em crescimento,
normalmente em tumores de alta taxa de crescimento.
• Número de núcleos: maior de núcleos celulares.
• Características bioquímicas: Maior anabólise de enzimas da fase embrionária,
auxiliando no crescimento, captação de aminoácidos e glicólise mais rápida.
• Adesividade: menor adesão entre sí, aumentando sua mobilidade.
• Perda da inibição por contato, evasão à apoptose, erros na correção do DNA- TGF-
β(inibidor) ( Além de estímulos inibidores próprios, pRb e p53)
• Independência de ancoragem. (Angiogênese sustentada
• Imortalidade: devido à existência de células tronco-símile, síntese continuada de
telomerase.
• Possibilidade de cápsula fibrosa: devido lesão estromal adjacente e resposta reparadora.
• Crescimento maligno acompanhado de infiltração, invasão e destruição.
• Capacidade de produção de fatores autócrinos. (Sintetizar e liberar fatores de
crescimento, produzir receptores para fatores de crescimento, ativar cascatas de
sinalização)
*Tanto as células benignas quanto malignas apresentam certo grau de
desdiferenciação, transformações anaplásicas.
9. Outros aspectos morfológicos
• Tumores podem ser:
– Císticos
– Sólidos
• Dentro dessa classificação podem ser:
– Nodulares (crescimento expansivo, normalmente benigno)
– Vegetantes ( crescem em superfícies – papilas malignas ou
benignas)
– Infiltrativos (normalmente malignos – crescimento infiltrativo)
– Ulcerados (normalmente malignos)
10. Cinética celular tumoral
Massa detectável clinicamente: 1 centímetro
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por três fatores
principais:
* Tempo de duplicação das células tumorais,
* Fração das células tumorais que se encontram no grupo replicativo;
* Taxa com que as células são perdidas ou morrem.
A proporção de células dentro da população tumoral que estão no grupo
replicativo é referida como fração de crescimento.
Em geral, a taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível
de diferenciação e, portanto, a maioria dos tumores maligno cresce mais rapidamente
do que as lesões benignas.
11. Metástases
• Crescimento + angiogênese + expressão de protoncogenes
• Destacamento ( perda da inibição e aumento de fatores de crescimento)
• Deslocamento 9 fatores de crescimento PRGF – deslocamento por pseudópodes
– adesão focal com integrinas da matriz extra celular )
• Locomoção (fatores quimiotáticos neoplásicos, do estroma e facilitado pela
destruição de enzimas estromais)
• Destruição da matriz extracelular ( metaloproteases, colagenases)
• Invasão de cavidade, canais, ductos, vasos sanguíneos ou linfáticos.
• Evasão de sistemas inatos e adaptativos imunológicos.’
• Aderência das células
• Transmigração ou diapedese
• Crescimento secundário
13. Reparo tecidual
• Quando não há a possibilidade de regeneração (restituição do arcabouço celular), há uma
resposta fibroproliferativa de reparo com deposição de colágeno em conjunto com outros
elementos da MEC (Matriz extra celular), formando uma cicatriz.
• As relativas contribuições do reparo e da regeneração são influenciadas por: (1)
capacidade proliferativa das células do tecido; (2) integridade da matriz extracelular e
(3) resolução ou cronicidade da lesão e da inflamação.
• Características básicas:
Inflamação.
Angiogênese.
Migração e proliferação de fibroblastos.
Formação de cicatriz.
Remodelamento do tecido conjuntivo.
14. • Formação do Coágulo Sanguíneo.
– A ferida causa a rápida ativação das vias de coagulação, que resultam na
formação de um coágulo sanguíneo na superfície da ferida
– O coágulo contém hemácias capturadas, fibrina, fibronectina e componentes
complemento. É ali produzido também citocinas e quimiocininas que atraem
células em migração.
– Dentro de 24 horas, neutrófilos aparecem nas bordas da incisão e migram para o
coágulo, usando o arcabouço produzido pela fibrina. Essas células liberam
enzimas proteolíticas que removem os restos necróticos e bactérias.
– Por volta de
– 48 a 96 horas, os neutrófilos são amplamente substituídos por macrófagos. Os
macrófagos representam os constituintes celulares chave do reparo tecidual,
removendo resíduos extracelulares, fibrina e outros materiais estranhos do local
de reparo e promovendo angiogênese e deposição de MEC
15. Inflamação
• Reação inflamatória induzida pela lesão contém a lesão, remove o
tecido lesado (exsudato de células fagocitárias) e promove a
deposição de componentes da MEC na área da lesão, ao mesmo
tempo em que a angiogênese é estimulada.
• Dor, calor, rubor e edema
• A inflamação crônica leva a um excesso de deposição do tecido
conjuntivo chamado fibrose.
16. Formação do Tecido de Granulação e Angiogênese
(neovascularização) 24 a 72 horas
• Angiogênese a partir de Vasos Preexistente:
• Vasodilatação em resposta ao óxido nítrico e aumento da permeabilidade dos vasos preexistentes induzido pelo
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
• Degradação proteolítica da membrana basal do vaso original pelas metaloproteases de matriz (MMP) e
rompimento do contato célula-célula entre células endoteliais pelo ativador do plasminogênio.
• Migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico.
• Proliferação de células endoteliais, logo atrás de células migratórias.
• Maturação das células endoteliais, que inclui inibição do crescimento e remodelagem em tubos capilares.
• Recrutamento de células periendoteliais (pericitos e células musculares lisas vasculares) para formar o vaso
maduro. ( Todo o tecido de reparo, estabilização do vaso, deposição da MEC)
• Angiogênese a partir de Células Precursoras Endoteliais (EPC).
• Recrutadas da medula óssea (através de marcadores) para os tecidos e iniciar a angiogênese. Alguns
marcadores de células-tronco hematopoiéticas são: VEGFR-2 e caderina-endotelial vascular (caderina-VE)
• Motilidade, proliferação e sobrevivência : VEGF ( fator de crescimento do endotélio mais importante -
receptor tirosina-cinase) , além de TGF-alfa, BFGf e hipóxia.
• VEGF-VEGFR e vasculogênese regulados pela via Notch *
• Integrinas e proteínas matriculares. (motilidade)
17. • Durante a angiogênese, a célula de condução, conhecida como célula da
extremidade, sofre proliferação e migração, mas as células-eixo mantêm sua
conexão com o vaso existente.
• Recrutamento de células periendoteliais:
– Angiotensinas 1 (recrutamento de células periendoteliais) e 2 ( aumento à sensibilidade
ao PGDF)
– PDGF ( recrutamento de células musculares lisas)
– TGF-β ( estabilização de vasos neoformados)
• Proteínas da MEC como Reguladores da Angiogênese
– Integrinas, importante na criação e manutenção dos novos vasos
– Trombospondina 1, SPARC e tenascina C, que desestabilizam as interações das células
e a matriz promovendo a angiogênese
– Proteinases- importante na remodelagem durante a invasão e quebrando a MEC
liberando fatores de crescimento (VEGF e VGF-2) e inibidores como a endostatina.
18. Proliferação de fibroblastos e células epiteliais
• A quantidade de tecido de granulação que é formado depende do tamanho
do defeito no tecido criado pela ferida e da intensidade da inflamação.
• Por volta de 5 a 7 dias, o tecido de granulação preenche a área da ferida
e a neovascularização atinge seu ponto máximo
• A migração de fibroblastos para o local da lesão é orientada por
quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β (o mais importante) e FGF. Sua
subsequente proliferação é desencadeada por múltiplos fatores de
crescimento, incluindo , EGF e as citocinas IL-1 e TNF (Os macrófagos
são as principais fontes desses fatores, embora outras células inflamatórias
e as plaquetas também os produzam) .
• Em 24 a 48 horas, grupos de células epiteliais movem-se , sob a crosta de
coagulação, da borda da ferida (inicialmente com pouca proliferação
celular) ao longo das margens cortadas da derme, depositando, à medida
que se movem, componentes da membrana basal.
19.
20. Deposição de matriz extracelular
• Simultaneamente à epitelização, as fibras colágenas tornam-se mais abundantes e começam a formar
pontes na incisão.
• Inicialmente, é formada uma matriz provisória contendo fibrina, fibronectina plasmática e colágeno
tipo III ( maior componente das fibras reticulares), que é substituída por uma matriz composta
principalmente de colágeno tipo I.
• O TGF-β é produzido pela maioria das células do tecido de granulação, provocando a migração e a
proliferação de fibroblastos, aumentando a síntese de colágeno e fibronectina e diminuindo a
degradação da matriz (feedback positivo)
• O infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascularização desaparecem, em grande parte,
durante a segunda semana. Inicia-se o empalidecimento, devido ao aumento do acúmulo de colágeno
na área da ferida e a regressão dos canais vasculares.
• Finalmente, o arcabouço de tecido de granulação original é convertido em uma cicatriz avascular e
pálida, composta de fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros
componentes da MEC. Os anexos dérmicos, que foram destruídos na linha da incisão, são perdidos
permanentemente.
• No fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo acelular destituído de infiltrado
inflamatório e recoberto por epiderme intacta.
21. • Contração da Ferida. A contração da ferida ocorre geralmente em
grandes feridas de superfície. A contração ajuda a fechar a ferida
diminuindo a lacuna entre suas margens dérmicas e reduzindo a área
de superfície da ferida.
• Rede de miofibroblastos (formados a partir de fibroblastos teciduais)
que expressam α-actina de músculo liso e vimentina, contraindo-se e
produzindo alta quantidade de MEC.
22. Remodelagem tecidual
• A substituição do tecido de granulação por uma cicatriz envolve alterações na
composição da MEC. O equilíbrio entre síntese e degradação da MEC resulta no
remodelamento da trama de tecido conjuntivo
• Alguns fatores de crescimento que estimulam a síntese de colágeno e de outras
moléculas do tecido conjuntivo modulam também a síntese e ativação das
metaloproteases de matriz (MMP), enzimas que degradam esses componentes da MEC.
• Produzidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células
epiteliais.
• Induzida por fatores de crescimento (PDGF, FGF), citocinas (IL-1, TNF) e inibida por
TGF- beta e esteroides.
– colagenases intersticiais (MMP-1, -2 e -3)
– estromelisinas (MMP-3, 10 e 11) – degradam proteoglicanos, laminina, fibronectina e
colágenos amorfos
23. Resistência da ferida é de aproximadamente 10% daquela apresentada pela
pele intacta no final da primeira semana.
A resistência da ferida aumenta rapidamente durante as 4 semanas seguintes,
mas esse aumento reduz-se aproximadamente no terceiro mês após a incisão e
alcança um platô de cerca de 70% a 80% da força tênsil da pele intacta.
A menor força tênsil na área da ferida curada pode persistir pelo resto da vida.
A recuperação da força tênsil resulta do excesso da síntese de colágeno que
ultrapassa a sua degradação durante os primeiros 2 meses e, em tempos posteriores,
de modificações estruturais das fibras colágenas (ligação cruzada e aumento do
tamanho das fibras).
O remodelamento é influenciado por:
*Nutrição
*Estado metabólico
*Estado circulatório
*Hormônios ( cortisol e esteroides por exemplo)
24. Intenção de cicatrizes
• 1ª intenção – situação ideal para fechamento das lesões e está associada à ferida limpa,
portanto com perda mínima de tecido, reduzido potencial de infecção e possibilidade de
aproximação dos bordos da lesão por suturas. O processo cicatricial ocorre no tempo
fisiológico esperado e cicatriz mínima.
• 2ª intenção – está relacionada a ferimentos infectados e a lesões com perda acentuada
de tecido, não é possível juntar os bordos, acarretando um desvio da sequência esperada
de reparo tecidual. Este processo envolve uma produção de mais extensa de tecido de
granulação, maior tempo para a contração e epitelização da ferida. Existe a deformação
da cicatriz.
• 3ª intenção ou primeira retardada – quando há fatores que retardam a cicatrização da
lesão, inicialmente submetida a fechamento por primeira intenção. Isto ocorre quando a
incisão é deixada aberta para drenagem de exsudato e só então é fechada.
