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Abordagem Clínica no
Câncer de Cólon
      Carlos Frederico Pinto
      Instituto de Oncologia do Vale
      Hospital Regional do Vale do Paraiba
Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
  Quimioterapia   Terapia Alvo Dirigida
  Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
                                          2
Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
  Quimioterapia   Terapia Alvo Dirigida
  Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
                                          3
Câncer Colorretal
Terceiro tipo mais comum de câncer,
segunda causa de morte nos EUA.
Início usual como um pólipo não
canceroso, que com o tempo, evolui
para uma lesão cancerosa.




                                      4
Mutações Sequências em Colon




EPITÉLIO   DISPLASIA   MODERADA/   IN SITU   CARCINOMA
NORMAL                  SEVERA                INVASOR

                                                         5
Fatores de Risco para o
Câncer Colorretal
Polipose (crescimento celular anormal
associado ao envelhecimento) pré-
canceroso ou não
Idade
Doença Inflamatória Intestinal
Dieta rica em gordura saturada, como carne
vermelha
História familiar ou pessoal de câncer
Obesidade
Tabagismo

                                             6
Síndromes Hereditárias do
Câncer Colorrectal: HNPCC
Carcinoma Colorretal Hereditário Não Poliposo
(HNPCC), ou síndrome de Lynch, representa 5% a
10% de todos os casos
O risco de cancer colorretal nas famílias com
HNPCC é de 70% a 90%
Pessoas com a S. Lynch são diagnosticados com
câncer com idade mediana de 45 anos
Teste genético para a HNPCC está disponível e
medidas preventivas podem ser tomadas



                                                 7
Síndromes Hereditárias do
   Câncer Colorrectal: PAF
Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) representa 1% dos
casos
Pessoas com PAF desenvolvem centenas ou milhares de
polipos colonicos, inicialmente benígnos, mas há chance
próxima a 100% de que se tornarão malignos se não
tratados
Pessoas desenvolvem câncer com ~ 40 anos
Mutação no gene APC causa a PAF: teste genético
disponível
Screening anual para pólipos recomendado
Há uma forma atenuada, com menos pólipos em formação


                                                          8
Prevenção e detecção
 precoce
O cancer colorretal pode ser prevenido através
de screening regular e remoção de pólipos
colônicos
Diagnóstico precoce aumenta a chance de
sucesso do tratamento
Screening deve ser iniciado aos 50 anos para a
população geral, pessoas com história familiar
de câncer colorretal, sintomas ou história
pessoal de doença inflamatória dos cólons
deve iniciar antes dos 50 anos
                                                 9
Métodos de Rastreamento
Colonoscopia (a melhor maneira de prevenir e
detectar com cancer colorretal)
Colonografia virtual
Sigmoidoscopia
Pesquisa de Sangue
Oculto nas Fezes
Enema baritado
de duplo contraste
Exame retal direto                             10
Sintomas Comuns
Mudança de hábito intestinal: diarreia,
constipação, sensação de evacuação
incompleta
Sangue vivo ou escuro nas fezes
Fezes que parecem mais afiladas que o
usual
Desconforto abdominal, gezes dolorosos,
sensação de plenitude, cólicas
Perda de peso inexplicável, fadiga
constante ou anemia inexplicável
                                          11
Estágios do Câncer de Cólon




                              12
CCR: AJCC Guidelines da
   6a Edição
Os estágios II e III foram redefinidos:
  estágio II dividido em IIA (T3) e IIB
  (T4)
  Estágio III dividido em:
       IIIA (T1-2N1MO)
       IIIB (T3-4N1M0)
       IIIC (TqquerN2M0)
         N2 denota metástases em 4 ou mais
         linfonodos regionais
                                             13
Fatores prognósticos
Estágio patológico
Grau histológico
CEA pré-cirurgia
Expressão de TS
   marcador de sensibilidade ao
   tratamento - esquemas alternativos ?
Cromossomo DCC/18q (LOH)
   estágio II (?) - negativo

                                          14
Outros Fatores Prognósticos
Invasão Angiolinfática:
   em 10 estudos (análise univariada) mostrou
   afetar negativamente o prognóstico, há um
   certo consenso....
Invasão perineural:
   potencial fator
MSI – H BOM PROGNÓSTICO
   Instabilidade microssatélite
   erro de reparo(RER), positivo quando >30%


                                                15
Resultados de sobrevida
     INT-0089
Linfonodos   #dissec   SG 5anos   Benefício

N0             1-10      73           14%
               >20       87
N1             1-10      67           23%
               >20       90
N2             1-10      51           20%
               >20       71

                                              16
Modelo derivado de estimativas de sobrevida em
     5 anos com cirurgia + terapia adjuvante

Linfonodos         T    Baixo Grau          Alto Grau
                        C + QT              C + QT
0 linfonodos       T3   74     82           70      79
                   T4   63     74           57      70
                   T1-2 71     81           67      77
1- 4 lnfds +       T3   53     66           46      61
                   T4   37     53           30      46
                   T1-2 51     64           44      59
>4 lnfds +         T3   27     44           21      37
                   T4   13     27           9       21

                                                         17
Terapia Adjuvante no
     Carcinoma Colorretal

1990 5fu/lev melhor que   1998 Semanal = mensal
     cirurgia isolada     2002 LV5FU2 = bolus
1994 5fu/lv melhor que         mensal
     cirurgia isolada     2004 FOLFOX melhor
1998 5fu/lv melhor que         que LV5FU2
     5fu/lev              2004 Xeloda =/+ Mayo
1990 6 meses = 12 meses   2009 FOLFOX update:
1998 Levamisol ineficaz        melhor que LV5FU2
1998 HDLV = LDLV

                                               18
Fluorouracil e Leucovorina




                             19
Eletrólise e Platinas
1845 Sal de Peyrone:
cis-diamminedichloroplatinum
                   1893
                   Alfred Werner descreveu a
                   estrutura quimica
                       Nobel de Quimica em 1913
                   1965
                   Rosenberg eletrólise: E. coli
                   não se dividem mais...
                   1978 Cisplatina
                   Aprovada para uso clínico


                                                   20
Cisplatina e Oxaliplatina




                            21
22
Mosaic Update, JCO, 2009




                           23
X-ACT e MOSAIC: Sobrevida em
          Estágio III (comparação cruzada)
Probabilidade estimada
                                        Capecitabina (n = 1.004)
    1,0                                                             X-ACT
                                        Bolus 5-FU/LV (n = 983)
                                        FOLFOX (n = 672)
                                                                    MOSAIC
                                        LV5FU2 (n = 675)
    0,8



    0,6



    0,4
          0     1   2    3    4     5   6      7      8
                             Anos
População ITT                                          Twelves et al, ASCO GI 2008
                                                                               24
                                                       and Associated Presentation
mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in
stage II or III carcinoma of the colon: Results of
NSABP Protocol C-08.




                                                     25
N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in
   stage II or III carcinoma of the colon: Results of
   NSABP Protocol C-08.




                                                        26
N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
Qual paciente estágio II pode
ser candidato a quimioterapia?
Menos de 13 linfonodos na peça
cirúrgica
T4 ou perfuração/obstrução ao
diagnóstico
Pouco diferenciado (incluindo anel de
sinete e mucinoso
Invasão neural ou linfovascular

Guideline ASCO
                                        27
Conclusões sobre a terapia
adjuvante no câncer colorretal

Quimioterapia adjuvante para pacientes com
Estágio II é usada para pacientes com fatores de
risco selecionados.

Quimioterapia adjuvante para pacientes com
Estágio III é considerado standard para todos.

A adição de Bevacizumab não agregou benefício
ao resultado do FOLFOX adjuvante.



                                                   28
Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
  Quimioterapia em metástases hepáticas
  Quimioterapia   Terapia Alvo Dirigida
Manejo de toxicidade
                                          29
Tratamento da Doença
Avançada
    FOLFIRI - Irinotecan
    FOLFOX - Oxaliplatin
    Capecitabine (Xeloda)
    Xeliri (CapIri)
    Xelox (CapOx)
    Bevacizumab + quimio
    Cetuximab + quimio
Estudos “Adjuvantes” em Pacientes
com Metástases Hepáticas
EORTC 40983
  FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas
  Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade
  350 pacientes já incluidos
CLOCC
  FOLFOX +/- ARF para doença irressecável
NCCTG/NSABP
  É necessário tratamento HAI com tratamento
  sistêmico ótimo?
  Cape/OXL adjuvante
   +/- FUdR HAI
                                                  31
Alberts: FOLFOX para pacientes com
metástases hepáticas (ASCO 2003)
42 pacientes com avaliação cirúrgica para
“ressecção sub-ótima”
FOLFOX4
Resposta = 62%
17 tentativas de ressecção, 14 completas
59% dos ressecados recidivaram
Sobrevida Mediana = 31,4 meses



                                            32
Irinotecan




             33
Irinotecan + 5FU/LCV
      em CCR estágio IV
              IFL           Douillard   AIO

 N            683                387    430
 RR           39%               41%     18%
 TTP           7m               6,7m     8,8m
 OS           14,4m             16,8m   20,1m
Toxicidade: diarréia, neurtropenia,
alopécia, mortes precoces.

                                                34
N9741: Update em follow up de
      17,4 meses em CCR estágio IV

        IFL     FOLFOX   valor p   IROX



RR      29%     38% 0.03 29%
TTP     6,9m     8,8m   0.0009      6,7m
OS      14,6m   19,4m   0.0001     17,6m

n=795

                                           35
N9741 - UPDATE




                 36
ESMO 2004: FOCUS Trial
MCR UK
2135 pacientes com doença incurável
uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan
Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com
suficiente evidência que é possível obter
resultados similares de sobrevida com tratamento
sequêncial.
Esse resultado não é aplicável ao tratamento
adjuvante


                                                   37
Sobrevida Mediana de acordo com a
    exposição aos 3 agentes principais

Autor     Ano      % pcts            OS
                  c/ 3 drogas        (m)

Saltz      2000     5%               14,8
Douillard 2000     16%               17,4
DeGramont 2000     29%               16,2
Giacchetti 2000    60%               19,4
Tournigand 2001    68%               21,0
Grothey    2002    75%               21,4

                                            38
Existe uma sequência
superior?
NÃO
Todos agentes possuem atividade em
 1a e 2a linhas
A sequência pode ser decidida de acordo
com o perfil de toxicidade mais aceitável
Exposição aos 3 agentes é preferível, no
entanto o uso de qualquer um deles como
monoterapia não está recomendado


                                            39
Terapia dirigida a
Alvos Moleculares:
        Vantagens:
 Uma vez que atuam somente em
células cancerosas, elas deveriam ter
menos toxicidade sistêmica
 Menos toxicidade sistêmica    uso
crônico mais tolerável

 Uso Crônico    em terapia adjuvante;
prevenção; terapia de manutenção
                                        40
Exemplo de droga com alvo
     molecular de uso crônico
TAMOXIFENO
     Uso crônico para prevenção de câncer de mama:
        REDUÇÃO DE 45% NO NUMERO DE CASOS NOVOS
     Uso crônico no tratamento adjuvante
        REDUÇÃO DE 30% DA MORTALIDADE EM MULHERES
        NA PÓS MENOPAUSA

Pré requisito (alvo molecular):
  RECEPTOR DE ESTROGÊNIO POSITIVO


                                                     41
“Terapia Alvo” em Colon:
Inibidores de Fatores de Crescimento:
•    Anti-EGFR (Epidermal Growth
    Factor Receptor)  cetuximab e
    panitumumab
•    Anti-VEGF (Vascular Endothelial
    Growth Factor)  bavacizumab


                                        42
VEGF e Angiogênese
Bevacizumab
Estudo Fase III: E3200
838 pacientes previamente tratados
estratificados em:
  tratamento prévio
  PS 0 vs 1-2
Endpoint primário: sobrevida
  FOLFOX 4
  FOLFOX 4 + bevacizumab (2sem - 10mg/m2)
  bevacizumab (10mg/m2 - 2sem)



                                            44
E3200: Objetivos
E3200 tem por objetivo avaliar a adição de
bevacizumab ao FOLFOX4 como terapia de 2a linha
em CCR avançado
Endpoints:
   OS
   RR e PFS
   Toxicidade
88% de poder para detectar 40% de benefício com a
adição de bevacizumab ao FOLFOX (7meses → 9.8
meses)
      Giantonio B, et al.
      ASCO GI Symposium 2004:
      Abs 241
                                                    45
E3200: toxicidade
Hemorrágica:
  G4= 0% para 3 braços
  G3 = 1,5% e 2,2% para braços com Avastin
Neurológica
  G3-4 FOLFOX+A=18%
  G3-4 FOLFOX = 9%
Outras G3:
  Hipertensão <5% FOLFOX+A; 3% FOLFOX



                                             46
E3200: perfuração intestinal e
  mortalidade

Perfuração intestinal
   FOLFOX + bevacizumab :                 3
   FOLFOX:                                0
   bevacizumab :                          3
   um dos pacientes tratados com bevacizumab morreu de
   perfuração considerada inoperável
Possíveis mortes associadas ao tratamento:
   pneumonite/inflitrados(1)
   morte súbita (2, provável embolia pulmonar)
   Hemorragia SNC(1)

                                                         47
Saltz, JCO, 2008 (NO16966)




                             48
Bevacizumab 1ª linha em
colon...
Não está claro se há benefício de sobrevida
com o uso de bevacizumab como
tratamento inicial para doença metastática,
e sua indicação depende de cuidadosa
análise dos riscos associados ao seu uso
2 estudos controversos:
  E3200: sem crossover (estudo +) ;
  NO16966: tratamento curto (estudo - ).




                                              49
50
EGFR & Câncer
Tipo de Tumor   % Expressão de
                    EGFR
 Colon              25-75%
 Rim                50-90%
 Mama               15-90%
 Ovário             35-70%
 Glioma             40-50%
 Pâncreas           30-50%
 CCP                80-100%
 Pulmão NPC         40-80%
 Bexiga             30-50%

                                 51
CYSTAL trial: cetuximab




                          52
Cetuximab em doença
avançada
A presença do EGFR por imunohistoquimica
não parece ser preditiva de resposta para o
cetuximab ou panitumumab.
A presença de K-ras mutado no tumor está
associado a resistência aos agentes alvo de
EGFR.
A eficácia do Cetuximab e Panitumumab
relaciona-se aos pacientes com K-ras do
tipo selvagem (não mutado, wild-type)


                                              53
Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
  Quimioterapia   Terapia Alvo Dirigida
  Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
                                          54
Tendência da Sobrevida Mediana no
Câncer de Colorretal Avançado




                                    55
FOLFOX4 vs 5FU/LV infusional: MOSAIC Trial
 Andre NEJM 350:2343, 2004
                        LV5FU2        FOLFOX4
                         1123           1123
DFS - 3 anos             72,9%            78,2%
    - EC III             65,3%            72,2%
   - EC II               84,3%      ?ND   87%
Toxic. - Neutrop             4,7%         41%
       - Neut Feb            0,2%         1,8%
      - Diarréia             6,6%         10,8%
       - Neuro (G3)                       12,4%
                                (1,1% após 1 ano)
                                                    56
Manejo da toxicidade do
  tratamento
  uso prolongado de oxaliplatina e
  NEUROTOXICIDADE PROGRESSIVA

Dose cumulativa   Toxicidade G 3

780-850 mg/m2         13 - 16%

1.170 mg/m2             50%


                                     57
Neurotoxicidade das Platinas
                            Cisplatina                     Oxaliplatina

                                                    Aguda              Crônica

Incidência                       45%               85 -95%         Grau 3/4 em 20%
Toxicidade dose limitante         Sim                Não                  Sim
Sintomas                      Parestesia,         Parestesia,         Parestesia,
                               disestesia,        disestesias      disestesia, ataxia
                            ataxia sensorial       (incluindo          sensorial
                                               faringolaringeal)
Localização                  Extremidades       Extremidades,        Extremidades
                                                   perioral
Trigger                          Não           Exposição ao frio    Não (cirurgia?)
Sintomas motores                 Não           Raros espasmos             Não
                                                 musculares
Aparecimento                    Tardio              Agudo               Tardio
Recuperação                     Lenta e        Rápida, completa    Menos lenta, mais
                              incompleta                              completa
                                                                                        58
Controlando a Toxicidade
Agentes Neuromoduladores
Infusão de Ca++   Gabapentina
e Mg++              Sem benefício
  Sem benefício   Amifostina
Glutationa          Sem benefício
  Sem benefício   Acido alfa-
Carbamazepina     lipólico
  Sem benefício     Sem benefício


                                    59
Controlando a Toxicidade
Cronomodulação
Existem algumas evidências de que os
sintomas agudos podem ser minimizados
com a redução da concentração plasmática
da oxaliplatina (como na cardiotoxicidade
da doxorrubicina).
O aumento no tempo de infusão da
oxaliplatina pode reduzir o pico plasmático
e tem sido usado para prevenção da
diestesia faringolaringeal aguda, que ocorre
durante ou logo após a infusão.

                                               60
Controlando a Toxicidade
Educação
A toxicidade aguda é disparada ou
agravada pela exposição ao frio e
deve-se recomendar o paciente a
evitar contato com frio (banho, bebida,
comida, exposição) durante a primeira
semana pós tratamento.
Contato com metais também provoca
sabor desagradável na boca

                                          61
Controlando a Toxicidade
PARE – SIGA (OPTIMOX)
Pare
  após dose pré definida cumulativa de
  oxaliplatina, ou
  quando neurotoxicidade sensorial atinga um
  certo grau
Siga
  quando a toxicidade sensorial regredir
  quando o tratamento com oxaliplatina for
  necessário para parar o crescimento tumoral



                                                62
Sequência racional para redução
       do risco de toxicidade à oxaliplatina
                                 Fase de
         Fase de             Manutenção ou               Fase de
         indução           Livre de tratamento          Re-indução
                                                       OXALIPLATINA
                                   5-FU/LV               5-FU/LV
                                     BEV                   BEV

      OXALIPLATINA                                     OXALIPLATINA
        5-FU/LV                      BEV                 5-FU/LV
          BEV                                             CETUX

                               Intervalo de            OXALIPLATINA
                               Tratamento*               5-FU/LV


                   Toxicidade ou             Progressão ou
                   Pré-planejada             Pré-planejada

 * Observar resultados do OPTIMOX2
                                                                      63
Grothey, ASCO 2007
Manejo da Neurotoxicidade
Uma parada completa do tratamento não é
recomendável
Para os pacientes em uso de FOLFOX, a
suspensão da oxaliplatina após 6 ou 8
ciclos com a manutenção do FU+FA é
aceitável
Para os pacientes em uso de FOLFOX +
BEV a manutenção com BEV + FU+FA é
segura


                                          64
Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
  Quimioterapia   Terapia Alvo Dirigida
  Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
                                          65
Fim

carlosfpinto@uol.com.br

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  • 2. Resumo da apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 2
  • 3. Resumo da apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 3
  • 4. Câncer Colorretal Terceiro tipo mais comum de câncer, segunda causa de morte nos EUA. Início usual como um pólipo não canceroso, que com o tempo, evolui para uma lesão cancerosa. 4
  • 5. Mutações Sequências em Colon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU CARCINOMA NORMAL SEVERA INVASOR 5
  • 6. Fatores de Risco para o Câncer Colorretal Polipose (crescimento celular anormal associado ao envelhecimento) pré- canceroso ou não Idade Doença Inflamatória Intestinal Dieta rica em gordura saturada, como carne vermelha História familiar ou pessoal de câncer Obesidade Tabagismo 6
  • 7. Síndromes Hereditárias do Câncer Colorrectal: HNPCC Carcinoma Colorretal Hereditário Não Poliposo (HNPCC), ou síndrome de Lynch, representa 5% a 10% de todos os casos O risco de cancer colorretal nas famílias com HNPCC é de 70% a 90% Pessoas com a S. Lynch são diagnosticados com câncer com idade mediana de 45 anos Teste genético para a HNPCC está disponível e medidas preventivas podem ser tomadas 7
  • 8. Síndromes Hereditárias do Câncer Colorrectal: PAF Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) representa 1% dos casos Pessoas com PAF desenvolvem centenas ou milhares de polipos colonicos, inicialmente benígnos, mas há chance próxima a 100% de que se tornarão malignos se não tratados Pessoas desenvolvem câncer com ~ 40 anos Mutação no gene APC causa a PAF: teste genético disponível Screening anual para pólipos recomendado Há uma forma atenuada, com menos pólipos em formação 8
  • 9. Prevenção e detecção precoce O cancer colorretal pode ser prevenido através de screening regular e remoção de pólipos colônicos Diagnóstico precoce aumenta a chance de sucesso do tratamento Screening deve ser iniciado aos 50 anos para a população geral, pessoas com história familiar de câncer colorretal, sintomas ou história pessoal de doença inflamatória dos cólons deve iniciar antes dos 50 anos 9
  • 10. Métodos de Rastreamento Colonoscopia (a melhor maneira de prevenir e detectar com cancer colorretal) Colonografia virtual Sigmoidoscopia Pesquisa de Sangue Oculto nas Fezes Enema baritado de duplo contraste Exame retal direto 10
  • 11. Sintomas Comuns Mudança de hábito intestinal: diarreia, constipação, sensação de evacuação incompleta Sangue vivo ou escuro nas fezes Fezes que parecem mais afiladas que o usual Desconforto abdominal, gezes dolorosos, sensação de plenitude, cólicas Perda de peso inexplicável, fadiga constante ou anemia inexplicável 11
  • 12. Estágios do Câncer de Cólon 12
  • 13. CCR: AJCC Guidelines da 6a Edição Os estágios II e III foram redefinidos: estágio II dividido em IIA (T3) e IIB (T4) Estágio III dividido em: IIIA (T1-2N1MO) IIIB (T3-4N1M0) IIIC (TqquerN2M0) N2 denota metástases em 4 ou mais linfonodos regionais 13
  • 14. Fatores prognósticos Estágio patológico Grau histológico CEA pré-cirurgia Expressão de TS marcador de sensibilidade ao tratamento - esquemas alternativos ? Cromossomo DCC/18q (LOH) estágio II (?) - negativo 14
  • 15. Outros Fatores Prognósticos Invasão Angiolinfática: em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso.... Invasão perineural: potencial fator MSI – H BOM PROGNÓSTICO Instabilidade microssatélite erro de reparo(RER), positivo quando >30% 15
  • 16. Resultados de sobrevida INT-0089 Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício N0 1-10 73 14% >20 87 N1 1-10 67 23% >20 90 N2 1-10 51 20% >20 71 16
  • 17. Modelo derivado de estimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau C + QT C + QT 0 linfonodos T3 74 82 70 79 T4 63 74 57 70 T1-2 71 81 67 77 1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61 T4 37 53 30 46 T1-2 51 64 44 59 >4 lnfds + T3 27 44 21 37 T4 13 27 9 21 17
  • 18. Terapia Adjuvante no Carcinoma Colorretal 1990 5fu/lev melhor que 1998 Semanal = mensal cirurgia isolada 2002 LV5FU2 = bolus 1994 5fu/lv melhor que mensal cirurgia isolada 2004 FOLFOX melhor 1998 5fu/lv melhor que que LV5FU2 5fu/lev 2004 Xeloda =/+ Mayo 1990 6 meses = 12 meses 2009 FOLFOX update: 1998 Levamisol ineficaz melhor que LV5FU2 1998 HDLV = LDLV 18
  • 20. Eletrólise e Platinas 1845 Sal de Peyrone: cis-diamminedichloroplatinum 1893 Alfred Werner descreveu a estrutura quimica Nobel de Quimica em 1913 1965 Rosenberg eletrólise: E. coli não se dividem mais... 1978 Cisplatina Aprovada para uso clínico 20
  • 22. 22
  • 24. X-ACT e MOSAIC: Sobrevida em Estágio III (comparação cruzada) Probabilidade estimada Capecitabina (n = 1.004) 1,0 X-ACT Bolus 5-FU/LV (n = 983) FOLFOX (n = 672) MOSAIC LV5FU2 (n = 675) 0,8 0,6 0,4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anos População ITT Twelves et al, ASCO GI 2008 24 and Associated Presentation
  • 25. mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. 25 N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
  • 26. mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. 26 N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
  • 27. Qual paciente estágio II pode ser candidato a quimioterapia? Menos de 13 linfonodos na peça cirúrgica T4 ou perfuração/obstrução ao diagnóstico Pouco diferenciado (incluindo anel de sinete e mucinoso Invasão neural ou linfovascular Guideline ASCO 27
  • 28. Conclusões sobre a terapia adjuvante no câncer colorretal Quimioterapia adjuvante para pacientes com Estágio II é usada para pacientes com fatores de risco selecionados. Quimioterapia adjuvante para pacientes com Estágio III é considerado standard para todos. A adição de Bevacizumab não agregou benefício ao resultado do FOLFOX adjuvante. 28
  • 29. Resumo da apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia em metástases hepáticas Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Manejo de toxicidade 29
  • 30. Tratamento da Doença Avançada FOLFIRI - Irinotecan FOLFOX - Oxaliplatin Capecitabine (Xeloda) Xeliri (CapIri) Xelox (CapOx) Bevacizumab + quimio Cetuximab + quimio
  • 31. Estudos “Adjuvantes” em Pacientes com Metástases Hepáticas EORTC 40983 FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade 350 pacientes já incluidos CLOCC FOLFOX +/- ARF para doença irressecável NCCTG/NSABP É necessário tratamento HAI com tratamento sistêmico ótimo? Cape/OXL adjuvante +/- FUdR HAI 31
  • 32. Alberts: FOLFOX para pacientes com metástases hepáticas (ASCO 2003) 42 pacientes com avaliação cirúrgica para “ressecção sub-ótima” FOLFOX4 Resposta = 62% 17 tentativas de ressecção, 14 completas 59% dos ressecados recidivaram Sobrevida Mediana = 31,4 meses 32
  • 34. Irinotecan + 5FU/LCV em CCR estágio IV IFL Douillard AIO N 683 387 430 RR 39% 41% 18% TTP 7m 6,7m 8,8m OS 14,4m 16,8m 20,1m Toxicidade: diarréia, neurtropenia, alopécia, mortes precoces. 34
  • 35. N9741: Update em follow up de 17,4 meses em CCR estágio IV IFL FOLFOX valor p IROX RR 29% 38% 0.03 29% TTP 6,9m 8,8m 0.0009 6,7m OS 14,6m 19,4m 0.0001 17,6m n=795 35
  • 37. ESMO 2004: FOCUS Trial MCR UK 2135 pacientes com doença incurável uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com suficiente evidência que é possível obter resultados similares de sobrevida com tratamento sequêncial. Esse resultado não é aplicável ao tratamento adjuvante 37
  • 38. Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais Autor Ano % pcts OS c/ 3 drogas (m) Saltz 2000 5% 14,8 Douillard 2000 16% 17,4 DeGramont 2000 29% 16,2 Giacchetti 2000 60% 19,4 Tournigand 2001 68% 21,0 Grothey 2002 75% 21,4 38
  • 39. Existe uma sequência superior? NÃO Todos agentes possuem atividade em 1a e 2a linhas A sequência pode ser decidida de acordo com o perfil de toxicidade mais aceitável Exposição aos 3 agentes é preferível, no entanto o uso de qualquer um deles como monoterapia não está recomendado 39
  • 40. Terapia dirigida a Alvos Moleculares: Vantagens: Uma vez que atuam somente em células cancerosas, elas deveriam ter menos toxicidade sistêmica Menos toxicidade sistêmica uso crônico mais tolerável Uso Crônico em terapia adjuvante; prevenção; terapia de manutenção 40
  • 41. Exemplo de droga com alvo molecular de uso crônico TAMOXIFENO Uso crônico para prevenção de câncer de mama: REDUÇÃO DE 45% NO NUMERO DE CASOS NOVOS Uso crônico no tratamento adjuvante REDUÇÃO DE 30% DA MORTALIDADE EM MULHERES NA PÓS MENOPAUSA Pré requisito (alvo molecular): RECEPTOR DE ESTROGÊNIO POSITIVO 41
  • 42. “Terapia Alvo” em Colon: Inibidores de Fatores de Crescimento: • Anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) cetuximab e panitumumab • Anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) bavacizumab 42
  • 44. Bevacizumab Estudo Fase III: E3200 838 pacientes previamente tratados estratificados em: tratamento prévio PS 0 vs 1-2 Endpoint primário: sobrevida FOLFOX 4 FOLFOX 4 + bevacizumab (2sem - 10mg/m2) bevacizumab (10mg/m2 - 2sem) 44
  • 45. E3200: Objetivos E3200 tem por objetivo avaliar a adição de bevacizumab ao FOLFOX4 como terapia de 2a linha em CCR avançado Endpoints: OS RR e PFS Toxicidade 88% de poder para detectar 40% de benefício com a adição de bevacizumab ao FOLFOX (7meses → 9.8 meses) Giantonio B, et al. ASCO GI Symposium 2004: Abs 241 45
  • 46. E3200: toxicidade Hemorrágica: G4= 0% para 3 braços G3 = 1,5% e 2,2% para braços com Avastin Neurológica G3-4 FOLFOX+A=18% G3-4 FOLFOX = 9% Outras G3: Hipertensão <5% FOLFOX+A; 3% FOLFOX 46
  • 47. E3200: perfuração intestinal e mortalidade Perfuração intestinal FOLFOX + bevacizumab : 3 FOLFOX: 0 bevacizumab : 3 um dos pacientes tratados com bevacizumab morreu de perfuração considerada inoperável Possíveis mortes associadas ao tratamento: pneumonite/inflitrados(1) morte súbita (2, provável embolia pulmonar) Hemorragia SNC(1) 47
  • 48. Saltz, JCO, 2008 (NO16966) 48
  • 49. Bevacizumab 1ª linha em colon... Não está claro se há benefício de sobrevida com o uso de bevacizumab como tratamento inicial para doença metastática, e sua indicação depende de cuidadosa análise dos riscos associados ao seu uso 2 estudos controversos: E3200: sem crossover (estudo +) ; NO16966: tratamento curto (estudo - ). 49
  • 50. 50
  • 51. EGFR & Câncer Tipo de Tumor % Expressão de EGFR Colon 25-75% Rim 50-90% Mama 15-90% Ovário 35-70% Glioma 40-50% Pâncreas 30-50% CCP 80-100% Pulmão NPC 40-80% Bexiga 30-50% 51
  • 53. Cetuximab em doença avançada A presença do EGFR por imunohistoquimica não parece ser preditiva de resposta para o cetuximab ou panitumumab. A presença de K-ras mutado no tumor está associado a resistência aos agentes alvo de EGFR. A eficácia do Cetuximab e Panitumumab relaciona-se aos pacientes com K-ras do tipo selvagem (não mutado, wild-type) 53
  • 54. Resumo da apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 54
  • 55. Tendência da Sobrevida Mediana no Câncer de Colorretal Avançado 55
  • 56. FOLFOX4 vs 5FU/LV infusional: MOSAIC Trial Andre NEJM 350:2343, 2004 LV5FU2 FOLFOX4 1123 1123 DFS - 3 anos 72,9% 78,2% - EC III 65,3% 72,2% - EC II 84,3% ?ND 87% Toxic. - Neutrop 4,7% 41% - Neut Feb 0,2% 1,8% - Diarréia 6,6% 10,8% - Neuro (G3) 12,4% (1,1% após 1 ano) 56
  • 57. Manejo da toxicidade do tratamento uso prolongado de oxaliplatina e NEUROTOXICIDADE PROGRESSIVA Dose cumulativa Toxicidade G 3 780-850 mg/m2 13 - 16% 1.170 mg/m2 50% 57
  • 58. Neurotoxicidade das Platinas Cisplatina Oxaliplatina Aguda Crônica Incidência 45% 85 -95% Grau 3/4 em 20% Toxicidade dose limitante Sim Não Sim Sintomas Parestesia, Parestesia, Parestesia, disestesia, disestesias disestesia, ataxia ataxia sensorial (incluindo sensorial faringolaringeal) Localização Extremidades Extremidades, Extremidades perioral Trigger Não Exposição ao frio Não (cirurgia?) Sintomas motores Não Raros espasmos Não musculares Aparecimento Tardio Agudo Tardio Recuperação Lenta e Rápida, completa Menos lenta, mais incompleta completa 58
  • 59. Controlando a Toxicidade Agentes Neuromoduladores Infusão de Ca++ Gabapentina e Mg++ Sem benefício Sem benefício Amifostina Glutationa Sem benefício Sem benefício Acido alfa- Carbamazepina lipólico Sem benefício Sem benefício 59
  • 60. Controlando a Toxicidade Cronomodulação Existem algumas evidências de que os sintomas agudos podem ser minimizados com a redução da concentração plasmática da oxaliplatina (como na cardiotoxicidade da doxorrubicina). O aumento no tempo de infusão da oxaliplatina pode reduzir o pico plasmático e tem sido usado para prevenção da diestesia faringolaringeal aguda, que ocorre durante ou logo após a infusão. 60
  • 61. Controlando a Toxicidade Educação A toxicidade aguda é disparada ou agravada pela exposição ao frio e deve-se recomendar o paciente a evitar contato com frio (banho, bebida, comida, exposição) durante a primeira semana pós tratamento. Contato com metais também provoca sabor desagradável na boca 61
  • 62. Controlando a Toxicidade PARE – SIGA (OPTIMOX) Pare após dose pré definida cumulativa de oxaliplatina, ou quando neurotoxicidade sensorial atinga um certo grau Siga quando a toxicidade sensorial regredir quando o tratamento com oxaliplatina for necessário para parar o crescimento tumoral 62
  • 63. Sequência racional para redução do risco de toxicidade à oxaliplatina Fase de Fase de Manutenção ou Fase de indução Livre de tratamento Re-indução OXALIPLATINA 5-FU/LV 5-FU/LV BEV BEV OXALIPLATINA OXALIPLATINA 5-FU/LV BEV 5-FU/LV BEV CETUX Intervalo de OXALIPLATINA Tratamento* 5-FU/LV Toxicidade ou Progressão ou Pré-planejada Pré-planejada * Observar resultados do OPTIMOX2 63 Grothey, ASCO 2007
  • 64. Manejo da Neurotoxicidade Uma parada completa do tratamento não é recomendável Para os pacientes em uso de FOLFOX, a suspensão da oxaliplatina após 6 ou 8 ciclos com a manutenção do FU+FA é aceitável Para os pacientes em uso de FOLFOX + BEV a manutenção com BEV + FU+FA é segura 64
  • 65. Resumo da apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 65