Vitamina D em Nefrolitíase – Mitos e Fatos 1) Há alta prevalência de hipovitaminose D no Brasil e fontes de vitamina D incluem alimentos e síntese cutânea. 2) Estudos observacionais não encontraram associação entre vitamina D e risco de cálculo renal. 3) Formadores de cálculo hipercalciúricos podem ter altos níveis de calcitriol e calcifediol.

1. Vitamina D em Nefrolitíase – Mitos e Fatos
Dr. Alex Meller
Médico assistente da Disciplina de Urologia – UNIFESP / EPM

2. Panorama atual
• Hipovitaminose D – problema mundial
• Brasil:
– < 30 ng/dl : 42 – 73% 1-3 (Curitiba – 90%) 4
– < 40 ng/dl : 75 - 96% 5,6
• Fontes de Vit D:
– alimentares (peixes gordurosos)
– síntese cutânea endógena

3. Levantamentos nacionais
• 1. Lips P, Hosking D, Lippuner K, Norquist JM, Wehren L, Maalouf G, et al. The prevalence of
vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological
investigation. J Int Med. 2006;260(3):245-54
• 2. Russo LA, Gregório LH, Lacativa PG, Marinheiro LP. Concentration of 25 hydroxyvitamin D
in postmenopausal women with low bone mineral density. Arq Bras Endocrinol Metabol.
2009;53(9):1079-87.78.
• 3. Maeda SS, Saraiva GL, Kunii IS, Hayashi LF, Cendoroglo MS, Ramos LR, et al. Factors
affecting vitamin D status in different populations in the city of São Paulo, Brazil: the São
Paulo vitamin D Evaluation Study (SPADES). BMC Endocr Disord. 2013;13(1):14.430
• 4. Santos BR, Mascarenhas LP, Satler F, Boguszewski MC, Spritzer PM. Vitamin D deficiency in
girls from South Brazil: a cross-sectional study on prevalence and association with vitamin D
receptor gene variants. BMC Pediatr. 2012;12:62
• 5. Maeda SS, Kunii IS, Hayashi L, Lazaretti, Castro M. The effect of sun exposure on 25 -
hydroxyvitamin D concentrations in young healthy subjects living in the city of São Paulo,
Brazil. Braz J Med Biol Res. 2007;40(12):1653-69.
• 6. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Maeda SS, et al. Prevalence of
vitamin D deficiency, insufficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly
inpatients and living in the community of the city of São Paulo, Brazil. Arq Bras Endocrinol
Metabol. 2007;51(3):437-42.71.

5. Holick MF, Binkley NC, Bischoff?Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al.;
Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an
Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911? 30

6. O que causou a febre!
• Efeito extra-esquelético.
• VDR em pele, placenta, próstata, mama e
células do câncer de cólon.
• Papel ??? – proliferação, apoptose e
angiogênese.

7. Efeitos extra-esqueléticos
Doença Mecanismo Evidência
Doença Cardiovascular fatores pró inflamatórios Moderada (B)
Diabetes Mellitus I e II ação imunomoduladora Moderada (B)
Câncer cólon / próstata controle apoptose
angiogênese / proliferação
Moderada (B)
(altas doses > 2000/d)
Doença autoimune Linf. T / Ig / IFNα / IL2 Moderada (B)
Imunidade Inata ação antibacteriana Moderada (B)
(altas doses > 2000/d)
Psoríase queratinócitos Alta (tópico)

8. Doença Mecanismo Evidência
Doença Cardiovascular fatores pró inflamatórios Moderada (B)
Diabetes Mellitus I e II ação imunomoduladora Moderada (B)
Câncer cólon / próstata controle apoptose
/angiogênese / proliferação
Moderada (B)
(altas doses > 2000/d)
Doença autoimune Linf. T / Ig / IFNα / IL2 Moderada (B)
Imunidade Inata ação antibacteriana Moderada (B)
(altas doses > 2000/d)
Psoríase queratinócitos Alta (tópico)
Estudos observacionais positivos
Estudos randomizados/controlados negativos
Efeitos extra-esqueléticos

10. Fisiologia
CALCITRIOL
CALCIFEDIOL

11. Calcitriol - 1,25(OH)2D3
1,25 (OH)2D3
VDR intestino
VDR
paratireoide
Membrana
intestino
TRPV6
PTH
Absorção de
cálcio
Excreção de
cálcio
1.Hoenderop, J.G.J.; Nilius, B.; Bindels, R.J.M. Calcium absorption across epithelia. Physiol. Rev. 2005, 85,373–422.
2. Gkika, D.; Hsu, Y.-J.; van der Kemp, A.W.; Christakos, S.; Bindels, R.J.; Hoenderop, J.G. Critical role of the epithelial Ca2+ channel TRPV5 in active
Ca2+ reabsorption as revealed by TRPV5/calbindin-D28K knockout mice. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2006, 17, 3020–3027

13. Porque o calcitriol elevado?
• Redução do PO4 sérico Aumento do calcitriol renal1
• Mutações no gene SLC34A1 NPT2a ( PO4)
Supressão do FGF23 (osteoblasto) Calcitriol2
• Mutações no gene CYP24A1 25 hidroxivitamina D 24
hidroxilase : enzima que degrada o calcitriol3
HIPERCALCIÚRIA (contínua ou intermitente)
1.Gray, R.W.; Wilz, D.R.; Caldas, A.E.; Lemann, J. The importance of phosphate in regulating plasma 1,25-(OH)2-vitamin D levels in humans: Studies in healthy subjects in
calcium-stone formers and in patients with primary hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977, 45, 299–306
2. Schlingmann, K.P.; Ruminska, J.; Kaufmann, M.; Dursun, I.; Patti, M.; Kranz, B.; Pronicka, E.; Ciara, E.; Akcay, T.; Bulus, D.; et al. Autosomal-Recessive Mutations in
SLC34A1 Encoding Sodium-Phosphate Cotransporter 2A Cause Idiopathic Infantile Hypercalcemia. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2016, 27, 604–614
3. Schlingmann, K.P.; Kaufmann, M.; Weber, S.; Irwin, A.; Goos, C.; John, U.; Misselwitz, J.; Klaus, G.; Kuwertz-Bröking, E.; Fehrenbach, H.; et al. Mutations in CYP24A1 and
idiopathic infantile hypercalcemia. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 410–421
4. Ketha, H.; Singh, R.J.; Grebe, S.K.; Bergstralh, E.J.; Rule, A.D.; Lieske, J.C.; Kumar, R. Altered Calcium and Vitamin D Homeostasis in First-Time Calcium Kidney Stone-
Formers. PLoS ONE 2015, 10, e0137350

14. Certezas e Incertezas
• Formadores de cálculo
Hipercalciúria
Alto calcitriol
• Suplementar vitamina D
Aumenta calcitriol
Hipercalciúria

15. Estudos científicos
• Observacionais
• Intervencionistas

16. Estudos observacionais

17. • HPFS (Health Professionals Follow-up Study) - 1986
• NHS I e II (Nurse’s Health Study) – 1976 / 1989
• > 190.000 participantes – análise prospectiva até o evento “cálculo”
• Não houve associação entre vitamina D e risco de cálculo
HR comparativo entre ingestão de 100UI X 1000UI diariamente
HPFS - 1.08, 95% IC 0.80 - 1,47, p = 0,92
NHS I - 0.99, 95% IC 0.73 - 1.35, p = 0,70
NHS II - 1.18, 95% CI 0.94 - 1.48, p = 0,02
Estudo mais recente com maior número de pacientes usando suplementos!
Ferraro, P.M.; Taylor, E.N.; Gambaro, G.; Curhan, G.C. Vitamin D Intake and the Risk of Incident Kidney Stones. J. Urol. 2017, 197, 405–410

18. Hu, H.; Zhang, J.; Lu, Y.; Zhang, Z.; Qin, B.; Gao, H.; Wang, Y.; Zhu, J.; Wang, Q.; Zhu, Y.; et al. Association between
Circulating Vitamin D Level and Urolithiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2017, 9, 301

19. Calcitriol – 1,25 (OH)D

20. Tendência a alto calcitriol – 1,25 (OH)D, mas não significante

21. Níveis de calcifediol - 25 (OH)D3 iguais em formadores e controles

22. Hipercalciúricos X Controles
Hipercalciúricos X Normocalciúricos – Altos níveis de calcifediol - 25 (OH)D3

23. Certezas e Incertezas
• Formadores de cálculo
Hipercalciúria
Alto calcitriol
• Formadores de cálculo hipercalciúricos
Alto calcitriol
Alto calcifediol – 25(OH)D3

24. Estudos Intervencionistas

25. 163 mulheres 57 – 90 anos
1 ano de suplementação
Vit D 400 – 4800UI/dia
+
Cálcio 1200mg/dia
Hipercalciúria – 30,6% das mulheres
Independente da dose de vitamina D

26. WHI – Women’s Health Iniciative
Prospectivo – 36.282 mulheres (50 – 79 anos) – 7 anos
400 UI vit D + 1000mg cálcio X placebo
Risco de cálculo renal aumentou 17% (HR 1.17; 95% IC 1.02 – 1.34)
Jackson, R.D.; LaCroix, A.Z.; Gass, M.; Wallace, R.B.; Robbins, J.; Lewis, C.E.; Bassford, T.; Beresford, S.A.A.; Black, H.R.; Blanchette, P.; et al. Women’s
Health Initiative Investigators Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 669–683

27. Leaf, D.E.; Korets, R.; Taylor, E.N.; Tang, J.; Asplin, J.R.; Goldfarb, D.S.; Gupta, M.; Curhan, G.C. Effect of vitamin D repletion on
urinary calcium excretion among kidney stone formers. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2012, 7, 829–834
29 pacientes
Deficiência de vitamina D < 30ng/dl
Suplementação por 8 semanas + logbook da dieta

28. Porém:
Pequeno número de indivíduos
Aumento expressivo em 11 participantes – > 1/3 da amostra

29. Johri, N.; Jaeger, P.; Ferraro, P.M.; Shavit, L.; Nair, D.; Robertson, W.G.; Gambaro, G.; Unwin, R.J. Vitamin Ddeficiency is
prevalent among idiopathic stone formers, but does correction pose any risk? Urolithiasis 2017,45, 535–543.
37 pacientes formadores de cálculos idiopáticos
20.000UI de vitamina D3 semanal por 4 meses

30. Porém:
Somente 9 pacientes atingiram vitamina D > 30ng/dl
22 pacientes tiveram aumento de cálcio urinário
6/26 normocalciúricos se tornaram hipercalciúricos (1/4)

31. 19.833 indivíduos

32. Risco de hipercalciúria – 64%

33. Risco de cálculo não significante
Porém:
Seguimento curto 6 – 12meses

34. Certezas e Certezas
• Formadores de cálculo hipercalciúricos
Alto calcitriol
Alto calcifediol – 25(OH)D3
• Suplementar vitamina D (qualquer uma)
Aumenta hipercalciúria (1/3)
(predisposição genética ?)
• Suplementar vitamina D + cálcio
Aumenta risco de cálculos

35. Mensagem final
Reposição de Vitamina D3
População geral População de risco
História familiar de litíase
Formador de cálculo
Hipercalciúria prévia
Contraindicar
Discutir opções:
Sol / dieta
• idoso com Fx
• Doença óssea
• Gestante
• Lactente
• Sd. má absorção
• I. Renal
• I. Hepática
• HPT
• Linfoma
• Granulomatosas
História familiar de litíase
Formador de cálculo
Hipercalciúria prévia
SIM NÃO
Monitorar calciúria 3
meses após terapia
SIM
NÃO FUNCIONOU

36. Dúvidas: alexmeller@me.com
OBRIGADO !!!