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Índice
Morte Celular Programada....................................................................................................................... 3
Morte Celular Programada Versus Morte Celular Acidental ...................................................... 4
Sinais E Vias Da Apótese....................................................................................................................... 5
Via Intrínseca ......................................................................................................................................... 5
Via Extrínseca ........................................................................................................................................ 5
Recetores De Morte................................................................................................................................. 8
Papel Do p53 Na Apoptose.................................................................................................................... 9
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Morte Celular Programada
Morte Celular é imprescindível para o desenvolvimento de plantas e animais. Nos tecidos
de um ser humano saudável, a cada hora, bilhões de células ativam um programa de morte
intracelular, por mecanismos celulares desconhecidos. Esse processo mata as próprias
células que o iniciam, ocorrendo de maneira controlada - processo conhecido como morte
celular programada.
Em geral, a morte celular em animais ocorre por apoptose, sendo um dentre vários
mecanismos de controlo celular. Após modificações morfológicas características – como
condensação e encolhimento, colapso do citoesqueleto, dissolução do envelope nuclear e
fragmentação da cromatina –, células morrem por apoptose. Como a superfície da célula
ou de seus pedaços – corpos apoptóticos – são alterados, os macrófagos rapidamente os
fagocitam.
Classes de células que sofrem morte celular programada:
• Células infetadas com vírus
• Morte celular quimioterapêutica
• Células desnecessárias a partir de um determinado momento
• Excesso de células
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Morte Celular Programada Versus Morte Celular Acidental
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Sinais E Vias Da Apótese
Via Intrínseca
Inclui danos no DNA, ativação excessiva de fatores que promovem a progressão do ciclo
celular, ausência de nutrientes. Todos
estes sinais convergem na mitocôndria, a
qual liberta fatores chave que conduzem à
apoptose.
Via Extrínseca
Sinais enviados por outras células. Contacto direto com células-alvo conduz à ativação de
recetores específicos que conduzem a célula à apoptose.
Existem diversas proteínas reguladoras e efetoras da apoptose, como as seguintes:
• Caspases
• Inibidores De Caspases (IAPs)
• Proteínas Da Família BCL-2
• Citocromo C
• Recetores De Morte
• p53
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Caspases
São protéases especializadas com resíduos de cisteína no centro ativo que clivam em
resíduos de ácido aspártico.
São expressas como precursores inativos (procaspases). A sua ativação requer clivagem
proteolítica em resíduos de ácido aspártico. Atuam em diversos alvos, que promovem
diretamente a apoptose:
• Outras Caspases
• Citoesqueleto e membrana celular (Ex.: actina, laminas)
• Ativação de nucleases que degradam p DNA cromossomal
• Clivagem e inativação de proteínas que normalmente funcionam na deteção e
reparação de danos no DNA
Podem ser divididas em duas classes:
• Caspases iniciadoras (auto-ativadas)
• Caspases efetoras (ativadas por Caspases iniciadoras)
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Proteínas Inibidoras De Caspases (IAPs)
As IAPs inibem as Caspases de duas formas:
• Ligação á caspase, bloqueando o seu acesso ao substrato
• Diversas IAPs são ligases de ubiquitina, marcando as caspases para serem
destruídas nos proteossomas
Nota: Se as IAPs inativam proteínas, então como ocorre o inicio da apoptose)?
As células também expressam bloqueadores de IAPs que são Smac e DIABLO. Estas
proteínas encontram-se normalmente na mitocôndria e são libertadas quando se inicia a
via intrínseca da apoptose.
Proteínas Da Família Bcl-2
Refere-se a uma família de genes dos mamíferos e às proteínas a que estes genes dão
origem. Estas regulam a permeabilidade da membrana externa da mitocôndria e podem
ser, quer pró-apoptóticos (Bax, Bad, Bak e Bok, entre outros) quer anti-apoptóticos (Bcl-2
propriamente dito, Bcl-xL, e Bcl-w, entre outros).
A mitocôndria é o organelo chave para a morte celular, que é desencadeada por uma
variedade de insultos tóxicos. Estes eventos mitocondriais são regulados pelas proteínas da
família Bcl-2.
Nota:
Os níveis de proteínas pró- e anti-apoptóticas determinam se o citocromo c é ou não
libertado para o citosol.
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Citocromo C
É uma pequena proteína heme que está associada à membrana interna da mitocôndria. É
uma proteína solúvel, ao contrário de outros citocromos, e é um componente essencial da
cadeia transportadora de eletrões. É capaz de realizar oxidações e reduções, mas não se
liga a oxigénio. Transfere eletrões entre o complexo coenzima Q-citocromo C redutase e a
citocromo c oxidase.
Como dito, é uma pequena proteína associada á membrana interna da mitocôndria.
Transfere eletrões entre os complexos III e IV. É libertada pela mitocôndria em resposta a
estímulos pró-apoptóticos.
Liga-se ao APAF-1 (fator ativador de protéases apoptóticas). Este complexo interage com
a pró-caspase 9 (inibidora), permitindo a sua auto-ativação. Este complexo (citocromo c +
APAF-1 + ATP + pró-caspase 9) é chamado de apoptossoma.
Recetores De Morte
As células expressam pelo menos seis diferentes moléculas á superfície celular,
coletivamente chamados de recetores de morte. Um dos mais bem caracterizados é o
recetor Fas, um recetor da família do TNF. O domínio citoplasmático do recetor Fas contém
um domínio de morte, o que é partilhado por todos os recetores de morte.
O ligando Fas é uma proteína membranar trimérica, que é encontrada á superfície das
células. O recetor Fas ativo liga-se a uma proteína adaptadora chamada FADD (proteína
com domínio de morte associada ao Fas).
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O complexo Fas-FADD liga-se á pró-caspase 8 (iniciadora) formando o complexo DISC
(complexo de sinalização indutor de morte), conduzindo á auto-ativação da caspase 8.
Papel Do p53 Na Apoptose
