GENÉTICA E CÂNCER
Flávia Scapin
O câncer é uma doença genética, independente de ocorrer de forma esporádica ou
hereditária...
iniciando a proliferação celular. Esse gene está muito relacionado ao câncer de mama
em ambos os sexos.
• Gene BCL2: respo...
• Gene APC: está localizado no cromossomo 5 (5q21-q22). Produz a proteína apc que
regula a quantidade de β-catenina livre ...
mesma família apresentando a mesma neoplasia ou neoplasias relacionadas, múltiplas
gerações acometidas.
A identificação de...
Síndrome de
Li-Fraumeni
TP53
CHEK2
17p13.1
22q12.1
TP53: não há outras
doenças hereditárias
associadas
CHEK2: osteossarco-...
Xeroderma
Pigmentoso
XPA
ERCC3
XPC
ERCC2
DDB2
ERCC4
ERCC5
POLH
9q22.3
2q21
3p25
19q13.2-
q13.3
11p12-p11
16p13.3-
p13.13
1...
identificação do câncer de mama incluem mamografias periódicas e exames clínicos,
além do auto-exame. Para o câncer de ová...
• História Médica: mulheres que já tiveram câncer de mama apresentam risco
aumentado de ter novamente, ou de desenvolver c...
• Dieta Gordurosa: apesar de alguns estudos sugerirem uma possível associação entre
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Vários genes são candidatos a apresentar alterações em decorrência dessas
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Outras alterações genét...
Leucemia Mielóide Aguda (LMA)
É uma doença de natureza maligna, caracterizada pela proliferação anômala dos
precursores gr...
a) t(15;17), presente na LMA tipo M3, com envolvimento dos proto-oncogenes
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Classificação MIC (Morfológica, Imunológica, Citogenética):
Morfologia FAB Citogenética Classificação MIC
M2 t(8;21) (q22;...
outro lado, é muito freqüente nesses casos o achado de cariótipos complexos, de tipos:
+8; -7; 7q-; -5; 5q-. Nesses casos,...
prognóstico. Quando há alterações cromossômicas consideradas favoráveis, como a
t(8;21) e a inv 16, os níveis de telomeras...
adesão das células ao microambiente medular. A adesão ao estroma permite a
diferenciação normal dos granulócitos devido à ...
freqüência das mutações espontâneas nas células que expressam o cromossomo
Philadelphia, diminuindo a expressão do fenótip...
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  1. 1. GENÉTICA E CÂNCER Flávia Scapin O câncer é uma doença genética, independente de ocorrer de forma esporádica ou hereditária, pois a carcinogênese sempre inicia com danos no DNA. Geralmente esses danos são causados por agentes químicos, físicos ou virais. Existem, basicamente, duas categorias de genes envolvidos nas formações neoplásicas: os oncogenes e os genes supressores tumorais. Oncogenes: O controle das atividades celulares normais é feito por muitos tipos de genes, entre eles os proto-oncogenes. Os oncogenes são proto-oncogenes que sofreram mutações ativadoras, ou seja, que passaram a ter ganho de função ou hiperexpressão. Uma característica importante dos oncogenes é que eles têm efeito dominante na célula, ou seja, um único alelo mutado é suficiente para alterar o fenótipo de uma célula normal para tumoral. As mutações formadoras de oncogenes necessariamente são adquiridas, uma vez que se ocorrerem na linhagem germinativa (mutações herdadas) são letais para o embrião. São vários os tipos de mutações que formam oncogenes: mutações gênicas, mutações cromossômicas, amplificação gênica e superexpressão gênica. Os oncogenes são responsáveis por aumentar a proliferação celular ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos que podem dar início a uma neoplasia. A ativação dos oncogenes tem papel importante tanto nos cânceres hereditários como nos esporádicos. Alguns exemplos estão listados abaixo com suas respectivas funções na célula: • Gene RAS: foi um dos primeiros oncogenes descoberto. O gene RAS normal codifica as proteínas G, que se ligam ao GTP para ativar ou inibir a proliferação celular. Quando mutado codifica proteína anormal que não mais depende da presença de GTP ligado ou não para sinalizar e estimular a proliferação celular. Geralmente a mutação que ocorre nesse gene é a troca de apenas um par de bases (mutação de ponto). • Genes ABL / BCR: a translocação do proto-oncogene ABL do cromossomo 9 para o 22 (cromossomo Philadelphia) faz com que ele fique em justaposição ao gene BCR, o que provoca a síntese de proteína abl alterada (quimera). O aumento da atividade dessa proteína é fator desencadeante para a Leucemia Mielóide Crônica. • Gene MYC: algumas vezes esse gene sofre uma translocação do cromossomo 8 para o 14, ficando posicionado próximo a um gene codificador de imunoglobulinas, o que desregula a sua função. Como essa translocação geralmente é balanceada não provoca alterações evidentes no portador e pode ser transmitida a outras gerações subseqüentes. A proteína myc atua como fator de transcrição e na expressão da telomerase, portanto esses eventos se darão de forma desordenada se a proteína estiver mutada. Esse oncogene está associado a um tipo importante de câncer: o Linfoma de Burkitt. • Gene HER2: é um proto-oncogene responsável por codificar receptores de fatores de crescimento. Se transformado em oncogene produz um número maior de receptores muito sensíveis, mas pouco específicos, ou seja, responderão a qualquer estímulo
  2. 2. iniciando a proliferação celular. Esse gene está muito relacionado ao câncer de mama em ambos os sexos. • Gene BCL2: responsável por regular a apoptose. Quando ocorre uma translocação cromossômica específica, um gene de cadeia pesada de imunoglobulinas é translocado do cromossomo 14 para o 18, onde está posicionado o BCL2. Essa justaposição ativa o gene, que passa a codificar uma proteína com efeitos antiapoptóticos nas células B, originando o Linfoma de Células B Folicular. • Genes MET e RET: são oncogenes responsáveis por desencadear uma série de eventos, que quando combinados a outros fatores, provocam o carcinoma papilar renal e o carcinoma medular da tireóide, ambos hereditários. • Genes que codificam a telomerase: são responsáveis pela fabricação da enzima de mesmo nome, que mantém um número suficiente de repetições tipo TTAGGG na região do telômero, impedindo a destruição da célula. Porém, é normal que uma célula, com o passar do tempo, perca os telômeros e seja eliminada, sendo esse um processo importante de controle da qualidade das células do organismo. Quando há uma mutação, a telomerase é expressa de forma desregulada perpetuando as células em que atua. Genes supressores tumorais: São genes que expressam produtos que regulam negativamente o ciclo celular. Quando mutados deixam de exercer seus papéis através de processos específicos para cada gene. Os genes supressores tumorais são divididos em dois grandes grupos: os Gatekeepers e os Caretakers. 1) Gatekeepers ou genes protetores: regulam diretamente o ciclo celular: • Gene TP53: presente no cromossomo 17 (17p13.1). Está mutado em cerca de 2/3 dos casos de câncer. Ele é responsável pela interrupção do ciclo celular na fase G1 quando há qualquer alteração na seqüência de DNA para que o dano seja reparado. Se o reparo não for feito, o gene induzirá a apoptose celular. A disfunção desse gene faz com que o ciclo celular prossiga mesmo que haja uma mutação no DNA, transmitindo-a às células descendentes e iniciando um processo neoplásico, como ocorre na Síndrome de Li-Fraumeni (condição em que ocorre predisposição a desenvolver câncer em vários sítios como mama, ossos, cólon, pâncreas, entre outros.) • Gene RB1: situado no cromossomo 13 (13q14.3), produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada. Esse bloqueio ocorre quando a proteína hipofosforilada se liga a determinados fatores de transcrição inativando-os. Quando esse gene está mutado o seu produto encontra-se permanentemente hiperfosforilado, permitindo a progressão do ciclo e dando início a um processo neoplásico. Apesar desse gene se expressar em vários tecidos além da retina, sua mutação resulta geralmente em um Retinoblastoma, hereditário em 40% dos casos e esporádico em 60% dos casos.
  3. 3. • Gene APC: está localizado no cromossomo 5 (5q21-q22). Produz a proteína apc que regula a quantidade de β-catenina livre no citoplasma. Em condições normais, quando a célula não precisa se multiplicar, a β-catenina se encontra ligada a um complexo E- caderina, inibindo a progressão do ciclo celular. Se o gene APC estiver mutado, produzirá uma proteína truncada, responsável por um aumento da porção livre de β- catenina, que é transportada para o núcleo ativando a transcrição de genes de proliferação celular, inclusive o MYC. Mutações nesse gene provocam Polipose Intestinal Adenomatosa de caráter familiar ou esporádico e síndromes que envolvem câncer colorretal como a Síndrome de Gardner. 2) Caretakers ou genes de manutenção: atuam reparando danos no DNA, mantendo a integridade genômica e evitando a instabilidade genética. Sozinhos não induzem a formação de neoplasia, pois alterações nesses genes não conferem vantagem à célula, mas facilitam a ocorrência de mutações nos genes gatekeepers que darão início a carcinogênese. • Genes BRCA1 e BRCA2: presentes no cromossomo 17 (17q21) e 13 (13q12) respectivamente. São ativados nas fases G1 e S do ciclo celular. Os produtos dos dois genes estão em um mesmo complexo multiprotéico e são responsáveis pela resposta celular às quebras do DNA que ocorrem normalmente na recombinação homóloga ou de forma anormal quando há danos na estrutura do DNA. Se mutados predispõem ao aparecimento de câncer de mama e de ovário, que tanto podem ter caráter esporádico como hereditário. • Genes MMR: são genes responsáveis por reparar erros de pareamento do DNA (Mismatch Repair genes). Existem inúmeros genes de reparo, mas somente alguns já foram identificados como causadores de tumores como: MLH1, MSH2, PMSL1, PMSL2 e MSH6. Mutações nesses genes provocam aumento da incidência de mutações de ponto no DNA e tendência à instabilidade dos microssatélites. Essa instabilidade é chamada de fenótipo Erro de Replicação Positivo (RER+) que ocorre em vários tipos de tumores. Alterações nos genes de reparo provocam, mais freqüentemente, o câncer colorretal hereditário sem polipose, mas também são responsáveis por cânceres intestinais esporádicos. SÍNDROMES DE CÂNCER HEREDITÁRIO As síndromes são definidas como combinações de sinais e sintomas, formando apresentação clínica distinta indicativa de anormalidade particular. As síndromes de câncer hereditário são afecções genéticas nas quais neoplasias malignas parecem se aglomerar em certas famílias. Apenas uma pequena parcela dos cânceres relatados pode ser considerada parte de uma síndrome de câncer hereditário. A maior parte resulta de defeitos na replicação do DNA, em seus mecanismos de controle ou pela ação de agentes carcinógenos. As características clínicas associadas ao câncer hereditário são: idade precoce ao diagnóstico, múltiplas neoplasias em um mesmo indivíduo, múltiplos membros de uma
  4. 4. mesma família apresentando a mesma neoplasia ou neoplasias relacionadas, múltiplas gerações acometidas. A identificação de indivíduos em risco para câncer hereditário é importante por várias razões. Primeiro, porque indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital muito superior ao da população para vários tipos de câncer. Segundo, porque outros familiares de um indivíduo afetado podem estar em risco para o câncer hereditário (como a maioria dessas doenças genéticas seguem herança autossômica dominante, 50% dos irmãos e 50% dos filhos de um afetado podem ser portadores da mesma mutação que está levando ao câncer). Terceiro, porque medidas de rastreamento intensivo e intervenções preventivas (cirurgias profiláticas e quimioprofilaxia) se mostraram eficazes em reduzir significativamente o risco de câncer em portadores de tais mutações. A tecnologia atualmente nos permite diagnosticar uma mutação genética muito antes do aparecimento dos sintomas. Por outro lado, a identificação precisa de um indivíduo não afetado em uma família de risco, permite a tranqüilização do indivíduo e elimina os gastos e complicações de rastreamento e intervenções preventivas desnecessários. A seguir são apresentados alguns dos cânceres hereditários com suas principais alterações e características. O teste pré-natal descrito na tabela refere-se à investigação de genes mutados quando há risco de desenvolvimento da doença pelo feto. Genes Mutados Locus no Cromossomo Doenças Associadas Prevalência Herança Teste Pré-Natal Câncer de Mama/Ovário BRCA1 BRCA2 17q21 13q12.3 Câncer Pancreático Familiar Entre 1/500 e 1/1000 Autossômica Dominante Células fetais por amniocentese entre 16 e 18 semanas Carcinoma Basocelular PTCH 9q22.3 Holoprosencefalia, ceratose, tricoepitelioma de pele, meduloblastoma 1/40.000 Autossômica Dominante Amniocentese entre 15 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas Câncer Hereditário do Cólon (HNPCC) MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 3p21.3 2p22-p21 2p16 7p22 Há aumento do risco para câncer endometrial, de ovário, estômago, intestino delgado, trato hepatobiliar 1-3% dos cânceres de cólon Autossômica Dominante Amniocentese entre 16 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas Esclerose Tuberosa TSC1 TSC2 9q34 16p13.3 Não há outras doenças associadas 1/5.800 Autossômica Dominante Amniocentese entre 16 e 19 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas
  5. 5. Síndrome de Li-Fraumeni TP53 CHEK2 17p13.1 22q12.1 TP53: não há outras doenças hereditárias associadas CHEK2: osteossarco- ma e câncer de mama Raro: 400 famílias em todo o mundo Autossômica Dominante Amniocentese entre 15 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas Neurofibromatose NF1 17q11.2 Neurofibroma espinhal, glioma óptico, lipomatose encefalocraniocutâneo 1/3.000 Autossômica Dominante Amniocentese entre 15 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas Síndrome de Peutz-Jeghers STK11 (LKB1) 19p13.3 Não há outras doenças associadas Entre 1/25.000 e 1/280.000 Autossômica Dominante - PTEN Hamartoma PTEN 10q23.31 Lipomas e tumores de mama 1/200.000 Autossômica Dominante Amniocentese entre 15 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas Retinoblastoma RB1 13q14.1- q14.2 Não há outras doenças associadas Entre 1/15.000 e 1/20.000 Autossômica Dominante Amniocentese entre 15 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas Tumor de Wilms WT1 11p13 - Entre 1/8.000 e 1/10.000 Autossômica Dominante Amniocentese entre 16 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas Síndrome de Von Hippel-Lindau VHL 3p26-p25 Feocromocitoma e Policitemia de Chuvash 1/36.000 Autossômica Dominante Amniocentese entre 15 e 18 semanas ou vilos coriônicos entre 10 e 12 semanas
  6. 6. Xeroderma Pigmentoso XPA ERCC3 XPC ERCC2 DDB2 ERCC4 ERCC5 POLH 9q22.3 2q21 3p25 19q13.2- q13.3 11p12-p11 16p13.3- p13.13 13q33 6p21.1-p12 Síndrome cérebro- óculo-facial, tricotiodistrofia 1 em 1 milhão Autossômica Recessiva Não é feito, exceto quando há afetados na família TESTE GENÉTICO PARA CÂNCER DE MAMA Aproximadamente 5 a 10% dos cânceres de mama se apresentam de forma hereditária. As alterações herdadas nos genes BRCA1 e BRCA2 são as responsáveis por muitos casos de câncer hereditário de mama e ovário. Homens com os genes BRCA1 e BRCA2 alterados também tem risco aumentado para câncer de mama (principalmente se a alteração for no gene BRCA2), e possivelmente para câncer de próstata. Teste positivo para BRCA1 ou BRCA2: um teste positivo indica que uma pessoa herdou uma mutação conhecida no BRCA1 ou BRCA2 e tem um risco aumentado de desenvolver certos tipos de câncer. O teste não indica se o câncer se desenvolverá e quando se desenvolverá. Além disso, nem toda mulher que herda um gene mutado desenvolverá câncer de ovário ou de mama. Assim, o teste positivo pode resultar em uma série de implicações sociais e de saúde para os membros da família, incluindo as futuras gerações. Tanto o homem quanto a mulher que herda uma alteração nos genes BRCA1 ou BRCA2, ele tendo ou não desenvolvido o câncer, podem passar as alterações para seus filhos e filhas. Entretanto, nem todo filho de pais com o gene alterado herdarão a alteração. Teste negativo para BRCA1 ou BRCA2: se uma pessoa em uma família apresenta uma mutação conhecida no BRCA1 ou BRCA2, testar outros membros da família para esta alteração gênica específica pode fornecer informação sobre seu risco de desenvolver câncer. Neste caso, se um membro dessa família tiver um teste negativo para a mutação conhecida, é muito provável que haja apenas a herança aumentada para a suscetibilidade para o câncer. O teste negativo, entretanto, não significa que a pessoa não terá câncer, significa que o risco para o desenvolvimento de câncer é igual ao da população em geral. Opções quando o teste é positivo: • Avaliação: para uma avaliação adequada, é importante detectar precocemente o surgimento do câncer. Assim, a monitorização cuidadosa para os sintomas do câncer podem identificar a doença ainda em seu estágio inicial. Outros métodos para a
  7. 7. identificação do câncer de mama incluem mamografias periódicas e exames clínicos, além do auto-exame. Para o câncer de ovário, os métodos de avaliação incluem ecografia transvaginal, teste para o marcador CA-125, e exames clínicos. • Cirurgia Profilática: este tipo de cirurgia envolve a remoção da maior quantidade possível de tecido com o objetivo de reduzir a chance de desenvolvimento do câncer. Mastectomia preventiva (remoção de tecido mamário saudável) e salpingo- ooferectomia preventiva (remoção das trompas de falópio e dos ovários saudáveis), não oferece, entretanto, garantia contra o desenvolvimento desses cânceres. Devido a impossibilidade de remover todo o tecido por esses procedimentos, algumas mulheres desenvolvem câncer de mama, câncer de ovário, ou carcinomatose peritoneal primária (um tipo de câncer similar ao câncer de ovário) mesmo depois da cirurgia profilática. • Quimioprevenção: a quimioprevenção envolve o uso de substâncias naturais ou sintéticas para reduzir o risco de desenvolvimento de câncer, ou para reduzir a chance daquele câncer retornar. Um estudo mostrou que tamoxifen (antiestrogênico) reduz a incidência de câncer de mama em 62% em mulheres com alteração no BRCA2. entretanto, os resultados encontrados não mostraram redução na incidência de câncer de mama quando a alteração é no gene BRCA1. • Terapia Gênica: atualmente, genes BRCA1 e BRCA2 alterados não podem ser reparados. Fatores que aumentam a chance de desenvolver câncer de mama e/ou ovário: os seguintes fatores tem sido associados com aumento do risco para câncer de mama e/ou ovário. Ainda não se sabe claramente como esses fatores influenciam no risco das pessoas com alterações no BRCA1 e BRCA2. • Idade: o risco de câncer de mama e de ovário aumenta com a idade. A maioria dos cânceres de mama e ovário ocorrem em mulheres acima de 50 anos. Mulheres com alteração nos genes BRCA1 ou BRCA2 freqüentemente desenvolvem câncer de mama e de ovário antes dos 50 anos. • História Familiar: uma mulher com história familiar significativa de câncer de mama e/ou ovário possuem risco aumentado de desenvolver esses cânceres. Você tem uma história familiar significativa se: - você tem 2 ou mais membros da família que tiveram câncer de mama e/ou ovário; - o câncer de mama nesse membro da família foi encontrado antes dos 50 anos de idade. Os membros da família podem ser: mãe, irmã, avós (tanto maternos quanto paternos), irmãs do pai ou da mãe. Além disso, mulheres com parentes que tiveram câncer de cólon também apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de câncer de ovário.
  8. 8. • História Médica: mulheres que já tiveram câncer de mama apresentam risco aumentado de ter novamente, ou de desenvolver câncer de ovário. Mulheres que tiveram câncer de cólon também tem risco aumentado de desenvolver câncer de ovário. • Influência Hormonal: estrogênio é produzido naturalmente pelo corpo e estimula o crescimento normal do tecido mamário. Suspeita-se que o excesso de estrogênio pode contribuir para o risco de câncer de mama pois seu papel é a estimulação do crescimento das células mamárias. Mulheres que tiveram seu primeiro ciclo menstrual antes dos 12 anos e a menopausa depois dos 55 anos apresentam um leve aumento no risco de câncer de mama, assim como as mulheres que tiveram seu primeiro filho antes dos 30 anos. Quando os ovários são removidos, os quais produzem estrogênio, há redução do risco de câncer de mama. • Contraceptivos Orais: muitos estudos mostram nenhum ou discreto aumento no risco de câncer de mama em mulheres que tomam anticoncepcionais orais. Alguns estudos sugerem que as mulheres que tomam contraceptivos orais por um longo período, começando em uma idade precoce ou depois da sua primeira gravidez, apresentam pequeno risco de desenvolver câncer de mama. Além disso, os anticoncepcionais orais reduzem o risco de câncer de ovário. • Terapia de Reposição Hormonal: o risco de desenvolvimento de câncer de mama em mulheres pode aumentar pela terapia de reposição hormonal (TRH), especialmente quando usado por um longo período de tempo. Os médicos muitas vezes prescrevem a TRH para reduzir o desconforto dos sintomas relacionados a menopausa, como os “calorões”. Os riscos e benefícios da TRH devem ser cuidadosamente avaliados pela mulher e seu médico.
  9. 9. • Dieta Gordurosa: apesar de alguns estudos sugerirem uma possível associação entre uma dieta rica em gordura e aumento do risco de câncer de mama, estudos mais recentes mostraram-se inconclusivos. • Atividade Física: alguns estudos sugerem que exercícios regulares, particulartmente em mulheres com 40 anos ou menos, podem diminuir o risco de câncer de mama. • Álcool: o consumo de álcool pode aumentar o risco de câncer de mama, mas o mecanismo biológico dessa relação ainda não está estabelecido. • Fatores Ambientais: a exposição da mama à radiação ionizante, assim como à radioterapia para a doença de Hodgkin ou outras doenças, está associada com um aumento do risco de câncer de mama, especialmente quando a exposição ocorre em mulheres jovens. Evidências da relação do risco de câncer de mama associado à exposição ocupacional, ambiental ou química ainda não está totalmente esclarecida. Mais informações sobre os diversos tipos de câncer e sobre aconselhamento genético podem ser encontrados: http://www.hcanc.org.br/dmeds/genet/ongenet1.html LEUCEMIAS Leucemia Linfóide Aguda (LLA) É uma doença maligna de células linfocitárias derivadas das células indiferenciadas linfóides que estão presentes em grande número na medula óssea, no timo e nos gânglios linfáticos. As células leucêmicas mantêm uma certa capacidade de multiplicação, mas não se diferenciam até formas mais maduras e normais. As LLA podem ser de tipo B ou de tipo T, sendo as primeiras mais freqüentes. O quadro clínico não permite o diagnóstico diferencial entre LLA e LMA, pois em ambas há queixas de fraqueza, palidez progressiva, hemorragias e quadro infeccioso. Na LLA, as células malignas proliferantes deixam de responder à ação controladora dos fatores estimuladores e inibidores da hemopoese normal. A citogenética tem permitido localizar genes cuja função é codificar fatores estimulantes do crescimento celular ou receptores de membrana para esses fatores. A função desses genes é alterada por ação de vírus que os transformam em oncogenes. Alguns desses oncogenes estimulam o crescimento de células malignas, sendo responsáveis pelo aparecimento de proliferações malignas de tipo linfóide ou mielóide. Em alguns tipos de leucemias, as translocações envolvendo cromossomos diferentes parecem estimular a ação de oncogenes localizados nos pontos de quebra (breakpoints) ou próximos a elas, cujo resultado final é o aparecimento de neoplasia. A etiologia da LLA está relacionada com mutações de genes secundárias a uma virose ou à ação de agentes físicos ou químicos. Outras anomalias cromossômicas de natureza constitucional, como a doença de Fanconi, a síndrome de Down e a síndrome de Bloom, também podem ser responsáveis pela maior incidência de LLA. Nessas patologias podem estar presentes os denominados sítios frágeis, em alguns cromossomos.
  10. 10. Esses locais representam zonas de quebra fácil, dando origem à instabilidade cromossômica. Eles representam locais de difícil reparo do DNA após a exposição do indivíduo a agentes mutagênicos ambientais. Alguns oncogenes estão mapeados exatamente nesses sítios frágeis ou próximos a eles. Podem ser citados como exemplos: a) oncogene mos, translocado na LMA com t(8;21); b) oncogene abl, translocado na LMC com t(9;22); c) translocações do cromossomo 11q23, envolvendo o oncogene mll, na LLA da criança. Alguns sítios frágeis podem ser herdados, enquanto outros são induzidos por ação de quimioterápicos. Dentre estes, estão os agentes alquilantes, o metotrexate e a 5- azacitidina. Os sítios frágeis podem estar presentes também em certas deleções ou inversões cromossômicas. Além da mutação genética, a ativação de genes é outro mecanismo que origina a leucemia. A própria mutação genética pode causar a ativação de outros genes. A leucemia aguda, tanto linfóide como mielóide, surge como resultado de alterações genéticas que se instalam em etapas sucessivas na vida de um indivíduo. Estas são, na verdade, imprevisíveis, dependendo de fatores ambientais, tais como: (1) exposição a vírus, (2) exposições a substâncias químicas (benzeno, pesticidas, etc), ou (3) exposições a radiações ionizantes ou campos eletromagnéticos. Entre as alterações que podem ocorrer estão os rearranjos do gene mll que levam à produção de tipos diversos de proteínas importantes na leucemogênese. Este gene está localizado no cromossomo 11 (11q23) e sofre translocações de vários tipos, considerando-se que esteja rearranjado em cerca de 60 a 70% das leucemias infantis. Com freqüência há translocações entre o gene 11q23 com os cromossomos 4 e 19. Classificação: • LLA tipo L1: leucemia linfóide de blastos pequenos e homogêneos, com relação nucleocitoplasmática alta. Os núcleos são conspícuos, dificultando a observação dos nucléolos. • LLA tipo L2: leucemia linfóide de blastos de tamanho variável, heterogêneos. Relação núcleo citoplasmática pequena, nucléolos grandes e bem visíveis. Pode ser confundida com a LMA tipo M7 (com blastos pequenos). • LLA tipo L3: leucemia linfóide de blastos grandes, com citoplasma abundante, basófilo e vacuolizado, tipo Burkitt. Forma grave e com pior prognóstico. Citogenética no Tratamento e Prognóstico: Certas anomalias citogenéticas são encontradas com maior freqüência na LLA. Algumas representam melhor prognóstico e pequeno risco de falha na terapêutica. A hiperdiploidia (>50 cromossomos), por exemplo, é considerada fator de bom prognóstico, embora com normodiploidia também se consiga bom resultado no tratamento. Há outros fatores de bom prognóstico concomitantemente com a hiperdiploidia, como: (1) idade entre 2 e 10 anos; (2) leucócitos em número não muito alto (<50.000/µl);
  11. 11. (3) não há anemia acentuada, quadro neurológico, massa mediastinal ou gânglios volumosos. Entre os pacientes que apresentam hiperdiploidia, verificou-se que quando o número de cromossomos varia de 54 a 58 os resultados da terapêutica são bem melhores do que naqueles em que esse número fica abaixo de 51. Nestes pacientes, a síntese do DNA apresenta-se aumentada. Casos com hiperdiploidia com trissomia dos cromossomos 4, 10 e 17 evoluem de forma favorável, respondendo bem aos quimioterápicos. Outras trissomias como a do cromossomo 6, 18, 21 e X, que conferem bom prognóstico, enquanto as dos cromossomos 5 e 9 traduzem piores resultados ao tratamento. As translocações são freqüentes na LLA e, em geral, se correlacionam com mau prognóstico. Entre estas, as que envolvem os cromossomos 8 e 14, 8 e 2 ou 8 e 22 são indicativas de mau prognóstico. Algumas das translocações interferem na expressão do gene myc e acabam por alterar a proliferação e a diferenciação das células linfóides. A t(12;21) está ligada a bom prognóstico, enquanto a t(9;22), associada à formação do gene bcr/abl, é indicadora de mau prognóstico. Os rearranjos do gene mll situado na região 11q23 estão correlacionados com a leucemogênese e estão presentes em várias translocações, sendo relacionados a um mau prognóstico. A deleção do cromossomo 6 está freqüentemente associada ao tipo morfológico L2 e tem bom prognóstico. Alguns fatores têm importância na orientação do tratamento, procurando-se identificar os casos em que há alto risco e aqueles para os quais existe risco-padrão. Essa separação se relaciona com o prognóstico da doença. Entre esses fatores está a idade, o número de leucócitos, a citogenética, o sexo (o prognóstico costuma ser pior no sexo masculino), tipo imunológico e tipo morfológico. Leucemia Linfóide Crônica (LLC) Esta doença linfoproliferativa é relativamente rara em nosso meio, caracterizando- se por quadro clínico benigno, evolução lenta e grande leucocitose no sangue. A leucocitose é causada por aumento acentuado de linfócitos de tipo maduro, com raras formas blásticas (linfoblastos) e formas intermediárias (prolinfócitos) circulantes. Alguns casos são assintomáticos, mas outras vezes o quadro clínico é severo, ocorrendo anemia grave, icterícia, hepatoesplenomegalia e adenomegalia generalizada. A doença tem caráter lento e progressivo, podendo ser detectada em várias fases de sua evolução natural. A doença se origina da proliferação neoplásica de uma célula indiferenciada que é responsável pelo aparecimento do clone leucêmico. A maioria é de tipo B. As anomalias cromossômicas detectadas incluem: a) trissomia do 12(+12q), presente em cerca de 50% dos casos; b) deleção do 13(-13q14), considerada por alguns como a anomalia mais freqüente; c) deleção do 11(-11q22); d) deleção do 6(-6q21-23); deleção do 17(17p13), com mutação do gene TP53 (supressor tumoral).
  12. 12. Vários genes são candidatos a apresentar alterações em decorrência dessas anomalias cromossômicas. Outras alterações genéticas menos freqüentes incluem: (1) trissomia do 8(+8q); (2) t(11;14); (3) trissomia do 3(+3q) Entre as translocações, a t(11;14) pode afetar o gene atm, alterado na telangiectasia. Alguns agentes parecem atuar positivamente na origem da doença. É o caso do contato com substâncias químicas usadas como pesticidas (organofosfatados), além de certas doenças hereditárias com alterações cromossômicas (mutações, etc) e doenças auto-imunes. Considera-se que, ao lado das anomalias genéticas herdadas, as mutações devem estar relacionadas também com a ação de fatores ambientais. Os linfócitos leucêmicos da LLC têm pequeno índice de proliferação, acumulando-se na circulação ou nos órgãos linfóides na fase G0 do ciclo celular. O acúmulo das células está relacionado com a inibição do fenômeno da apoptose ou morte programada que ocorre em células normais. A LLC é considerada uma linfoproliferação com características próprias, na qual o aumento progressivo de linfócitos na circulação não ocorre por excesso de proliferação, mas sim por acúmulo das células. Estas têm sua sobrevida aumentada em virtude de defeito no mecanismo de apoptose, ou seja, de perda da capacidade de caminhar para a morte. A apoptose é comandada por proteínas e genes que decidem o destino das células para a proliferação ou para a morte. Entre estes estão: • As enzimas cisteína proteinases ou caspases que favorecem a apoptose. • Genes da família bcl-2, dentre eles alguns que estimulam a apoptose por meio dos produtos Bcl-2, Bcl-XL, etc. e outros que a inibem, através das proteínas Bax, Bad, Bak. • Genes produtores de proteínas inibidoras de apoptose (inibitors of apoptosis proteins = IAP), que são antiapoptose. Citogenética no Tratamento e Prognóstico: Verificou-se que a redução da apoptose nos linfócitos B da LLC está relacionada com o aumento da expressão do gene bcl-2. Este gene possui vários tipos de proteínas que interferem na apoptose, aumentando ou diminuindo a resistência celular aos mecanismos que conduzem à morte. O gene bcl-2 se localiza no cromossomo 18q21 e está freqüentemente translocado na t(14;18) (q32;q21). Apesar dessa translocação ser mais freqüente nos linfomas não- Hodgkin, a proteína Bcl-2 pode ser encontrada em linfócitos da LLC. Em cerca de 15% dos casos de LLC ocorre mutação do gene supressor p53, o qual também interfere na proliferação celular e na apoptose. Além disso, a mutação do gene p53 na LLC estaria relacionada com a resistência ao tratamento com o clorambucil (agente antineoplásico alquilante) e análogos de nucleosídeos.
  13. 13. Leucemia Mielóide Aguda (LMA) É uma doença de natureza maligna, caracterizada pela proliferação anômala dos precursores granulocíticos da medula óssea. No processo de diferenciação das células pluripotentes (stem-cells) da medula óssea ocorre parada ou dificuldade de maturação, de modo que se acumulam células jovens que nunca chegam ao amadurecimento completo. As células resultantes podem ter aspectos variados, desde formas muito indiferenciadas (blastos), até aspecto bem mais diferenciado. Suspeita-se de leucemia aguda sempre que um paciente apresenta sintomas de palidez cutaneomucosa, febre com quadro de tipo infeccioso e hemorragias. Além dessa tríade de sintomas, podem estar presentes adenomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia, alterações da pele, sintomas neurológicos, dores ósseas, derrame pleural, sinais de insuficiência respiratória e infiltrados de tipo tumoral em qualquer tecido ou órgão. Os blastos encontrados na LMA correspondem a células incapazes de evoluir até o estágio de maturação completa. O processo de multiplicação e diferenciação normal está alterado em virtude da falha no mecanismo genético regulador do ciclo celular. Os genes responsáveis pela síntese dos fatores de crescimento e de seus receptores celulares (proto-oncogenes) podem sofrer mutações, e isto vai afetar os sinais que devem ser transmitidos ao DNA dos precursores medulares. O crescimento desordenado das células malignas do câncer e das leucemias traduz o desequilíbrio entre a proliferação e a diferenciação. Genes encarregados da síntese dos vários fatores de crescimento da série granulocítica e de seus receptores celulares (proto-oncogenes) podem sofrer mutações que resultam em leucemia. As alterações cromossômicas do tipo translocações também podem resultar numa proliferação leucêmica em decorrência de alteração dos chamados fatores de transcrição. A leucemia ainda pode resultar de mutação presente em genes supressores do crescimento celular. O TP53 é outro gene supressor associado à incidência de câncer e de leucemia, quando sofre mutação. Está relacionado com prognóstico pior e alto risco da doença. Alguns casos de LMA aparecem depois do tratamento quimioterápico utilizado para vários tipos de câncer ou de linfomas, tanto em indivíduos adultos como em crianças. São casos de LMA secundária, que também está associada a alterações genéticas. Dois tipos de quimioterápicos são, reconhecidamente, responsáveis pelas LMA secundárias: (1) os agentes alquilantes e (2) os inibidores da enzima topoisomerase II. As alterações citogenéticas que predominam são as anomalias dos cromossomos 5 e 7, quando ocorre a mielodisplasia. Na LMA secundária aos inibidores da topoisomerase II as alterações citogenéticas envolvem os rearranjos do gene mll, com translocações do tipo 11q23. As translocações mais freqüentes são: a) t(9;11)(p21;q23) b) t(11;19)(q23;p13). O clone leucêmico é composto de elementos que estão bloqueados, em fase G0 ou G1 do ciclo celular, incapazes de chegar à diferenciação. Outros genes estão envolvidos na patogenia da LMA, sofrendo mutações em decorrência de alterações cromossômicas, como, por exemplo:
  14. 14. a) t(15;17), presente na LMA tipo M3, com envolvimento dos proto-oncogenes pml e rar (localizados nos cromossomos 15q e 17q); b) t(8;21), presente na LMA tipo M2, com envolvimento do gene myc (localizado no cromossomo 8q); c) t(9;22), da LMA tipo M1/M2, envolvendo os genes abl (cromossomo 9q) e sis (cromossomo 22q); d) inv (16), da LMA tipo Eo. Outras alterações genéticas que comprometem a expressão de diferentes genes têm sido observadas e consideradas fatores responsáveis pelo aparecimento de leucemias agudas mielóides. Assim, o gene evi1, que está envolvido nas translocações t(3;21) e t(3;12), pode apresentar aumento de expressão por fusão com outros dois genes (mds1 ou tel), o que é encontrado em casos de LMA, bem como em fase blástica de uma LMC. A translocação 11q23 é freqüente na LMA e na LLA, estando presente em mais de 60% dos casos de leucemia aguda nas crianças. O gene mll, assim denominado por estar envolvido tanto em leucemias mielóides, linfóides como na bifenotípica tem sua expressão alterada nessa translocação. Outro gene freqüentemente mutado na LMA é o aml1, localizado no cromossomo 21q22. o produto desse gene costuma se fundir com o de outro gene – eto, formando o aml1/eto, cuja expressão reforça a ação do receptor G-CSF. O aumento da expressão desse receptor parece, pois, estar relacionado com a etiologia da LMA. Classificação FAB (classificação universal que descreve as características morfológicas e citoquímicas principais): • M1: blastos indiferenciados em alta porcentagem. • M2: blastos indiferenciados e diferenciação até promielócito que contém granulações primárias abundantes. • M3: grande porcentagem de promielócitos hipergranulares, com ou sem bastonetes de Auer. Grande quantidade de grãos soltos por ruptura de células jovens. • M4: diferencia-se de M2 por ter >20% de células monocíticas na medula óssea e/ou sangue. Diferencia-se de M5 por ter >20% de Pmc e Mb na medula óssea e/ou sangue. • M5a: blastos grandes, com citoplasma abundante, levemente basófilo e com projeções citoplasmáticas. • M5b: >80% das células do sangue são monócitos ou promonócitos. Na medula óssea, as células são mais indiferenciadas. • M6: >30% de blastos mielóides (Mb ou Pmc) e >50% de blastos da série vermelha (eritroblastos). • M7: células indiferenciadas (>30%), pequenas, semelhantes a linfoblastos no sangue.
  15. 15. Classificação MIC (Morfológica, Imunológica, Citogenética): Morfologia FAB Citogenética Classificação MIC M2 t(8;21) (q22;q22) M2/t(8;21) M3, M3v t(15;17) (q22;q12) M3/t(15;17) M5a (M5b, M4) t/Del (11) (q23) M5a/t(11q) M4 Eo Inv/del (16) (q22) M4Eo/inv(16) M1 (M2) t(9;22) (q34;q11) M1/t(9;22) M2 ou M4 com basofilia t(6;9) (p21-22;q34) M2/t(6;9) M1 (M2, M4, M7) com trombocitose Inv(3) (q21q26) M1/inv(3) M5b com fagocitose t(8;16) (p11;p13) M5b/t(8;16) M2 com basofilia t/Del (12) (p11-13) M2Baso/t(12p) M4 (M2) +4 M4/+4 Citogenética no Tratamento e Prognóstico: O tipo de LMA tem ligação muito estreita com as anomalias citogenéticas encontradas. Com isto pode-se ter idéia do prognóstico da doença, além de se saber qual a melhor medida terapêutica a ser adotada. Pesquisas sistematizadas sobre essas alterações citogenéticas têm mostrado também o aspecto epidemiológico das doenças, pois tais anomalias têm distribuição geográfica distinta, incidindo com freqüência variável segundo o país ou a região focalizada. As crianças com idade inferior a 2 anos, do sexo masculino e com leucocitose alta têm sobrevida menor. As características citogenéticas também influenciam a resposta à terapêutica, assim como o tipo morfológico. Tem sido verificado que as crianças com menos de 12 meses de idade, com quadro de neuroleucemia, leucocitose elevada, rearranjo genético mll/11q23 e pequena resposta inicial ao tratamento têm pior prognóstico. Ao contrário, aquelas crianças com mais de 2 anos, com leucócitos baixos, com t(9;11) e do sexo feminino evoluem melhor. A incidência de LMA aumenta com a idade, tanto no sexo masculino como no feminino. Embora a sobrevida dos pacientes tenha aumentado nas últimas décadas, devido, principalmente, ao uso da quimioterapia intensiva e aos transplantes, os resultados finais continuam precários. Isto se verifica, sobretudo, nos pacientes com idade superior aos 55-60 anos, em decorrência de vários fatores como: pequena tolerância dos idosos aos quimioterápicos, devido à alta incidência de mielodisplasia que acompanha a patologia leucêmica; alta incidência de leucemia secundária, para a qual evolui a mielodisplasia; aspecto citogenético adverso; expressão aumentada da P-glicoproteína (P-gp), responsável pela resistência à ação dos quimioterápicos. Têm-se dado importância à presença das anomalias citogenéticas ligadas ao prognóstico da LMA em idosos e em pacientes com idade inferior a 55 anos. Assim, o achado de cariótipos que refletem melhor prognóstico, como as translocações t(15;17) e t(8;21), assim como a inv(16), embora raro, pode ser detectado em idosos. A remissão completa da doença nos casos de cariótipos pode atingir 70%. Por
  16. 16. outro lado, é muito freqüente nesses casos o achado de cariótipos complexos, de tipos: +8; -7; 7q-; -5; 5q-. Nesses casos, a porcentagem de remissão raramente alcança os 20%. Atuam como fatores de bom prognóstico para a obtenção da remissão prolongada e até a cura da LMA: (1) baixa idade; (2) sexo feminino; (3) menor quantidade de células blásticas no sangue e na medula óssea; (4) número normal de plaquetas; (5) presença de corpúsculos de Auer nas células leucêmicas; (6) tipo de LMA – M1,M2, ou M3; (7) ausência de anomalias cromossômicas nas células hemopoéticas; (8) ausência de infiltração meníngea; (9) resposta rápida ao tratamento, com pequeno número de ciclos de quimioterapia; (10) ausência de infiltrados extramedulares de blastos; (11) ausência de hepato e esplenomegalia; (12) ausência de infecções e de quadro anterior de insuficiência medular. As características biológicas das células leucêmicas são fatores que influem na resposta à terapêutica e no prognóstico. Numerosas alterações citogenéticas e pequena porcentagem de células leucêmicas em fase proliferativa (fase S do ciclo celular) são fatores responsáveis por maior número de recidivas, mesmo após quimioterapia agressiva. Quanto menor a capacidade proliferativa das células, maior a quantidade de doença residual após a indução/consolidação que se pode observar em alguns casos pela persistência de blastos na medula óssea. A análise citogenética tem importância prognóstica na LMA, podendo indicar quais os casos que têm maior possibilidade de remissão completa. A inversão do cromossomo 16 é associada a maior sobrevida, enquanto pacientes com trissomia do 8, como único defeito, devem ser tratados intensivamente. Pacientes portadores de t(8;21), t(9;11) e t(15;17) costumam alcançar remissões completas e têm prognóstico relativamente bom. Quando a análise cromossômica mostra defeitos múltiplos (del 17q ou –7), o prognóstico é pior. De outro lado, a expressão do gene mdr (multidrug resistance) está associada a menor resposta aos agentes quimioterápicos e, portanto, à pior prognóstico. O produto do gene mdr1, a chamada proteína Mdr ou glicoproteína P, atua na membrana celular aumentando o efluxo ou saída das drogas quimioterápicas para o meio extracelular. Com isto, tais drogas permanecem pouco tempo no citoplasma, o que diminui a probabilidade de se alcançar a remissão completa, em casos de leucemia, por morte de um grande número de células malignas. Células presentes nas fases de recidiva da LMA costumam apresentar expressão aumentada da proteína Mdr. Este fato sugere que tais células constituem um “reservatório” importante de células refratárias, capazes de causar uma recidiva. Tem sido observada atividade aumentada da telomerase em células leucêmicas e em células malignas em geral quando comparadas com células correspondentes normais. Esta enzima controla o comprimento dos telômeros, o que implica, em última análise, que ambos estão envolvidos com a sobrevida das células. Células com telômeros encurtados exibem, em geral, atividade de telomerase aumentada (esta vai alongar, especificamente, o tamanho dos telômeros). As células leucêmicas apresentam telômeros muito encurtados indicativos de que um grande número de divisões celulares deva ter ocorrido. A atividade aumentada da telomerase é encontrada nas anomalias cromossômicas 11q, -5 e –7 consideradas de mau
  17. 17. prognóstico. Quando há alterações cromossômicas consideradas favoráveis, como a t(8;21) e a inv 16, os níveis de telomerase costumam ser baixos. As leucemias secundárias, isto é, as que aparecem após tratamento quimioterápico prévio de outro tipo de malignidade, são sempre mais resistentes aos tratamentos. Nessas leucemias, assim como em síndromes caracterizadas por dano do DNA nuclear, o aparecimento de uma segunda neoplasia de tipo leucêmico é relativamente freqüente. Alterações de genes localizados nos cromossomos 5 e 7 são freqüentes na síndrome de mielodisplasia que tende a evoluir para LMA. Todas essas leucemias são de difícil controle terapêutico e pior prognóstico. Além disso, a LMA que incide em recém-nascidos, crianças pequenas e naquelas portadoras da síndrome de Down também representa um grupo de prognóstico desfavorável. Leucemia Mielóide Crônica (LMC) Caracteriza-se como uma proliferação de células mielóides granulocíticas, que mantém sua capacidade de diferenciação. É doença de origem clonal, surgindo em decorrência de anomalia da célula primordial ou indiferenciada (stem-cell) da medula óssea. O clone anômalo originado dessa célula se expande e infiltra o parênquima medular, de modo lento, mas progressivo, em detrimento da proliferação das células normais. A maioria dos indivíduos afetados é assintomática ou possui poucos sintomas. Muitos deles, no entanto, podem apresentar manifestações bastante inespecíficas, como anemia normocítica-normocrômica, fadiga, emagrecimento, mal-estar geral, além de esplenomegalia, sensação de dor ou massa no quadrante superior esquerdo e saciedade pós-prandial precoce. A principal alteração molecular característica da LMC é a presença do cromossomo Philadelphia (Ph¹), formado por uma translocação 9/22, que tem um tamanho bastante reduzido e é evidenciado em células progenitoras hematopoiéticas. O cromossomo Ph¹ resulta de uma translocação recíproca equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22. Há adição de um segmento 3’ do gene ABL (localizado no cromossomo 9q34) à porção 5’ do gene BCR (do cromossomo 22q11), criando um gene híbrido BCR-ABL (oncogene) que é transcrito em um RNAm quimérico BCR-ABL. A translocação cromossômica envolve os pontos de quebra entre o éxon 2 do gene BCR e o éxon 2 do gene ABL (b2a2), ou o éxon 3 do gene BCR e o éxon 2 do gene ABL (b3a2). Estas fusões resultam na formação de uma proteína de 210kd, chamada p210BCR- ABL , presente na maioria dos casos. O fato da fusão ser do tipo b2a2 ou b3a2 não tem repercussões no quadro clínico e na resposta ao tratamento, mas os pacientes do tipo b3a2 possuem uma contagem maior de plaquetas. Outros pontos de quebra, embora menos freqüentes, também podem ocorrer, originando proteínas de 190kd (p190BCR-ABL ) ou de 230kd (p230BCR-ABL ). Todas elas contêm os domínios terminais NH2 do BCR e os domínios terminais CCH do ABL. Um aspecto interessante na fisiopatologia da LMC é o efeito decorrente da proteína p210, que resulta da formação do gene híbrido bcr/abl. A expressão dessa proteína sobre a linhagem granulocítica se evidencia pela alteração na propriedade de
  18. 18. adesão das células ao microambiente medular. A adesão ao estroma permite a diferenciação normal dos granulócitos devido à ação dos fatores secretados pelas células que constituem este estroma. Na LMC ocorre a proliferação anormal da linhagem devido à adesão defeituosa (integrinas defeituosas). O gene ABL normal é um proto-oncogene e codifica uma proteína tirosina cinase que pode funcionar como um fator de transcrição regulado pela proteína RB1. A justaposição de seqüências BCR promove ativação anormal da tirosina cinase da proteína ABL, ocorrendo um aumento da atividade desta enzima em relação à proteína original. Como conseqüência dessa hiperexpressão, a proteína BCR-ABL - localizada na face citoplasmática da membrana celular - pode fosforilar vários substratos, ativando múltiplas cascatas de transdução de sinal. Esses substratos incluem CRKL, p62Dok, paxillin, CBL e Rin, os quais ativam vias envolvendo RAS, RAF, fosfotidilinositol 3- cinase, JUN cinase, MYC e STAT, alterando a regulação do crescimento celular. Mutações ou deleções de genes de supressão tumoral como p16 e p53 ocorrem com freqüência variável e presumivelmente contribuem para o fenótipo maligno. Mutações somáticas e anormalidades cromossômicas adicionais, como a trissomia do 8 e isocromossomo 17 ou 22 diminuem a capacidade de maturação celular e estão associadas a um aumento na probabilidade de evolução para crise blástica. Células da medula de alguns pacientes com LMC não apresentam o cromossomo Ph1 e geralmente têm um cariótipo normal. Apesar disso, a sobrevida destes pacientes é substancialmente menor que aqueles cujas células são Ph1 -positivas. Evidências sugerem que este achado deve-se à inserção do gene ABL no BCR como conseqüência de rearranjos citogenéticos complexos. O RNAm para BCR-ABL pode ocasionalmente ser detectado em indivíduos normais. Citogenética no Tratamento e Prognóstico: O acompanhamento clínico dos pacientes com LMC é variável. A morte é esperada em 10% dos pacientes no decorrer de 2 anos e em cerca de 20% por ano daí em diante. O tempo médio de sobrevida é de cerca de 4 anos. Portanto, desenvolveram-se vários modelos prognósticos que identificam diferentes grupos de risco na LMC. O índice Sokal identifica a percentagem de blastos circulantes, o tamanho do baço, a contagem de plaquetas, a evolução clonal citogenética e a idade como os fatores prognósticos mais importantes. O local do ponto de quebra dentro do gene BCR pode predizer o tempo até o desenvolvimento da crise blástica. Demonstrou-se também através da citogenética molecular que a metilação progressiva original do DNA no lócus BCR-ABL inicia a transformação blástica. Finalmente, a interleucina (IL)-1β pode estar envolvida na progressão da LMC para a fase blástica. Existem múltiplas vias de transformação da doença, mas o tempo exato e a relação de cada uma delas permanecem incertos. O objetivo do tratamento na LMC é alcançar hematopoiese não-clonal, não- neoplásica, durável e prolongada, que acarrete a erradicação de qualquer célula residual contendo a transcrição BCR-ABL. Logo, o objetivo é a remissão completa e cura. Existem diversas modalidades terapêuticas bastante eficazes para estabelecer remissão completa de LMC. O tratamento contínuo com mesilato de imatinib diminui a
  19. 19. freqüência das mutações espontâneas nas células que expressam o cromossomo Philadelphia, diminuindo a expressão do fenótipo BCR-ABL. O foco de ação deste fármaco é inibir a ação das proteínas quinases produzidas nas células leucêmicas através da estabilização do segmento cromossômico BCR-ABL com o intuito de levá-lo à sua forma inativa. Outra forma terapêutica existente é o transplante com células tronco alogênico, apesar de apresentar uma taxa de mortalidade precocemente alta devido aos riscos do procedimento. Atualmente, pesquisam-se novas formas terapêuticas, cada vez mais específicas e menos lesivas ao doente. Tem-se estudado a inibição do gene RAS com um inibidor da farnesiltransferase que bloqueia sua inserção à membrana podendo ter atividade antitumoral na LMC. Tentativas pré-clínicas de usar peptídeos do BCR-ABL como uma vacina antitumoral parecem promissoras. O uso de oligonucleotídeos BCR- ABL anti-senso para purgar células leucêmicas residuais dos progenitores hematopoiéticos autólogos também está em andamento. Os estudos têm usado uma variedade de técnicas para medir doença residual mínima. O nível de sensibilidade tem sido variável e as durações dos acompanhamentos dos pacientes são curtas. Apesar disso, a PCR-TR parece ser o recurso mais sensível para predizer a recidiva da LMC. Biliografia: • Thompson & Thompson. Genética Médica. 6ª edição. Editora Guanabara Koogan S.A. Rio de Janeiro, RJ. 2002. P.274-293. • Therezinha F. Lorenzi. Manual de Hematologia: Propedêutica e Clínica. 3a edição. Editora Medsi. Rio de Janeiro, RJ. 2003. P.297-332, 355-392. • Halley Pacheco de Oliveira. Hematologia Clínica. 3a edição. São Paulo, SP. 1985. P.269-335. • www.geneclinics.org • www.cancer.gov • www.hcanc.org.br

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