Aula31 07 2014

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Aula31 07 2014

  1. 1. 1 Capítulo 1 Introdução Devemos estudar “os benefícios das intervenções médicas em relação a seus riscos e custos”. – Kerr L. White 1992 PALAVRAS-CHAVE Ciências biológicas Ciências clínicas Ciências populacionais Epidemiologia Pesquisa em serviços de saúde Análise de custo-efetividade Análise de decisão Ciências sociais Epidemiologia clínica Medicina baseada em evidências Variáveis Variável independente Variável dependente Variável externa Covariáveis Populações Amostra Inferência Tomada de decisão quantitativa Viés Viés de seleção Viés de aferição Viés de confusão Acaso Variação aleatória Validade interna Validade externa Capacidade de generalização Tomada de decisão compartilhada EXEMPLO Um homem de 51 anos consulta por dor torácica que ele acredita ser “indigestão”. Ele esteve bem até du- as semanas atrás, quando percebeu um aperto retro- esternal, após uma farta refeição, ao subir uma la- deira. O aperto parou após dois ou três minutos de descanso. Um desconforto semelhante vem ocorren- do diversas vezes desde então, algumas vezes duran- te os exercícios e outras em repouso. Ele deixou de fumar um maço de cigarros por dia há três anos e já lhe foi dito que sua pressão arterial está “um pouco elevada”. Fora isso, ele está bem e não está toman- do nenhum medicamento, mas está preocupado com sua saúde, especialmente com doenças cardíacas. Ele perdeu o emprego há seis meses e não tem plano de saúde. O exame físico completo e o eletrocardiogra- ma em repouso são normais, exceto pela pressão ar- terial de 150/96 mmHg. Esse paciente provavelmente tem diversas per- guntas. Estou doente? Você tem certeza? Se estou doen­te, o que está causando a minha doença? Co- mo isso irá me afetar? O que pode ser feito a res- peito? Quanto irá custar? Como clínico responsável por esse paciente, você se faz as mesmas perguntas, embora as su- as reflitam uma compreensão maior das possibi- lidades. A probabilidade de uma doença grave e tratável é suficientemente grande para passar de imediato da simples explicação e da tranqui- lização do paciente para os testes diagnósticos? Até que ponto os diversos testes distinguem en- tre as possíveis causas de dor torácica: angina de peito, espasmo esofagiano, distensão muscular, ansiedade, entre outras causas? Por exemplo, até que ponto um teste de esforço pode ser útil pa- ra confirmar ou descartar doença arterial coro- nariana? Se uma doença coronariana for encon- trada, por quanto tempo o paciente pode esperar sentir dores? Qual é a probabilidade de ocorre- rem outras complicações – insuficiência cardía- ca congestiva, infarto do miocárdio ou doença aterosclerótica de outros órgãos? A doença en- curtará sua vida? A redução dos fatores de ris- co para doença coronariana (originários do ta- bagismo e da hipertensão) diminuirá o seu risco? É necessário procurar outros possíveis fatores de risco? Se as medicações controlarem a dor, uma cirurgia de revascularização traria benefício adi- cional – por exemplo, prevenindo futuros infar- tos ou mortalidade cardiovascular? Uma vez que o paciente está desempregado e não possui plano de saúde, será que procedimentos diagnósticos e tratamentos mais baratos terão o mesmo resulta- do que outros mais caros?
  2. 2. 2 Epidemiologia clínica: elementos essenciais Questões clínicas e epidemiologia clínica As dúvidas do paciente e do médico no exemplo representam os tipos de questões clínicas mais co- muns na maioria dos encontros médico-pacien- te. O que é “anormal”? Qual a acurácia dos tes- tes diagnósticos utilizados? Com que frequência a condição ocorre? Quais são os riscos para uma determinada doença e como determinamos es- ses riscos? A condição médica em geral se agrava, permanece estável ou se resolve (prognóstico)? O tratamento realmente ajuda o paciente ou somen- te melhora os resultados nos testes? Existe alguma forma de prevenir a doença? Qual é a causa sub- jacente da doença ou condição? E como podemos oferecer um bom cuidado médico de forma mais eficiente? Essas questões clínicas e os métodos epi- demiológicos para respondê-las são a base deste li- vro. Essas questões clínicas são resumidas na Ta- bela 1.1. Cada uma também se refere a um tópico de capítulos específicos no livro. Os clínicos necessitam das melhores respos- tas possíveis a essas questões. Eles utilizam diver- sas fontes de informação: sua própria experiên- cia, o conselho de colegas e as conclusões a partir de seu conhecimento acerca da biologia da doen- ça. Em muitas situações, a fonte mais confiável é a pesquisa clínica, que envolve o uso de observa- ções anteriores de pacientes semelhantes para pre- dizer o que acontecerá ao paciente em tratamen- to. A maneira como tais observações são feitas e interpretadas determina a validade das conclusões e, dessa forma, até que ponto elas serão úteis pa- ra os pacientes. Desfechos de saúde Os eventos clínicos mais importantes na medici- na são os desfechos de saúde dos pacientes, como sintomas (desconforto e/ou descontentamento), deficiência funcional, doença e morte. Esses des- fechos centrados no paciente algumas vezes são re- feridos como os “Cinco Ds” (Tabela 1.2). Eles são os eventos de saúde que interessam aos pacientes. Os médicos deveriam tentar entender, prever, in- terpretar e modificar esses desfechos ao cuidar dos pacientes. Os Cinco Ds podem ser estudados di- retamente apenas em humanos intactos, e não em partes de humanos (como neurotransmissores, culturas teciduais, membranas celulares e sequên- cias genéticas) ou em animais. A epidemiologia clínica é a ciência que estuda os Cinco Ds em hu- manos intactos. Na medicina clínica moderna, é tão comum solicitar exames laboratoriais e tratar as alterações desses exames (por exemplo, glicemia, hematúria TABELA 1.1 Tópicos e questões clínicasa Tópico Questão Frequência Com que frequência uma doença (Cap. 2) ocorre? Anormalidade O paciente está doente ou sadio? (Cap. 3) Risco Quais são os fatores que estão (Caps. 5 e 6) associados com um risco maior de doença? Prognóstico Quais são as consequências de se ter (Cap. 7) uma doença? Diagnóstico Qual a acurácia dos testes utilizados (Cap. 8) para diagnosticar a doença? Tratamento Como o tratamento altera o curso de (Cap. 9) uma doença? Prevenção Uma intervenção em pessoas sadias (Cap. 10) impede o surgimento da doença? Fazer a detecção e iniciar o tratamento precocemente melhora o curso da doença? Causa (Cap. 12) Que condições levam à doença? Quais são as origens da doença? a Quatro capítulos – Risco: Princípios Básicos (4), Acaso (11), Re- visões Sistemáticas (13) e Gestão do Conhecimento (14) – são pertinentes a todos esses tópicos. TABELA 1.2 Desfechos de doenças (os cinco Ds)a Desenlace ou Um desfecho ruim, se for antes morte (death) do tempo Doença (disease)b Um conjunto de sintomas, sinais físicos e anormalidades laboratoriais Desconforto Sintomas como dor, náusea, (discomfort) dispneia, prurido e zumbido Deficiência Limitação na capacidade de funcional desempenhar as atividades (disability) normais em casa, no trabalho ou no lazer Descontentamento Reação emocional à doença e ao (dissatisfaction) seu cuidado, como tristeza e raiva a Talvez um sexto D, despesa (destitution), pertença a essa lista, porque o custo financeiro da enfermidade (para cada paciente ou para a sociedade) é uma consequência importante da doença. b Ou como o paciente vivencia a doença.
  3. 3. Capítulo 1: Introdução 3 e troponinas elevadas) que nos esquecemos de que os resultados desses testes não são o que realmen- te importa na prática clínica. Somos levados a crer que, se pudermos mudar o resultado do teste de alterado para normal, teremos ajudado o pacien- te. Porém isso só é verdadeiro se estudos cuida- dosos tiverem demonstrado uma relação clara en- tre os resultados de exames laboratoriais e um dos cinco Ds. possibilidade de que, no diabetes tipo 2, a redução agressiva da glicemia não protege contra doenças cardíacas.) Mostrar melhora nos desfechos de saú- de dos pacientes é especialmente importante com novos fármacos, pois em geral intervenções far- macológicas apresentam diversos efeitos clínicos em vez de somente um. A BASE CIENTÍFICA PARA A MEDICINA CLÍNICA A epidemiologia clínica é uma das ciências bási- cas em que os clínicos se apoiam para o cuidado com os pacientes. Outras ciências da saúde tam- bém são inerentes ao cuidado com o paciente e es- tão resumidas na Figura 1.1. Muitas das ciências se sobrepõem. A epidemiologia clínica é a ciência que faz pre- dições sobre pacientes individuais, utilizando a contagem de eventos clínicos (os cinco Ds) em grupos de pacientes semelhantes e valendo-se de métodos científicos sólidos para garantir que as predições sejam corretas. O objetivo da epidemio- logia clínica é desenvolver e aplicar métodos de observação clínica que conduzam a conclusões vá- lidas, evitando o engano por erros sistemáticos e aleatórios. É uma abordagem importante para ob- ter o tipo de informação de que os clínicos neces- sitam para tomar boas decisões no cuidado com o paciente. EXEMPLO A incidência de diabetes melito tipo 2 está aumen- tando drasticamente nos Estados Unidos. Em pesso- as com diabetes, o risco de óbito por doença cardíaca é duas a quatro vezes maior do que naquelas sem es- sa doença, e as doenças cardiovasculares são respon- sáveis por aproximadamente 70% de todos os óbitos em pacientes com diabetes. Novos esforços farmaco- lógicos para controlar o diabetes produziram uma classe de fármacos, as tiazolidinedionas, que aumen- tam a sensibilidade à insulina em músculos, gordura e fígado. Diversos estudos demonstraram que esses fár- macos reduzem os níveis de hemoglobina A1C em pa- cientes com diabetes. Um desses fármacos, a rosigli- tazona, foi aprovado para uso em 1999. No entanto, nos anos seguintes, diversos estudos de seguimento demonstraram um resultado surpreendente: pacien- tes recebendo rosiglitazona tinham uma probabili- dade maior, e não menor, de apresentar problemas cardíacos, com diferentes estudos demonstrando au- mento de infartos, insuficiência cardíaca, AVC e mor- talidade cardiovascular ou por todas as causas (1-3). Como muitos dos estudos que apresentavam resulta- dos positivos do medicamento sobre os níveis de gli- cose ou hemoglobina A1C não foram a princípio deli- neados para examinar os resultados cardiovasculares por um período mais longo, a maioria dos estudos de seguimento não eram ensaios clínicos rigorosos. En- tretanto, foram levantadas dúvidas suficientes para, em 2010, o U.S. Food and Drug Administration res- tringir o uso de rosiglitazona; na Europa, essa medi- cação foi retirada do mercado. Modelos animais Células e transmissores Moléculas Genes Desenvolvimento de fármacos Pacientes individuais Questões sobre pacientes individuais Métodos populacionais Populações Sistemas de atenção à saúde CAMPO DE PESQUISA FOCO PRINCIPAL Ciências biológicas Ciências clínicas Epidemiologia clínica Epidemiologia Serviços de saúde Figura 1.1 As ciências da saúde e suas relações com­ plementares. Durante seu treinamento, os clínicos mergu- lham na biologia da doença, a sequência de pas- sos que leva dos eventos subcelulares à doença e às suas consequências. Assim, pareceria razoável pressupor que uma intervenção que reduzisse a glicemia em pessoas com diabetes ajudaria a pro- teger contra doenças cardíacas. No entanto, em- bora muito importantes para a medicina clínica, esses mecanismos biológicos não podem substi- tuir desfechos clínicos, a menos que existam for- tes evidências que confirmem a relação entre os dois. (Na verdade, os resultados de estudos com diversos medicamentos diferentes têm levantado a
  4. 4. 4 Epidemiologia clínica: elementos essenciais O termo “epidemiologia clínica” deriva das duas disciplinas que lhe deram origem: a medici- na clínica e a epidemiologia. Ela é “clínica” por- que se propõe a responder questões clínicas e a orientar a tomada de decisão clínica com as me- lhores evidências disponíveis. É “epidemiologia” porque muitos dos métodos utilizados para res- ponder a questões sobre como melhor cuidar dos pacientes foram desenvolvidos por epidemiologis- tas e porque o cuidado com cada paciente é visto no contexto do todo da população da qual o pa- ciente faz parte. As ciências clínicas fornecem as questões e a abordagem que podem ser usadas no cuidado com pacientes individuais. Algumas ciências bio- lógicas, como a anatomia e a fisiologia, são tam- bém “clínicas”, na medida em que fornecem informações sólidas para orientar as decisões clí- nicas. Por exemplo, conhecer a anatomia do cor- po ajuda a determinar as possibilidades para diag- nóstico e tratamento de muitos sintomas. As ciências populacionais estudam grandes grupos de pessoas. A epidemiologia é o “estudo da ocorrência de doença em populações humanas” (4), pela contagem de eventos de saúde nas pesso- as em relação ao grupo natural de ocorrência (po- pulação) do qual fazem parte. Os resultados de muitos desses estudos são diretamente aplicáveis ao cuidado de pacientes individuais. Por exemplo, estudos epidemiológicos são utilizados como ba- se para aconselhar a evitar comportamentos co- mo o tabagismo e o sedentarismo, que aumentam o risco para os pacientes. Outros estudos epide- miológicos, como aqueles que mostram os efei- tos nocivos do tabagismo passivo e outros perigos ambientais e ocupacionais, são a base das reco- mendações de saúde pública. A epidemiologia clí- nica é um subconjunto das ciências populacionais que é útil para o cuidado de pacientes individuais. Os clínicos há muito dependem, até certo ponto, das evidências de pesquisas. Mas a com- preensão das evidências clínicas é mais importan- te nos tempos modernos do que no passado, por diversas razões. Uma extraordinária quantidade de informações deve ser organizada. As interven- ções diagnósticas e terapêuticas têm o potencial de grande efetividade, bem como riscos e custos; assim, há uma grande responsabilidade envolvida na escolha dessas intervenções. As melhores pes- quisas clínicas são muito confiáveis e, portanto, formam uma base sólida para as decisões clínicas. Entretanto, a credibilidade da pesquisa clínica va- ria de estudo para estudo; por isso, os clínicos pre- cisam ter uma abordagem para separar as evidên- cias fortes das fracas. A medicina baseada em evidências é um ter- mo moderno para a aplicação da epidemiologia clínica ao cuidado com os pacientes. Ela inclui a formulação de questões clínicas específicas, a bus- ca das melhores evidências de pesquisa disponí- veis sobre aquelas questões, o julgamento sobre a validade das informações e a integração da avalia- ção crítica com a experiência do clínico e a situa- ção e os valores do paciente (5). Este livro tratará de muitos aspectos da medicina baseada em evi- dências, especialmente a avaliação crítica das evi- dências sobre questões clínicas. Em cenários clínicos reais, outros tipos de “evidências” competem pela atenção do clínico e podem influenciar as decisões médicas. A Tabe- la 1.3 descreve alguns deles em uma paródia da medicina baseada em evidências que foi publica- da há alguns anos, mas que continua verdadeira ainda hoje. Provavelmente todos os clínicos já ex- perimentaram pelo menos um desses fatores du- rante seus anos de treinamento! Outro fator, não tão engraçado, mas muito relevante, tem sido des- crito como evidência de nível IV (6). Os clíni- cos tendem a lembrar casos em que as coisas vão terrivelmente mal no cuidado que oferecem pa- TABELA 1.3 Outros fatores além da medicina baseada em evidências que podem influenciar as decisões clínicas Medicina baseada em eminência Medicina baseada em veemência Medicina baseada em eloquência (ou elegância) Medicina baseada em Providência Medicina baseada em difidência Medicina baseada em nervosismo Medicina baseada em confiança Colegas mais experientes que acreditam que a experiência supera as evidências Substituição do volume e da estridência por evidências Elegância sartória e eloquência verbal A decisão é deixada nas mãos do Todo-Poderoso Muito tímido para tomar qualquer decisão médica O medo de um processo é um estímulo poderoso para o excesso de investigação e de tratamento Bravata Adaptada a partir de Isaacs D, Fitzgerald D. Seven alternatives to evidence-based medicine. BMJ 1999; 319:1618.
  5. 5. Capítulo 1: Introdução 5 ra um paciente individual e têm maior probabili- dade de mudar sua prática após tal experiência do que após ler um estudo bem conduzido. Essas al- ternativas, que são menos confiáveis do que a me- dicina baseada em evidências, podem ser bastan- te atrativas no nível emocional e podem fornecer uma forma conveniente de lidar com a incerteza, mas são más substitutas para as evidências basea- das em pesquisas. A pesquisa em serviços de saúde é o estudo de como fatores não biológicos (por exemplo, fun- cionários e instalações clínicas, a maneira como o serviço é organizado e pago, as crenças dos clí- nicos e a cooperação dos pacientes) afetam a saú- de dos pacientes. Esses estudos têm demonstrado, por exemplo, que o cuidado médico difere subs- tancialmente de uma pequena área geográfica pa- ra outra (sem diferenças correspondentes na saú- de dos pacientes); que as cirurgias em hospitais que costumam realizar um procedimento especí- fico tendem a apresentar um desfecho melhor do que em hospitais em que tal intervenção é rea- lizada com pouca frequência; e que a aspirina é pouco utilizada no tratamento do infarto agudo do miocárdio, mesmo que se tenha demonstrado que essa prática simples reduz o número de even- tos vasculares subsequentes em cerca de 25%. Es- ses tipos de estudos orientam os clínicos em seus esforços para aplicar o conhecimento existente so- bre as melhores práticas clínicas. Outras ciências relacionadas a serviços de saú- de também orientam o cuidado com o paciente. A tomada de decisão quantitativa inclui análises de custo-efetividade, que descrevem os custos finan- ceiros necessários para chegar a um bom desfecho, como a prevenção de morte ou doença, e análises de decisão, que estabelecem a base racional para decisões clínicas e para avaliar as consequências de cada escolha. As ciências sociais descrevem como o ambiente social afeta o comportamento relacio- nado à saúde e o uso dos serviços de saúde. As ciências biológicas estudam a sequência de eventos biológicos que levam da saúde à doen- ça e são uma forma eficaz de saber como os fe- nômenos clínicos podem funcionar no nível hu- mano. Historicamente, foi sobretudo o progresso nas ciências biológicas que estabeleceu a aborda- gem científica à medicina clínica e continua de- sempenhando um papel central. A anatomia ex- plica as síndromes de compressão de nervos, suas causas, sintomas e mecanismos de alívio. A fisio- logia e a bioquímica orientam o manejo da ce- toacidose diabética. A genética molecular prediz a ocorrência de doenças que variam das doenças cardiovasculares comuns e do câncer até raros er- ros inatos do metabolismo, como fenilcetonúria e fibrose cística. A compreensão da biologia da doença, contu- do, muitas vezes não é uma base sólida para fazer predições em humanos intactos. Muitos outros fatores contribuem para a saúde e para a doen- ça. Antes de tudo, os mecanismos da doença po- dem não ser completamente compreendidos. Por exemplo, a noção de que a glicemia em pacientes diabéticos é mais afetada pela ingestão de açúca- res simples (sacarose ou açúcar de cozinha) do que por açúcares complexos, como o amido (como em batatas e massas), foi derrubada por estudos rigo- rosos que compararam os respectivos efeitos des- ses alimentos na glicemia. Além disso, está fican- do claro que os efeitos de anormalidades genéticas podem ser alterados por um ambiente físico e so- cial complexo, como a dieta do indivíduo, a expo- sição a agentes infecciosos e químicos. Por exem- plo, a glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma enzima que protege as hemácias contra le- são oxidativa que leva à hemólise. A deficiência de G6PD é a deficiência de enzimas mais comum em humanos, ocorrendo devido a mutações espe- cíficas do gene G6PD ligado ao cromossomo X. No entanto, homens com variantes genéticas de ocorrência comum da deficiência de G6PD são em geral assintomáticos e desenvolvem hemólise e icterícia somente quando são expostos a fato- res ambientais que geram estresse oxidativo, co- mo determinados fármacos ou infecções. Por fim, como mostrado no exemplo do tratamento com rosiglitazona para pacientes como diabetes tipo 2, os fármacos muitas vezes têm múltiplos efeitos na saúde dos pacientes, não somente o efeito previs- to ao estudar a biologia da doença. Portanto, o co- nhecimento da biologia da doença produz hipóte- ses, frequentemente muito boas, sobre o que pode acontecer aos pacientes, mas essas hipóteses pre- cisam ser testadas por meio de estudos rigorosos com humanos intactos, antes de serem aceitas co- mo fatos clínicos. Em resumo, a epidemiologia clínica é apenas uma entre as várias ciências que são básicas para a medicina clínica. Na melhor das hipóteses, as muitas ciências relacionadas à saúde se comple- mentam. As descobertas de uma são confirmadas em outra, e as descobertas da segunda levam a no- vas hipóteses para a primeira.
  6. 6. 6 Epidemiologia clínica: elementos essenciais PRINCÍPIOS BÁSICOS O objetivo da epidemiologia clínica é fomentar métodos de observação e interpretação clínica que levem a conclusões válidas e a um melhor cuida- do do paciente. As respostas mais convincentes às questões clínicas baseiam-se em alguns princípios básicos. Dois deles já foram analisados – as obser- vações deveriam focar nas questões com as quais se deparam os pacientes e os profissionais de saú- de, e os resultados deveriam incluir desfechos de saúde centrados no paciente (os cinco Ds). Ou- tros princípios básicos são discutidos a seguir. Variáveis Os pesquisadores chamam os atributos dos pa- cientes e os eventos clínicos de variáveis – coisas que variam e que podem ser medidas. Em um es- tudo típico, existem três tipos principais de va- riáveis. Uma é uma suposta causa ou variável preditora, algumas vezes chamada de variável in- dependente. Outra é o efeito possível ou variá- vel de desfecho, algumas vezes chamada de variá- vel dependente. Outras variáveis podem ser parte do sistema sob estudo e podem afetar a relação en- tre as variáveis independentes e dependentes. Elas são chamadas de variáveis externas (ou covariá- veis), porque são alheias à questão principal, em- bora talvez sejam parte do fenômeno em estudo. Números e probabilidade A ciência clínica, como todas as outras ciências, depende de aferições quantitativas. Impressões, intuições e crenças também são importantes na medicina, mas apenas quando se somam a uma base sólida de informações numéricas. Essa base permite uma melhor confirmação, uma comuni- cação mais precisa entre clínicos e entre clínicos e pacientes, bem como uma estimativa de erro. Os desfechos clínicos, como a ocorrência de doença, morte, sintomas ou deficiência funcional, podem ser contados e expressos em números. Na maioria das situações clínicas, o diagnósti- co, o prognóstico e os resultados do tratamento são incertos para um paciente individual. Uma pessoa experimentará um desfecho clínico ou não; a predi- ção raramente é exata. Portanto, uma predição pre- cisa ser expressa como uma probabilidade. A pro- babilidade para cada paciente é mais bem expressa ao fazer referência à experiência passada com gru- pos de pacientes semelhantes – por exemplo, o ta- bagismo dobra o risco de morte em adultos na meia idade; os exames de sangue para troponinas detec- tam cerca de 99% dos infartos do miocárdio em pacientes com dor torácica aguda; e 2 a 6% dos pa- cientes submetidos à cirurgia eletiva para aneuris- ma da aorta abdominal morrerão até 30 dias após o procedimento, contra os 40 a 80% que morrem quando uma cirurgia de emergência é necessária. Populações e amostras Uma população são todas as pessoas em um cená- rio definido (como o estado da Carolina do Nor- te) ou com certas características definidas (como idade > 65 anos ou ter um nódulo de tireoide). Indivíduos não selecionados na comunidade são a população habitual para estudos epidemiológicos de causa. No entanto, as populações clínicas in- cluem todos os pacientes com uma característica clínica, como todos aqueles com pneumonia ad- quirida na comunidade ou estenose aórtica. Dessa forma, fala-se na população geral, em uma popu- lação hospitalizada ou em uma população de pa- cientes com uma doença específica. EXEMPLO Na década de 1980, médicos que atuavam em São Francisco, Califórnia, começaram a ver em homens homossexuais infecções e casos de câncer incomuns, que só haviam sido vistos antes em pacientes profun- damente imunocomprometidos. A nova síndrome foi chamada de “síndrome da imunodeficiência ad- quirida” (aids). Epidemiologistas mostraram que es- ses homens estavam sofrendo de uma doença trans- missível que afetava tanto homens quanto mulheres e que era transmitida não somente por atividade se- xual, mas também por compartilhamento de seringas e pela transfusão de sangue ou seus derivados. Cien- tistas de laboratório identificaram o vírus da imuno- deficiência humana (HIV) e desenvolveram novos me- dicamentos que buscavam atingir especificamente a estrutura e o metabolismo do vírus. Fármacos promis- sores, desenvolvidos com base na compreensão dos mecanismos biológicos, foram testados em ensaios clínicos. Uma nova especialidade clínica surgiu, foca- da no atendimento de pessoas infectadas pelo HIV. Sanitaristas passaram a promover o sexo seguro e ou- tros programas para prevenir a infecção pelo vírus. Dessa forma, clínicos, epidemiologistas, cientistas de laboratório e sanitaristas contribuíram para o contro- le dessa nova doença, especialmente em países de- senvolvidos, levando a um importante aumento na sobrevivência e melhoria na qualidade de vida dos in- divíduos infectados pelo HIV.
  7. 7. Capítulo 1: Introdução 7 A pesquisa clínica é em geral conduzida em uma amostra, ou subconjunto de pessoas em uma população definida. Há interesse nas característi- cas da população definida, mas é necessário, por questões práticas, fazer uma estimativa por meio das características de pessoas em uma amostra (Fi- gura 1.2). Faz-se, então, uma inferência, um jul- gamento racional com base em dados, de que as características da amostra assemelham-se àquelas da população de origem. O grau em que uma amostra representa sua população, e, dessa forma, é uma boa substitu- ta para ela, depende de como foi selecionada. Os métodos em que cada membro da população tem uma probabilidade igual (ou conhecida) de ser se- lecionado podem produzir amostras extraordina- riamente semelhantes à população de origem, pe- lo menos a longo prazo e para grandes amostras. Um exemplo cotidiano são as pesquisas de opi- nião utilizando amostragens em residências, com base em dados do censo. Em nossa própria pes- quisa clínica, com frequência utilizamos um com- putador para selecionar uma amostra representa- tiva de todos os pacientes em nossa ampla clínica de multiespecialidades, cada um com a mesma probabilidade de ser selecionado. Já as amostras obtidas por puro acaso ou por conveniência (is- so é, pela seleção de pacientes que sejam fáceis de se trabalhar ou que, casualmente, estejam fazen- do uma consulta na clínica quando os dados estão sendo coletados) podem não representar de mo- do correto a população de origem e, dessa forma, ser enganosas. Viés (erro sistemático) Viés é “um processo em qualquer estágio da infe- rência com tendência a produzir resultados que se afastem sistematicamente dos valores verdadei- ros” (7). É um “erro na concepção e delineamen- to de um estudo – ou na coleta, análise, interpre- tação, publicação ou revisão de dados – que leve a resultados ou conclusões que sejam sistematica- mente (em oposição a aleatoriamente) diferentes da verdade” (8). FIGURA 1.2 População e amostra. AMOSTRAGEM INFERÊNCIA POPULAÇÃO AMOSTRA EXEMPLO Os pacientes com hérnia inguinal que passam por um reparo laparoscópico aparentemente sofrem menos de dor pós-operatória e retornam mais rápido ao tra- balho do que aqueles que são submetidos à cirurgia aberta tradicional. O clínico cuidadoso indaga: “Os resultados da cirurgia laparoscópica são realmente melhores ou eles podem parecer melhores como re- sultado de vieses na forma como as informações fo- ram coletadas?”. Talvez o procedimento laparoscópi- co seja oferecido a pacientes que estejam em melhor estado ou que pareçam ter maior resistência tecidu- al devido à idade ou estado geral de saúde. Talvez os cirurgiões e os pacientes estejam mais inclinados a pensar que o procedimento deveria causar menos dor porque é novo, a cicatriz é menor e, dessa for- ma, os pacientes relatam sentir menos dor, e os cirur- giões, provavelmente, perguntem menos sobre a dor ou façam menos registros do fato. Talvez os pacien- tes que são submetidos à cirurgia laparoscópica se- jam em geral instruídos a voltar ao trabalho mais ce- do do que aqueles que sofrem uma cirurgia aberta. Se qualquer uma dessas possibilidades for verdadeira, os resultados favoráveis podem estar relacionados às diferenças sistemáticas de como os pacientes são sele- cionados para o procedimento laparoscópico, ao mo- do como eles relatam seus sintomas, ou a como eles foram instruídos sobre o que podem fazer – não ha- vendo uma diferença real nas taxas de sucesso. Co- mo será discutido no Capítulo 5, existem maneiras de se proteger contra esses possíveis vieses. Os estudos que evitaram esses vieses demonstraram que os pa- cientes que se submetem à cirurgia laparoscópica, de fato, sentem menos dor (mas apenas inicialmente) e são capazes de retornar ao trabalho mais rápido. A ci- rurgia laparoscópica, porém, é mais demorada, e di- versos estudos mostraram que pacientes submetidos a ela apresentaram complicações mais graves, bem como alto índice de recidiva, sobretudo em homens mais velhos (9, 10). Em resumo, estudos cuidadosos constataram que a escolha entre os dois procedimen- tos não é tão simples assim. As observações dos pacientes (seja para o cui- dado do paciente ou para pesquisa) são particu- larmente suscetíveis a viés. O processo tende a ser desorganizado. Como participantes em um estu- do, os seres humanos tendem a ter o desconcer- tante hábito de fazer o que preferem e não o que seria necessário para produzir respostas cientifica- mente rigorosas. Quando os pesquisadores ten-
  8. 8. 8 Epidemiologia clínica: elementos essenciais tam conduzir um experimento como seria feito em laboratório, as coisas tendem a dar errado. Al- gumas pessoas se recusam a participar, enquanto outras desistem ou escolhem outro tratamento. Além disso, os clínicos estão inclinados a acredi- tar que suas terapias têm sucesso. (A maioria dos pacientes não iria querer médicos que pensassem diferente.) Essa atitude, tão importante na práti- ca da medicina, torna as observações clínicas espe- cialmente vulneráveis ao viés. Embora dezenas de vieses tenham sido defini- dos (11), a maioria se enquadra em uma de três categorias amplas (Tabela 1.4). Viés de seleção O viés de seleção ocorre quando são feitas com- parações entre grupos de pacientes que diferem de outras maneiras que não os principais fatores sob estudo, maneiras essas que afetam o desfecho. Os grupos de pacientes frequentemente diferem de muitas maneiras – idade, sexo, gravidade da doen- ça, presença de outras doenças, cuidado que rece- bem e assim por diante. Caso se compare a expe- riência de dois grupos que diferem quanto a uma determinada característica de interesse (por exem- plo, um tratamento ou uma causa que se suspei- te ser a da doença), mas que são também diferen- tes quanto a essas outras maneiras, e as diferenças são relacionadas ao desfecho, a comparação esta- rá enviesada e pouco poderá ser concluído sobre os efeitos independentes das características de in- teresse. No exemplo da herniorrafia, o viés de se- leção teria ocorrido se os pacientes submetidos ao procedimento laparoscópico fossem mais saudá- veis do que os que sofreram uma cirurgia aberta. Viés de aferição O viés de aferição ocorre quando os métodos de aferição levam sistematicamente a resultados in- corretos. EXEMPLO Os níveis da pressão arterial são preditores poderosos de doença cardiovascular. No entanto, múltiplos estu- dos demonstraram que medir a pressão arterial não é tão simples quanto parece (12). Para aferi-la corre- tamente, deve-se utilizar um tamanho de manguito maior para adultos acima do peso e obesos, posicio- nar o paciente de forma que o braço fique abaixo do nível do átrio direito e que ele não tenha que man- ter o braço elevado, fazer a aferição em um ambien- te calmo e repeti-la várias vezes. Se qualquer desses procedimentos não for feito de modo correto, as afe- rições provavelmente estarão incorretas e sistemati- camente elevadas. Um outro fator que leva a leituras de pressão arterial sistematicamente elevadas, algu- mas vezes chamadas de “hipertensão do jaleco bran- co” (Figura 1.3), ocorre quando a pressão é aferida por médicos, sugerindo que a consulta médica cau- se ansiedade nos pacientes. No entanto, os clínicos que esvaziam o manguito mais rápido que 2-3 mm/ seg irão provavelmente subestimar a pressão sistóli- FIGURA 1.3 Hipertensão do jaleco branco. Aumen- to na pressão sistólica, determinado por monito- ração contínua da pressão intra-arterial, quando a pressão é aferida manualmente por um médico ou por enfermeiro sem vínculo prévio com o paciente. (Redesenhada com permissão de Mancia G. Para- ti G, Pomidossi G, et al. “Alerting reaction and rise in blood pressure during measurement by physician and nurse.” Hypertension 1987;9:209-215.) Duração da consulta (minutos) Aumentonapressãosistólica(mmHg) Médico 30 20 10 0 0 5 10 EnfermeiroTABELA 1.4 Viés em observações clínicas Viés de Ocorre quando são feitas comparações seleção entre grupos de pacientes que diferem em outros determinantes de desfecho, além do que está sendo estudado. Viés de Ocorre quando os métodos de aferição aferição são diferentes entre grupos de pacientes. Viés de Ocorre quando dois fatores estão confusão associados (andam juntos) e o efeito de um se confunde com ou é distorcido pelo efeito do outro.
  9. 9. Capítulo 1: Introdução 9 Viés de confusão (ou confundimento) O viés de confusão (ou confundimento) pode ocorrer quando se tenta descobrir se um fator, co- mo um comportamento ou a exposição a um me- dicamento, é, por si só, uma causa de doença. Se esse fator estiver associado ou “andar junto” com outro fator, que está por sua vez relacionado ao desfecho, o efeito de um pode ser confundido ou distorcido pelo efeito do outro. EXEMPLO Suplementos de antioxidantes, como as vitaminas A, C e E, são populares entre o público leigo. Experimen- tos de laboratório e estudos realizados com pessoas que escolhem ingerir antioxidantes sugeriram que eles previnem doenças cardiovasculares e alguns ti- pos de câncer. No entanto, cuidadosos ensaios clínicos ca (mas superestimar a diastólica). Estudos também demonstraram uma tendência de os clínicos registra- rem valores que estejam no nível normal em pacien- tes no limite para pressão arterial alta. Erros sistemá- ticos na aferição da pressão arterial podem, portanto, levar a excesso ou falta de tratamento de pacientes na prática clínica. A pesquisa clínica baseada em afe- rições da pressão arterial feitas durante o cuidado ro- tineiro de pacientes pode levar a resultados engana- dores, a menos que procedimentos cuidadosamente padronizados sejam usados. Esses tipos de vieses le- varam ao desenvolvimento de instrumentos de afe- rição da pressão arterial que não envolvam ouvidos e mãos humanas. FIGURA 1.4 Viés de confusão. A relação entre a ingestão de antio- xidantes e o risco de doenças car- diovasculares é potencialmente confundida pelas características do paciente e por comportamen- tos relacionados tanto ao uso de antioxidantes quanto ao desen- volvimento de doenças cardio- vasculares. Idade Uso de aspirina Atividade física Índice de massa corporal Tabagismo História familiar Dieta Questão principal Ingestão de antioxidantes Prevenção de doenças cardiovasculares Fatores potencialmente confundidores randomizados, capazes de evitar o viés de confusão, não mostraram grandes efeitos dos antioxidantes (13, 14). De fato, quando os resultados desses estudos foram combinados, o uso de antioxidantes, especial- mente em altas doses, foi associado a um pequeno aumento, não redução, nas taxas de mortalidade. Co- mo conciliar os resultados dos estudos iniciais com os achados opostos dos ensaios clínicos posteriores, cui- dadosamente controlados? Sugeriu-se que houve vi- és de confusão, como mostra a Figura 1.4. As pessoas que ingerem antioxidantes por conta própria tendem a fazer outras coisas de forma diferente daqueles que não tomam antioxidantes – como fazer mais exercí- cios, cuidar do peso, comer mais vegetais e não fumar – e podem ser essas atividades, não os antioxidantes, que levaram a uma redução na taxa de mortalidade nos estudos que não randomizaram a intervenção. A maioria das pesquisas clínicas, sobretudo es- tudos que observam pessoas durante um perío- do de tempo, rotineiramente tentam evitar o viés de confusão, “controlando” para possíveis variá- veis confundidoras na análise (veja o Capítulo 5). Variáveis como idade, sexo e raça quase sempre são analisadas como potenciais confundidoras, pois muitos desfechos de saúde variam de acordo com elas. Estudos que envolvem comportamento humano (como a ingestão regular de antioxidan- tes) são especialmente propensos a viés de con- fusão, uma vez que o comportamento humano é tão complexo que é difícil analisar todos os fato- res que podem influenciá-lo. Uma variável não precisa ser uma causa da doen­ ça ou outra condição de interesse para ser confun- didora. Ela pode estar relacionada à condição, em
  10. 10. 10 Epidemiologia clínica: elementos essenciais um determinado banco de dados, devido ao viés de seleção ou ao acaso, mas não relacionada na na- tureza. Seja a relação apenas nos dados ou na na- tureza, a consequência é a mesma: a impressão er- rônea de que o fator de interesse é uma causa real e independente quando, na verdade, não é. O viés de seleção e o de confusão são relacio- nados. Entretanto, eles são descritos separada- mente, porque apresentam problemas em pontos diferentes em um estudo clínico. O viés de sele- ção é relevante principalmente quando os pacien- tes são escolhidos para a investigação e é impor- tante no planejamento de um estudo. É necessário tratar do viés de confusão durante a análise dos dados, após as observações já terem sido feitas. Um mesmo estudo pode envolver diversos ti- pos de vieses ao mesmo tempo. estiver, que teria um efeito suficientemente gran- de nos resultados para ter relevância. Para um pes- quisador ou um leitor lidar de forma adequada com o viés, é necessário primeiro saber onde e co- mo procurar por ele e o que pode ser feito. Mas não se deve parar por aí. Também é necessário de- terminar se o viés está de fato presente e qual é o seu tamanho provável e, então, decidir se é impor- tante o bastante para modificar as conclusões do estudo de forma clinicamente relevante. Acaso As observações sobre as doenças são normalmente feitas em uma amostra de pacientes, uma vez que não é possível estudar todos os pacientes que so- frem da doença em questão. Os resultados de uma amostra não enviesada tendem a se aproximar do valor verdadeiro. No entanto, uma determinada amostra, mesmo se selecionada sem viés, pode re- presentar erroneamente a situação na população como um todo por causa do acaso. Se as obser- vações fossem repetidas em mais amostras de pa- cientes da mesma população, os resultados iriam se aglomerar em torno do valor verdadeiro, com um número maior deles próximos, em vez de dis- tantes, do valor verdadeiro. A divergência entre a observação em uma amostra e o valor verdadei- ro na população, devida exclusivamente ao acaso, chama-se variação aleatória. Todos nós estamos familiarizados com o aca- so como uma explicação de por que uma moeda, quando jogada para o alto, digamos, cem vezes, não resulta em cara em 50% delas. O mesmo efei- to, a variação aleatória, aplica-se quando se com- param os efeitos do reparo laparoscópico e da ci- rurgia aberta para hérnia inguinal, já discutidos. Suponha que todos os vieses tenham sido removi- dos de um estudo sobre os efeitos dos dois proce- dimentos. Suponha, também, que os dois proce- dimentos sejam, na verdade, igualmente eficazes em termos de dor pós-operatória, cada um segui- do por dor em 10% dos pacientes. Mesmo assim, exclusivamente em decorrência do acaso, um úni- co estudo com um número pequeno de pacientes em cada grupo de tratamento poderia facilmente descobrir que os pacientes ficam melhores com a laparoscopia do que com a cirurgia aberta (ou vi- ce-versa). O acaso pode afetar todos os estágios envolvi- dos nas observações clínicas. Na avaliação das du- as formas de reparo de hérnia inguinal, a variação EXEMPLO Surgiram preocupações de que o consumo de cafeí- na durante a gravidez pudesse levar a desfechos fe- tais adversos. Não seria ético determinar se a cafeína é perigosa para fetos por meio de um experimento, designando algumas gestantes para ingerir altas do- ses de cafeína e outras não; portanto, pesquisadores avaliaram os desfechos na gestação de acordo com a quantia de cafeína ingerida. No entanto, muitos des- ses estudos apresentaram diversos vieses (15). Pode ter ocorrido viés de aferição, uma vez que muitos es- tudos se fizeram valer do relato das gestantes quan- to ao consumo de cafeína. Um estudo demonstrou vi- és recordatório, um tipo de viés de aferição que se refere ao diferencial nas recordações de pessoas que apresentaram um desfecho adverso, em comparação com aquelas que tiveram um desfecho normal. Des- cobriu-se uma associação entre consumo de cafeína e aborto espontâneo quando as mulheres foram en- trevistadas após o aborto, mas não quando elas fo- ram questionadas sobre o consumo antes do aborto (16). Se algumas mulheres foram recrutadas para os estudos sobre cafeína durante as consultas de pré-na- tal (mulheres com maior probabilidade de serem par- ticularmente cuidadosas com a saúde) e outras recru- tadas no final da gestação, as diferentes abordagens para recrutamento poderiam levar a viés de seleção, o que poderia invalidar os resultados. Por fim, sabe-se que o alto consumo de cafeína é associado ao hábi- to do tabagismo, níveis socioeconômicos mais baixos, maior consumo de bebidas alcoólicas e geralmente menor consciência com relação à saúde. Todos esses itens poderiam confundir qualquer associação entre cafeína e desfechos fetais adversos. O potencial para viés não significa que o vi- és esteja realmente presente em um estudo ou, se
  11. 11. Capítulo 1: Introdução 11 aleatória ocorre na amostragem dos pacientes pa- ra o estudo, na seleção dos grupos de tratamen- to e nas aferições de dor e de retorno ao trabalho. Ao contrário do viés, que tende a distorcer os resultados para uma direção ou outra, a varia- ção aleatória tem tanta probabilidade de resultar em observações acima do valor verdadeiro quan- to abaixo. Consequentemente, a média de mui- tas observações não enviesadas em amostras tende a se aproximar do valor verdadeiro na população, embora isso possa não ocorrer com os resultados de amostras pequenas. No caso do reparo da hér- nia inguinal, múltiplos estudos, quando avaliados em conjunto, mostraram que o reparo laparos- cópico resulta em menos dor nos primeiros dias após a cirurgia. A estatística pode ser utilizada para estimar até que ponto o acaso (variação aleatória) é res- ponsável pelos resultados de um estudo clínico. O conhecimento sobre estatística também pode au- xiliar a reduzir o papel do acaso ao ajudar a elabo- rar um melhor delineamento e plano de análises. Entretanto, a variação aleatória não pode jamais ser totalmente eliminada, de forma que o acaso sempre precisa ser considerado quando se avaliam os resultados de observações clínicas. O papel do acaso em observações clínicas será discutido em mais detalhes no Capítulo 11. Os efeitos do viés e do acaso são cumulativos As duas fontes de erro – viés e acaso – não são mutuamente exclusivas. Na maioria das situações, ambos estão presentes. A relação entre eles é ilus- trada na Figura 1.5. A medida da pressão diastóli- ca em um único paciente é usada como exemplo; cada ponto representa uma observação daque- le paciente. A pressão arterial verdadeira, que é de 80 mmHg para esse paciente, pode ser obti- da por meio de uma cânula intra-arterial, mas esse método não é factível para aferições de ro- tina. A pressão arterial é em geral medida indire- tamente, utilizando um esfigmomanômetro (um manguito de pressão arterial). Como foi discuti- do em um exemplo anterior, o instrumento mais simples é propenso a erro ou desvio do valor ver- dadeiro. Na figura, o erro é representado por to- das as leituras do esfigmomanômetro, que ficam à direita do valor verdadeiro. O desvio das leituras do esfigmomanômetro para valores mais elevados ­(viés) pode ter diversas explicações (por exemplo, um tamanho de manguito errado, paciente ansio- so ou “hipertensão do jaleco branco”). As leituras da pressão arterial individual também estão sujei- tas a erro, devido à variação aleatória na medição, como ilustrado pela dispersão das leituras do es- figmomanômetro em torno do valor médio (90 mmHg). A razão principal para a distinção entre viés e acaso é que eles são tratados de forma diferen- te. Em teoria, o viés pode ser evitado pela condu- ção de investigações clínicas apropriadas ou pode ser corrigido durante a análise dos dados. Se não for eliminado, o viés pode ser frequentemente de- tectado pelo leitor perspicaz. Grande parte deste livro é sobre como reconhecer, evitar ou minimi- zar o viés. O acaso, no entanto, não pode ser eli- minado, mas sua influência pode ser reduzida por meio de um delineamento de pesquisa apropria- do, e o efeito remanescente pode ser estimado pe- la estatística. Não há tratamento estatístico capaz de corrigir os vieses desconhecidos nos dados. Al- guns estatísticos chegam a sugerir que a estatística não deve ser aplicada a dados que sejam vulnerá- veis ao viés em consequência de um mau planeja- mento de pesquisa, para não dar uma falsa aura de respeitabilidade a um trabalho fundamental- mente enganoso. Validade interna e externa Ao fazer inferências sobre uma população a par- tir da observação de uma amostra, os clínicos pre- cisam decidir sobre duas questões fundamentais. Em primeiro lugar, as conclusões da pesquisa são corretas para as pessoas na amostra? Em segundo, se são, a amostra representa de forma adequada os FIGURA 1.5 Viés e acaso. Pressão arterial verdadei- ra por cânula intra-arterial e medida clínica por es- figmomanômetro. Acaso Viés 80 90 Pressão arterial verdadeira (cânula intra-arterial) Medida da pressão arterial (esfigmomanômetro) Númerodeobservações Pressão diastólica (mmHg)
  12. 12. 12 Epidemiologia clínica: elementos essenciais pacientes que lhes interessam mais, o tipo de pa- cientes que atendem ou, talvez, um paciente espe- cífico (Figura 1.6)? A validade interna é o grau em que os resulta- dos de um estudo estão corretos para a amostra de pacientes sob análise. É “interna” porque se aplica às condições do grupo específico de pacientes sen- do observado, e não necessariamente a outros. A validade interna da pesquisa clínica é determinada pela forma como o delineamento, a coleta de dados e as análises são conduzidos e é ameaçada por todos os vieses e variações aleatórias já discutidos. Para que uma observação clínica seja útil, a validade in- terna é uma condição necessária, mas insuficiente. A validade externa é o quanto os resultados de um estudo se aplicam em outros cenários. Um ou- tro termo para isso é capacidade de generalização. Para um clínico, é a resposta à questão: “Presumin- do que os resultados de um estudo sejam verdadei- ros, eles podem ser aplicados aos meus pacientes também?”. A capacidade de generalização expressa a validade de se presumir que os pacientes em um estudo são semelhantes a outros pacientes. Estudos com boa validade interna são genera- lizáveis a pacientes muito parecidos com aqueles do estudo. Entretanto, um estudo incontestável, com validade interna alta, pode ser totalmente en- ganoso se os resultados forem generalizados aos pacientes errados. A capacidade de generalização das observações clínicas, mesmo daquelas com validade interna al- ta, é uma questão de julgamento pessoal, sobre a FIGURA 1.6 Validade interna e externa. Todos os pacientes com a condição clínica de interesse VALIDADE INTERNA AMOSTRA AMOSTRA CONCLUSÃOVALIDADE EXTERNA (capacidade de generalização) Amostragem Viés de seleção Viés de aferição e de confusão Acaso ? ?? EXEMPLO Qual é a taxa de morte a longo prazo da anorexia nervosa, um transtorno alimentar que aflige prin- cipalmente mulheres jovens? Em uma síntese de 42 estudos, a mortalidade estimada foi de 15% em 30 anos (17). Esses estudos, como a maioria das pesqui- sas clínicas, foram realizados com pacientes identifi- cados em centros de referência, onde os casos relati- vamente graves são atendidos. Um estudo de todos os pacientes que desenvolveram anorexia em uma população definida forneceu uma visão diferente da doença. Os pesquisadores da Mayo Clinic consegui- ram detectar todos os pacientes que desenvolveram a doença em sua cidade, Rochester, no estado norte- -americano de Minnesota, de 1935 a 1989 (Figura 1.7) (18). A mortalidade por todas as causas em 30 anos foi de 7%, a metade do que havia sido relatado nos estudos. A mortalidade prevista em pessoas sem ano- rexia nervosa de mesma idade e sexo foi mais ou me- nos a mesma, 6%. Portanto, embora alguns pacientes de fato morram de anorexia nervosa, a maioria dos estudos publicados superestima muito o risco, presu- midamente porque relatam a experiência com casos mais graves. FIGURA 1.7 Viés de amostragem. Mortalidade em 30 anos por todas as causas em pacientes com ano- rexia nervosa. A comparação entre uma síntese de 42 estudos publicados, principalmente de centros de referência, e um estudo de todos os pacientes com anorexia na população. (Fonte: Sullivan PF. “Mortality in anorexia nervosa”. Am J Psychiatry. 1995; 152:1073-1074; e Korndorfer SR, Lucan AR, Suman VJ, et al. “Long-term survival of patients wi- th anorexia nervosa: a population-based study in Ro- chester, Minn”. Mayo Clinic Proc. 2003; 78: 278-284.) Mortalidadeem30anos(%) 42 estudos com base clínica Estudo com base populacional 15 16 14 12 10 8 6 4 2 7
  13. 13. Capítulo 1: Introdução 13 qual pessoas sensatas podem discordar. Frequen- temente surge um dilema quando os clínicos pre- cisam decidir sobre utilizar ou não os resultados de um estudo bem conduzido para definir a con- duta para um paciente mais velho do que o grupo estudado, de um gênero diferente ou mais doen­ te. Por exemplo, pode ser que um tratamento que funcione bem em homens jovens e saudáveis fa- ça mais mal do que bem a mulheres mais velhas e mais doentes. A capacidade de generalização raramente po- de ser tratada de forma satisfatória em qualquer estudo. Até mesmo uma população definida com base geográfica é uma amostra enviesada de po- pulações maiores. Por exemplo, os pacientes hos- pitalizados são amostras enviesadas dos residentes de uma cidade; cidades, de estados; estados, de re- giões e assim por diante. O melhor que o pesqui- sador pode fazer acerca da capacidade de generali- zação é garantir a validade interna, atuar de forma que a população do estudo se enquadre na questão da pesquisa, descrever os pacientes do estudo cui- dadosamente e evitar estudar pacientes que sejam tão incomuns que a experiência com eles possa ser generalizada somente para um número pequeno de pessoas. Cabe então a outros estudos, em outros ce- nários, ampliar a capacidade de generalização. INFORMAÇÕES E DECISÕES As principais preocupações deste livro são a quali- dade das informações clínicas e a sua correta inter- pretação. A tomada de decisões é um outro assun- to. É verdade que as boas decisões dependem de boas informações, mas elas envolvem muito mais, incluindo julgamentos de valor e o peso dos riscos e dos benefícios, que competem entre si. Nos últimos anos, a tomada de decisão médi- ca vem se tornando uma disciplina valorizada por mérito próprio. O campo inclui estudos qualitati- vos de como os clínicos tomam decisões e como o processo pode sofrer vieses e ser melhorado. Tam- bém inclui métodos quantitativos, como análise de decisão, de custo-benefício e de custo-efetivi- dade, que colocam o processo de tomada de de- cisão de uma forma explícita, de modo que seus componentes e as consequências de se atribuir vá- rias probabilidades e valores para eles possam ser examinados. Os pacientes e os clínicos tomam decisões clí- nicas. Na melhor das hipóteses, eles tomam deci- sões em conjunto, um processo denominado to- mada de decisão compartilhada, reconhecendo que a experiência de ambas as partes são comple- mentares. Os pacientes são especialistas no que eles esperam obter de seu cuidado médico, devido a suas experiências e preferências singulares. Eles podem ter descoberto muitas informações sobre a sua doença (por exemplo, pela internet), mas não estão certos de como separar as alegações verídi- cas das errôneas. Os médicos são especialistas em avaliar a possibilidade de atingir os objetivos dos pacientes e em como fazê-lo. Para isso, eles de- pendem do corpo de evidências de pesquisa e da capacidade, com base nos princípios da epidemio- logia clínica, de distinguir as evidências fortes das fracas. É claro que os clínicos também trazem pa- ra a consulta sua experiência de como a doença se apresenta e as consequências humanas do cuida- do, como a sensação de ser intubado ou de sofrer uma amputação, com as quais os pacientes po- dem estar pouco familiarizados. Para que os clíni- cos possam fazer sua parte nesse trabalho de equi- pe, eles precisam ser especialistas na interpretação das informações clinicamente relevantes. As preferências dos pacientes e as evidências científicas sólidas são a base para a escolha entre as opções de cuidado à saúde. Por exemplo, um pa- ciente que sofre de valvulopatia cardíaca pode pre- ferir a possibilidade de uma vida saudável a lon- go prazo oferecida pela cirurgia, embora ela esteja associada com desconforto e risco de morte a cur- to prazo. O clínico, armado da leitura crítica e da habilidade comunicativa, pode ajudar o paciente a entender a magnitude dos potenciais riscos e be- nefícios e com que grau de certeza eles foram es- tabelecidos. Alguns aspectos da análise de decisão, como a avaliação dos testes diagnósticos, estão incluídos neste livro. Entretanto, decidimos não nos apro- fundar na tomada de decisão. Nossa justificativa é que as decisões são tão boas quanto as informações utilizadas para que sejam tomadas, e já encontra- mos conteúdo suficiente para ter o que falar sobre os elementos essenciais da coleta e interpretação de informações clínicas para encher um livro. A ORGANIZAÇÃO DESTE LIVRO Na maioria dos livros-texto sobre medicina clíni- ca, as informações sobre cada doença estão apre- sentadas como respostas às questões clínicas tra-
  14. 14. 14 Epidemiologia clínica: elementos essenciais dicionais: diagnóstico, curso clínico, tratamento e assim por diante. Entretanto, a maioria dos livros sobre epidemiologia está organizada em torno das estratégias de pesquisa, como ensaios clínicos, in- quéritos, estudos de caso-controle, etc. Essa forma de organizar um livro pode ser boa para aqueles que realizam pesquisas clínicas, mas é, em muitos casos, pouco útil para os clínicos. Nós organizamos este livro principalmente de acordo com as questões com que os clínicos se de- param quando cuidam dos pacientes (veja a Tabe- la 1.1). A Figura 1.8 ilustra como essas questões correspondem aos capítulos do livro, tomando o vírus da imunodeficiência humana (HIV) como exemplo. As questões se relacionam à história na- tural completa da doença, do momento em que FIGURA 1.8 A organização deste livro em relação à história natural da infecção pelo vírus da imunodefi- ciência humana (HIV). Os Capítulos 11, 13 e 14 descrevem temas transversais, que se relacionam a todos os pontos na história natural de uma doença. História natural Título do capítulo Página População em risco Desfechos Morte Doente por causa da aids Bem Prognóstico p. 100 Tratamento Tratamento p. 140 Início da doença Infecção primária Doença definidora da aids Sarcoma de Kaposi Infecção por Pneumocystis Infecção disseminada por Mycobacterium avium Infecção Frequência p. 19 Anormalidade p. 34 Diagnóstico p. 116 Prevenção p. 163 Fatores de risco Sexo sem proteção Compartilhar seringas Causa p. 208 Risco p. 53, 66, 86 Prevenção p. 163
  15. 15. Capítulo 1: Introdução 15 as pessoas sem o vírus são expostas ao risco, pas- sando por quando alguns adquirem a doença e se tornam pacientes, por meio das complicações da doença, doenças definidoras de aids, até a sobre- vida ou a morte. Em cada capítulo, descrevemos estratégias de pesquisa utilizadas para responder às questões clí- nicas do capítulo. Algumas estratégias, como estu- dos de coorte, são úteis para responder a diversos tipos diferentes de questões clínicas. Por motivos didáticos, discutimos cada estratégia com mais detalhe em um capítulo e simplesmente nos re- ferimos à discussão quando o método é relevante para outras questões, em outros capítulos. Questões de revisão As questões 1.1 a 1.6 baseiam-se no caso clínico a seguir. Uma mulher de 37 anos, sofrendo de dor lom- bar nas últimas quatro semanas, quer saber se vo- cê recomenda cirurgia. Você prefere embasar su- as recomendações de tratamento em evidências de pesquisas, sempre que possível. No melhor estudo que você consegue encontrar, os pesquisadores re- visaram os registros médicos de 40 homens con- secutivos com dor lombar sob cuidados na clíni- ca. Destes, 22 foram encaminhados para cirurgia e outros 18 permaneceram sob cuidados médicos sem cirurgia. O estudo comparou as taxas de dor incapacitante após dois meses. Todos os pacien- tes tratados com cirurgia e dez dos que receberam tratamento médico continuaram consultando a clínica durante esse período. As taxas de alívio da dor foram levemente mais altas nos pacientes sub- metidos à cirurgia. Para cada uma das questões abaixo, escolha a resposta que mais bem representa a ameaça à validade. 1.1 Uma vez que existem relativamente pou- cos pacientes nesse estudo, ele pode passar uma impressão errônea do efeito real da ci- rurgia. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.2 Os resultados desse estudo podem não se aplicar a seu paciente, uma mulher, porque todos os pacientes do estudo eram homens. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.3 Menos pacientes que não sofreram a cirur- gia permaneciam sob os cuidados da clíni- ca dois meses após a cirurgia. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.4 Os pacientes que foram indicados para ci- rurgia eram mais jovens e estavam em me- lhores condições físicas do que aqueles que permaneceram sob cuidado médico. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.5 Em comparação com os pacientes que tive- ram somente o tratamento médico, os que foram submetidos à cirurgia podem ter esta- do menos propensos a relatar qualquer dor que tenham sentido e os médicos responsá- veis menos inclinados a registrar o fato. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.6 Os pacientes que não apresentavam outras condições médicas tiveram maior probabi-
  16. 16. 16 Epidemiologia clínica: elementos essenciais lidade de recuperação e de ser encaminha- dos para a cirurgia. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) Para as questões 1.7 a 1.11, selecione a melhor resposta. 1.7 A histamina é um mediador inflamatório em pacientes com rinite alérgica (“febre do feno”). Com base nesse fato, qual dos itens a seguir é verdadeiro? A. Os fármacos que bloqueiam os efeitos das histaminas aliviarão os sintomas. B. Uma queda nos níveis de histamina no nariz é um marcador confiável do su- cesso clínico. C. Os anti-histamínicos podem ser efe- tivos, e seus efeitos sobre os sinto- mas (como prurido no nariz, espirros e congestão) devem ser estudados em pacientes com rinite alérgica. D. Outros mediadores não são importan- tes. E. Se os estudos de pesquisa básica sobre a doença forem convincentes, a pes- quisa clínica será desnecessária. 1.8 Qual das seguintes afirmações sobre amos- tras de populações está incorreta? A. As amostras de populações podem ter características que diferem da popula- ção, mesmo que os procedimentos de amostragem corretos tenham sido se- guidos. B. As amostras de populações são a úni- ca forma plausível de estudar a popu- lação. C. Quando a amostra da população é se- lecionada corretamente, a validade ex- terna é assegurada. D. As amostras de populações devem ser selecionadas de forma que cada mem- bro da população tenha uma probabi- lidade igual de ser escolhido. 1.9 Você está tomando uma decisão sobre o tra- tamento de um homem de 72 anos que so- fre de câncer de colo. Você está ciente dos diversos estudos bons que demonstraram que uma determinada combinação de fár- macos prolonga a vida dos pacientes que sofrem de câncer de colo. Entretanto, to- dos os pacientes nesses estudos eram mui- to mais jovens. Qual das afirmações abai- xo está correta? A. Diante desses estudos, a decisão sobre o tratamento é uma questão de julga- mento pessoal. B. Basear-se nesses estudos para decidir sobre seu paciente é chamado de vali- dade interna. C. Os resultados nesses estudos são afeta- dos pelo acaso, mas não por viés. 1.10 Um estudo foi conduzido para determinar se exercícios regulares reduzem o risco pa- ra doença coronariana. Um programa de exercícios foi oferecido para funcionários de uma fábrica, e as taxas de eventos coro- narianos subsequentes foram comparadas em funcionários que se voluntariaram pa- ra o programa e aqueles que não se volun- tariaram. O desenvolvimento de doenças coronarianas foi determinado por meio de check-ups regulares voluntários, incluindo uma anamnese cuidadosa, um eletrocardio- grama e uma revisão dos registros de saúde. Surpreendentemente, os membros do gru- po de exercícios apresentaram maior taxa de doença coronariana, mesmo que pou- cos fumassem cigarros. O resultado prova- velmente não pode ser explicado por qual das seguintes afirmações? A. Os voluntários tinham mais risco de desenvolver doença coronariana do que aqueles que não se voluntariaram. B. Na verdade, os voluntários não au- mentaram seus exercícios, e o volume de exercícios foi o mesmo para os dois grupos. C. Os voluntários fizeram mais check-ups, e, portanto, houve mais probabilidade de diagnosticar infartos do miocárdio silenciosos no grupo de exercício. 1.11 Extrassístoles ventriculares estão associadas a um maior risco de morte súbita em de- corrência de arritmia fatal, especialmente em pessoas que apresentam outras evidên- cias de doença cardíaca. Você leu que exis-
  17. 17. Capítulo 1: Introdução 17 te uma nova medicação para extrassístoles ventriculares. Qual é a informação mais im- portante que você gostaria de saber antes de prescrever essa medicação a um paciente? A. O mecanismo de ação da medicação. B. Qual a eficácia da medicação na pre- venção de extrassístoles ventriculares em pessoas que a utilizam, em compa- ração com aquelas que não a utilizam? C. A taxa de morte súbita em pessoas se- melhantes que usam e que não usam a medicação. As questões 1.12 a 1.15 se baseiam no caso clínico a seguir. Uma vez que relatos sugeriram que estrogênios aumentam o risco de coágulos, um estudo com- parou a frequência do uso de contraceptivos orais entre mulheres internadas em um hospital com tromboflebite e um grupo de mulheres interna- das por outras razões. Os registros médicos foram revisados em busca da indicação de uso de con- traceptivo oral nos dois grupos. Constatou-se que as mulheres com tromboflebite estavam usando mais contraceptivos orais que as mulheres inter- nadas por outras razões. Para cada uma das afirmações abaixo, escolha a resposta que mais bem representa ameaça à validade. 1.12 Mulheres com tromboflebite podem ter re- latado o uso de contraceptivos mais acurada- mente que mulheres sem a doença, pois elas se lembram de ter ouvido sobre a associação. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.13 Os médicos podem ter questionado as mu- lheres com tromboflebite mais cuidadosa- mente sobre o uso de contraceptivos do que as mulheres sem a doença (e registrado as informações com mais cuidado no prontu- ário médico), pois sabiam que o estrogênio poderia causar coágulos. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.14 O número de mulheres no estudo era pe- queno. A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) 1.15 As mulheres com tromboflebite foram in- ternadas no hospital por médicos que traba- lham em bairros diferentes dos médicos das mulheres que não tinham tromboflebite.­ A. Viés de seleção B. Viés de aferição C. Viés de confusão D. Acaso E. Validade externa (capacidade de gene- ralização) Respostas no Apêndice A. REFERÊNCIAS 1. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outco- mes in oral agent combina­tion therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomized, open-label trial. Lancet 2009;373:2125–2135. 2. Lipscombe LL, Gomes T, Levesque LE, et al. Thia­ zolidinedio­nes and cardiovascular outcomes in older patientswithdiabe­tes.JAMA2007;298:2634–2643. 3. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardio- vascularcauses.NEnglJMed2007;356:2457–2471. 4. Friedman GD. Primer of Epidemiology, 5th ed. New York: Appleton and Lange; 2004. 5. StrausSE,RichardsonWS,GlasziouP,etal.Evidence- -Based Medicine: How to Practice and Teach EBM, 4th ed. New York: Churchill Livingstone; 2011. 6. StuebeAM.LevelIVevidence—adverseanecdoteand clinical practice. N Engl J Med 2011;365(1):8–9. 7. Murphy EA. The Logic of Medicine. Baltimore: Johns Hop­kins University Press; 1976. 8. Porta M. A Dictionary of Epidemiology, 5th ed. New York: Oxford University Press; 2008.
  18. 18. 18 Epidemiologia clínica: elementos essenciais 9. McCormack K, Scott N, Go PM, et al. Laparosco- pic techniques versus open techniques for inguinal hernia repair. Cochrane Database Systematic Review 2003;1: CD001785. Publication History: Edited (no change to conclusions) 8 Oct 2008. 10. Neumayer L, Giobbie-Hurder A, Jonasson O, et al. Openmeshversuslaparoscopicmeshrepairofinguinal hernia. N Eng J Med 2004;350:1819–1827. 1097. 11. Sackett DL. Bias in analytic research. J Chronic Dis 1979;32: 51–63. 12. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, et al. Recom- mendations for blood pressure in humans and experimental animals. Part 1: Blood pressure mea- surement in humans. A statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Coun­cil on High Blood Pressure Research. Circu- lation 2005;111:697–716. 13. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, et al. Mor­ tality in random­ized trials of antioxidant sup- plements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 297(8):842–857. 14. Vevekananthan DP, Penn MS, Sapp SK, et al. Use of anti­oxidant vitamins for the prevention of cardiovascular dis­ease: meta-analysis of randomized trials. Lancet 2003;361:2017–2023. 15. Norman RJ, Nisenblat V. The effects of caffeine on fertility and on pregnancy outcomes. In: Basow DS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2011. 16. Savitz DA, Chan RL, Herring AH, et al. Caffeine and miscar­riage risk. Epidemiology 2008;19:55–62. 17. Sullivan PF. Mortality in anorexia nervosa. Am J Psychiatry 1995;152:1073–1074. 18. Korndorfer SR, Lucas AR, Suman VJ, et al. Long- -term survival of patients with anorexia nervosa: a population-based study in Rochester, Minn. Mayo Clin Proc 2003; 78:278–284.

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