O documento discute o tratamento da tuberculose, incluindo as características do Mycobacterium tuberculosis que tornam o tratamento desafiador, como seu crescimento lento e alta taxa de mutação. Também descreve as mudanças recentes no tratamento, incluindo a adição do etambutol e a combinação dos quatro medicamentos em uma única pílula durante a fase intensiva.

1. Tratamento da Tuberculose UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ HOSPITAL UNIVERSITÁRIO JOÃO DE BARROS RESIDÊNCIA EM CLÍNICA MÉDICA FLÁVIA MATOS R2 DE CLÍNICA MÉDICA

2. Introdução Mycobacteriumtuberculosis

3. Introdução Doença grave, porém curável em praticamente 100% dos casos novos. Tratamento adequado é o meio para evitar a persistência bacteriana e o desenvolvimento de resistência às drogas, assegurando a cura do paciente. Dessa forma, se reduz as fontes de infecção e o impacto da doença na comunidade.

4. Bases Bacteriológicas Características do M. tuberculosis, importantes para entender o tratamento quimioterápico: Aerobiose estrita. Multiplicação lenta. Alta proporção de mutantes resistentes.

5. Aerobiose Estrita Necessidade de oxigênio para seu metabolismo. Mácrofagos: meio ácido, pouco oxigenado  crescimento lento. Lesões Caseosas/fechadas  pH ácido ou neutro necessita acumular O2 proveniente do metabolismo tecidual.  Crescimento intermitente  Persistentes  RECAÍDAS/RECIDIVAS.

6. Aerobiose Estrita Com a liquefação do cáseo e o esvaziamento da lesão, o bacilo encontra na parede da cavidade condições ideais para sua multiplicação, tanto pela boa oferta de oxigênio e pelo pH neutro como pela presença de substâncias nutrientes, desenvolvendo então um crescimento rápido. Nestas lesões, formam-se grandes populações bacilares que, se tratadas inadequadamente, resultam na falência do tratamento pelo aparecimento de "bacilos resistentes" .

7. Medicações e a Aerobiose Interior dos macrófagos  Rifampicina (R), Pirazinamida (P) e Etambutol (E). Difundem no meio intracelular e atuam em pH ácido. Lesões fechadas  a mais efetiva e de maior rapidez de ação é a R, sendo a atuação da isoniazida (H) mais lenta e demorada. Na parede cavitária, as ações da rifampicina, da isoniazida e da estreptomicina (S), que só age em pH neutro, são boas .

10. Multiplicação Lenta O bacilo desloca de forma prioritária seu metabolismo para a construção da cápsula, em detrimento da própria construção proteica celular, apresentando uma contradição entre conteúdo (citoplasma) e continente (cápsula), tornando lenta sua divisão celular. Por encontrar dificuldades de penetração através da cápsula, os medicamentos só agem durante o metabolismo ativo, ou seja, momento da divisão bacilar. Quanto mais lento o metabolismo, mais demorada será a atividade medicamentosa. No estado de infecção, sem doença e sem atividade bacilar, os medicamentos nãoapresentam atividade. Esta característica do bacilo determina uma evolução crônica para a doença e exige um tempo maior de tratamento .

11. Alta proporção de mutantes resistentes A quimioterapia moderna para TB, corretamente prescrita e administrada, cura 98 a 99% dos casos nunca tratados, e com cepa sensível a todos os medicamentos. O M. tuberculosis apresenta uma freqüência de mutantes naturalmente resistentes às drogas, variável de acordo com cada uma delas.

12. Alta proporção de mutantes resistentes Extremamente raros para a rifampicina (1 em cada 10 milhões). Menos raros para o etambutol, a isoniazida e a estreptomicina (1 em cada 100 ou 10 mil). Mais freqüentes para a etionamida (Et) e a pirazinamida (Z) (1 em cada mil).

13. Esta resistência natural aos medicamentos se deve a mutações genéticas e existem previamente nas populações bacilares, antes mesmo da exposição a eles (resistência primária) Tratamentos irregulares, interrompidos antes de uma completa esterilização dos germes (abandono) ou com doses inadequadas, condicionam o aparecimento de cepas resistentes aos medicamentos (resistência pós-primária). Alta proporção de mutantes resistentes

14. Alta proporção de mutantes resistentes

15. Grau de Efetividade

16. Fases do Tratamento

17. Medicações disponíveis

18. Ritmo circadiano, multiplicação bacilar e ação dos medicamentos A biodisponibilidade está relacionada à concentração sérica do metabólito ativo dos medicamentos capaz de atuar sobre os bacilos, podendo ser definida pela concentração mínima inibitória (MIC) ou pela concentração mínima bactericida (BIC). A segurança do medicamento se estabelece pela relação entre a dose usual e a dose tóxica. As de melhor biodisponibilidade e as mais seguras são a R e a H. Com exceção da S, praticamente todos os medicamentos empregados na tuberculose são metabolizados no fígado, porém variam quanto à excreção.

19. Ritmo circadiano, multiplicação bacilar e ação dos medicamentos A R, a H e a Z, têm maior excreção hepática e menor renal. Já a S é de exclusiva excreção renal e o E é quase totalmente excretado pelos rins. Acresce ainda que estudos de farmacocinética da rifampicina revelaram que sua absorção diminui substantivamente com a ingestão concomitante de alimentos e se altera com o uso de antiácidos, levando à menor concentração sérica.

20. Tratamento da Tuberculose O Programa Nacional de Controle da Tuberculose publicou nota técnica informando as mudanças no tratamento da tuberculose a partir de 01 de março de 2010. Essas mudanças aplicar-se-ão aos indivíduos com 10 anos ou mais (adolescentes e adultos).

21. Tratamento da Tuberculose Introdução do etambutol como quarto fármaco na fase intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema básico. JUSTIFICATIVA: constatação do aumento da resistência primária à isoniazida (de 4,4 para 6,0%) e a resistência primária à isoniazida associada à rifampicina (de 1,1 para 1,4%),

22. Tratamento da Tuberculose Introdução da apresentação em comprimidos com dose fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do tratamento. Os comprimidos são formulados com doses reduzidas de Isoniazida e Pirazinamida em relação às atualmente utilizadas no Brasil.

23. Tratamento da Tuberculose Espera-se com a introdução de um quarto fármaco aumentar o sucesso terapêutico e evitar o aumento da multirresistência(resistência a Rifampicina + Isoniazida).

24. Tratamento da Tuberculose As vantagens da mudança da apresentação dos fármacos são: Maior conforto do paciente, Redução do número de comprimidos a serem ingeridos; Impossibilidade de tomada isolada de fármacos. Simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis.

25. Tratamento da Tuberculose

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27. Tratamento da Tuberculose Recomenda‐se a solicitação de cultura, identificação e teste de sensibilidade (TS) para todos os casos com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento. De acordo com o resultado do TS será identificada a possível resistência aos fármacos e mudança do esquema será avaliada na unidade de referência. Até o retorno e avaliação do TS deverá ser mantido o esquema inicial.

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29. Tratamento da Tuberculose Na meningoencefalite tuberculosa deve ser associado corticosteróide ao esquema anti‐TB: prednisona oral (1 ‐2 mg/kg /dia) por quatro semanas ou dexametasonaintra‐venosonos casos graves (0.3 a 0.4 mg/kg /dia), por 4‐8 semanas, com redução gradual da dose nas quatro semanas subseqüentes.