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Bioquímica Metabólica
UNIVERSIDADE JEAN PIAGET DE ANGOLA
Licenciatura em Medicina Geral
DOCENTES:
Amélia da Costa - PhD
António D`Oliveira – Msc.
Francisco Tchivikua - Lic.
Thamer Cesar – Lic.
Bioquímica Metabólica
UNIVERSIDADE JEAN PIAGET DE ANGOLA
Licenciatura em Medicina Geral
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
➢ GLICÓLISE OU VIA GLICOLÍTICA
OBJECTIVOS
➢ Descrever as reações da via glicolítica.
➢ Perceber a importância da regulação da via glicolítica
➢ Demonstrar a importância da via glicolítica no
organismo humano.
➢ Relacionar alterações da via glicolítica com aspetos
clínicos.
➢ Conhecer e descrever pormenorizadamente a
Glicólise e a Oxidação do Piruvato, como etapas da
respiração celular.
✓ Metabolismo: catabolismo e anabolismo;
✓ Vias metabólicas: produto(s) inicial e final
definidos;
✓ Enzimas como catalizadores;
✓ Presença de cofatores- orgânicos (coenzimas,
grupos prostéticos) ou inorgânicos (Mg2+, Zn,
etc);
✓ Regulação da via (etapas irreversíveis)
RECORDAR QUE
ATP
Oxidação total da glicose Go = -2.840 kJ/mol
ABSORÇÃO E TRANSPORTE DOS GLÚCIDOS
Maltase
AMIDO Oligossacárido
(Maltose)
Sacarose
Sacarase
Lactase
Lactose
Amilase
Glicose + Glicose
Glicose + Frutose
Glicose + Galactose
Lúmen Intestinal Borda de escova Enterócito
Enterócito
ABSORÇÃO DOS GLÚCIDOS NO INTESTINO
Glicose e
galactose
Na+
Na+
Glicose e
Galactose
Frutose Frutose
GLUT 5
K+
ATP
ADP
Membrana
apical
Membrana
Baso lateral
Na+
GLUT2
ATPa
se
Mecanismo
simporte
Mecanismo
uniporte
Capilares
Glicose e
Galactose
Frutose
SGLT 1
K+
ABSORÇÃO E TRANSPORTE DOS GLÚCIDOS
SECREÇÃO DE INSULINA
Fosforilação
Sinalização
intracelular/ cascata
de reações
Deslocação da vesícula
para a membrana
GLUT4
Insulina
Vesículas de GLUT4
Recetor de
Insulina
Citosol
Glicose
AÇÃO DA INSULINA SOBRE AS CÉLULAS
Barreira
hematoencefálica
Rim
Cérebro
Eritrócito
GLUT1
Hepatócitos
Células beta do
pâncreas
Intestino delgado
Túbulo renal
intracelular
GLUT2
GLICOSE
(extracelular)
intracelular
Células
neuronais
Células dos
tecidos diposos,
músculos
esquelético e
cardíaco
GLUT3
GLUT4
intracelular
intracelular
Sensível a insulina
TRANSPORTE DOS GLÚCIDOS EM
DIFERENTES CÉLULAS
VIA GLICOLÍTICACOMO UM
PROCESSO CATABÓLICO DA GLICOSE
GLICÓLISE
✓ Primeira via metabólica elucidada por volta de 1940;
✓ Vários foram os cientistas que contribuíram para
o esclarecimento da via:
✓ Eduard Buchner (1897)- fermentação em extratos de
levedura;
Glycolysis tem a sua origem no Grego em que:
glyk = Doce + Lysis = Dissolução ou quebra
✓ Embden, Meyerhof, Neuberg, Parnas, Warburg, G.
Cori, C. Cori - Via desvendada- ~40- (conhecida por
via de Embden-Meyerhof).
✓ Fritz Lipmann & Herman Kalchar (1941)- papel de
compostos ricos em energia- ATP;
DEFINIÇÃO
É a sequência de reacções que converte a Glicose em
Piruvato, havendo a produção de Energia sob a forma
de ATP e de NADH
ONDE OCORRE A GLICÓLISE?
No Citoplasma das Células
Pode Ocorrer
Em Dois meios
diferentes
Anaerobiose
→ O produto final é
Piruvato que
posteriormente é
fermentado em Acido
Láctico ou Etanol
→ O produto final é o
piruvato que depois, por
processos posteriores à
glicólise, é oxidado em
CO2 e H2O
Aerobiose
METABOLISMO DA GLICOSE
A D-GLICOSE : tem um papel central no metabolismo
energético e de carboidratos.
Oxidação total da glicose Go = -2.840 kJ/mol
É um precursor
versátil e forma
grandes
quantidades de
intermediários
Principal substrato
(combustível)
oxidável
- Fonte de
energia universal
Única fonte de
energia para as
hemácias e cérebro
(no curto prazo)*
DESTINO DA GLICOSE
Glicogênio, Amido, Sacarose
Oxidação via
Pentoses Fosfato
Oxidação via
Glicolítica
Ribose 5- Fosfato Piruvato
GLICOSE
Armazena-se
GLICÓLISE
✓Glicólise é uma via universal e tem papel central no
catabolismo da glicose;
• Em alguns organismos ou células ela é preferencial
ou exclusiva:
- Cérebro, retina, hemácias; córnea (mamíferos),
tubérculos de batata e outras plantas aquáticas,
alguns microorganismos aeróbicos;
• Poucas mitocôndrias: medula renal, leucócitos,
testículo, fibras musculares brancas ;
• Aeróbicos facultativos: leveduras, bactérias.
2 Lactato
4CO2 + 4H2O
2 Piruvato
2CO2 + 2NADH
Via
glicolítica
Condições
aeróbias
Condições anaeróbias
Ciclo de
krebs
2ATP
6NADH + 2FADH2
Etanol + 2CO2
Hipoxia ou condições
anaeróbias
Musculo- aerobiose e
anaerobiose (esforço
físico)
Não
possui
mitocôndria
2 Acetil-CoA
Glicose
Coração - órgão
aeróbio. Poucas
reservas de glicose;
Usa também o lactato
e ácidos gordos para
suprir as
necessidades;
Cérebro – Não possui
reservas de glicose;
O fornecimento deve
ser continuo; Só usa
glicose para obter
energia (120g/dia).
VISÃO GERAL DA VIA GLICOLÍTICA
VISÃO GERAL DA VIA GLICOLÍTICA
➢ Envolve 10 reações enzimáticos
➢Ocorre no Citoplasma
1) Investimento
➢Aprisionamento e desestabilização da glicose
➢Rendimento: Conversão de DHAP em G3P
2) Extração –Pagamento
➢Produção de 2 moléculas de ATP e 2 moléculas de
NADH
GLICÓLISE
➢Dividida em 2 Estágios
Estratégia
• Fosforilar a glicose;
• Com exceção da glicose e do
piruvato, todos os
intermediários da via são
fosforilados;
• Os intermediários fosforilados
são convertidos em compostos
com grande potencial de
transferir grupos fosfato;
• Aproveita a hidrolise destes
substâncias para produzir ATP
REAÇÕES DA VIA GLICOLÍTICA
Fase preparatória
1 - Fosforilação
2 - Isomerização
3 - Fosforilação
4 - Clivagem
5 - Isomerização
Fase de retorno energético
1) 6 - Oxidação Fosforilatva
2) 7 - Desfosforilação
3) 8 - Isomerização
4) 9 - Desidratação
5) 10 - Desfosfarilação
Fase preparatória:
• Gasto de energia
ou Utilização de 2
Moléculas de ATP
• Formação de duas
Moléculas de
Triose-Fosfato:
Dihidroxicetona
Fosfato e
Gliceraldeído 3-
Fosfato
Fase de Pagamento:
• Oxidação do
Gliceraldeido 3-P.
• Formação ou produção
de energia em forma
de ATP,
• Redução do NAD+
• Formação do Piruvato
✓ Hexoquinase- cataliza a fosforilação de outras hexoses no musculo
(frutose, galactose, manose);
✓ Hexoquinase D ou glucoquinase - hepatócitos (fígado) Solúvel, citosólica
VIA GLICOLÍTICA
1- Ez. hexoquinase – 1ª etapa de comprometimento
VIA GLICOLÍTICA
1- Ez. hexoquinase – 1ª etapa de comprometimento
• Reação irreversível;
• Primeiro ponto de regulação da via;
• A hexocinase é uma cinase que requer Mg2+
forma um complexo MgATP2
• A hexocinase é uma proteína solúvel e existe no citosol
(tal como as outras 9 enzimas);
• Fosforila também a manose e a frutose (exceto no fígado).
Polar
Apolar
Polar
Polar
Porque ligar um Fosfato á glicose?
➢ P : é
negativo (-)
➢ A glicose
ganha carga
negativa e
se prende
célula
Porque ligar um Fosfato á glicose?
→ A Glicose é uma molécula quimicamente inerte, assim
para se iniciar a sua degradação é necessário que seja
activada
→ Depois de entrar na Célula a Glicose é fosforilada
pela Hexocinase produzindo Glicose-6-P pela
transferência do Fosfato Terminal do ATP para o grupo
Hidroxilo da Glicose
→ Reacção Exorgónica e Irreversível
→ Permite a entrada da Glicose no Metabolismo
Intracelular dado que Glicose-6-P não é transportado
através da membrana Plasmática
• Impede a sua saída para o espaço extracelular
(Não se conhecem transportadores de glicose
que transportam glicose fosforilada).
• Impede gastos de energia.
• Diminuir a energia de ativação para facilitar as
reações.
Porque ligar um Fosfato á glicose?
2- Ez. Isomerase
• A reação é reversível, catalisada pela fosfohexose isomerase
(fosfoglucose isomerase);
• Transforma uma aldose numa cetose;
• Requer Mg2+;
• Prepara a molécula para uma segunda fosforilação na etapa
seguinte.
3- Ez. Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1)
✓Algumas bactérias e protistas utilizam pirofosfato (PPi)
e não ATP nessa etapa como doador de fosfato;
✓PFK-1 é importante enzima regulatória dessa via.
3- Ez. Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1)
• Consumo da segunda molécula de ATP;
• A fosfofrutocinase-1 catalisa a reação, sendo
este o ponto mais importante de regulação da
via glicolítica.
• Algumas bactérias e protistas utilizam
pirofosfato (PPi) e não ATP nessa etapa como
doador de fosfato.
• PFK-1 é importante enzima regulatória dessa
via.
4- Ez. Aldolase
✓ Aldolase de alguns microorganismos é dependente de
Zn 2+
5- Ez. Triose fosfato isomerase
✓ (C-1, C-2, C-3) = (C-6, C-5, C-4) da glicose
5- Ez. Triose fosfato isomerase
• Apenas um tipo de triose pode continuar a
via (3-P-G);
• A partir de agora existem duas moléculas
de 3-P-G;
• A reação é catalisada pela triose-fosfato
isomerase
• Termina aqui a fase de preparação.
6- Ez. Gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase
✓Primeira reação que leva a conservação de energia
como ATP
✓Anidrido- acilfosfato
6- Ez. Gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase
• Fosforilação do carbono 1 do 3-P-G;
• Oxidação do grupo aldeído do 3-P-G;
• Primeira reação que leva a conservação de
energia como ATP (Formação de NADH)
(aceitador de eletrões);
• Única reação de oxidação da glicólise.
7- Ez. Fosfoglicerato quinase
✓ Fosforilação em nível de substrato (x fosforilação
oxidativa)
7- Ez. Fosfoglicerato quinase
Formam-se as primeiras 2 moléculas de ATP;
É catalisada por uma cinase;
Fosforilação a nível do substrato.
Não é o processo clássico de formação de ATP
A síntese de ATP acontece na cadeia respiratória
8- Ez. Fosfoglicerato mutase
✓Reação em duas etapas- com formação de 2,3-
bisfosfoglicerato- BPG- traços nas células;
✓Eritrócitos- 5mM BPG- regula afinidade de Hb a O2
9- Ez. Enolase
Enolase promove desidratação do 2-fosfoglicerato;
Formação de um composto com elevado valor energético;
A enolase pode ser inibida por iões de fluor.
10- Piruvato quinase
Formam-se duas moléculas de ATP;
Fosforilação ao nível do substrato Irreversível;
A piruvato cinase catalisa o 3º ponto de regulação da via;
EQUAÇÃO GERAL DA GLICÓLISE
Rendimento:
Glicose = CO2 + H2O -2840kJ/mol
ATP= ADP + Pi -146kJ/mol
Glicose + 2ATP + 2NAD+
+ 4ADP + 2Pi 2piruvato + 2ADP + 2NADH + 2H+
+ 4ATP + 2H2O
(equação 1)
Somamos os lados/ simplificar termos semelhantes
Glicose + 2NAD+
+ 2ADP + 2P¡ 2 piruvato + 2NADH + 2H+
+ 2ATP + 2H2O (equação 2)
GLICÓLISE EM CÉLULAS TUMORAIS
✓Tumor sólido- transporta e consume mais glicose
(~10 x);
✓Hipóxia (suprimento de oxigênio baixo)- antes da
formação de novos vasos (angiogênese)- células a
mais de 100-200 µm dos capilares dependem de
glicólise;
✓Alguns tumores aumentam enzimas da via, inclusive
de hexoquinase (não inibida por glicose-6-fosfato)
GLICÓLISE EM CÉLULAS TUMORAIS
▪ Tumor sólido
Transporta e consume mais
glicose (~10 x);
▪ Alguns tumores
inclusive de hexoquinase
(não inibida por G-6-P).
Aumentam enzimas da via
▪ Hipóxia (suprimento de oxigênio) - antes da formação de
novos vasos (angiogênese)
mais de 100-200 µm dos capilares dependem de glicólise;
OXIDAÇÃO DO PIRUVATO
➢ Conhecer e Descrever Pormenorizadamente a
Glicólise e a Oxidação do Piruvato, como etapas da
respiração celular.
➢ Relacionar estas vias
Metabólicas com a
Produção de Energia do
Organismo.
O Piruvato
pode seguir
três destinos
diferentes
após a sua
Formação,
dependendo
das
conduções
do meio:
Fermentação lática
✓ Lactato no músculo- vai para
o fígado
✓ Lactobacilos, estreptococos-
lactato- queda de pH,
precipitação de caseina no
leite- em condições
controladas, yogurt, queijo.
Regenera o NAD para entrar
novamente na via glicolítica
Ez.: Lactato deshidrogenase
Fermentação
alcoólica
➢ Não existe nos vertebrados
ou em organismos que
fazem fermentação láctica;
➢ Regenere o NAD para a via
glicolítica
Ez.: piruvato descarboxilase
Destino do Piruvato: Condições aeróbia
Onde Ocorre?
➢ Matriz Mitocôndrial
Destino do Piruvato: Condições aeróbia
Forma-se o Acetil-CoA que vai entrar no C. Krebs
Piruvato + NAD + CoA Acetil-CoA + NADH + H + CO2
I. O Piruvato entra na Mitocôndria
associado ao Transportador Do
Piruvato
II. Vai então ser Oxidativamente
Descarboxilado Por acção de um
complexo multienzimatico
associado à membrana interna da
Mitocôndria
Transformações Ocorridas
I. O Piruvato começa por ser descarboxilado pela
desidrogenase do Piruvato, formando-se o Hidroxietil
mantendo-se ligado ao Tiamina Difosfato.
II. O Hidroxietil, posteriormente, vai reagir com a
Lipoamida Oxidada (Grupo prostético da
Dihidrolipoyl transcetilase), originando o Acetil
Lipoamida.
III. Este ultimo, reagirá com a Coenzima-A para
Constituir a Acetil-Coenzima A.
COMPLEXO MULTIENZIMÁTICO
PIRUVATO DESIDROGENASE
Formado por:
Três enzimas e cinco cofactores
❖ Pirofosfato de tiamina
(TPP)
❖ Ácido lipóico
❖ FAD, NAD+ e CoA
❖ Piruvato
Descarboxilase (E1)
❖ Dihidrolipoamida
Transacetilase (E2)
❖ Dihidrolipoamina
Desidrogenase (E3)
ENZIMAS INTERVENIENTES
CONTROLO DA OXIDAÇÃO DO PIRUVATO
A Oxidação do Piruvato é controlada por duas enzimas
complementares, que integram também o complexo de
desidrogenase do Piruvato. São elas:
A → Cinase da Desidrogenase do Piruvato
B → Fosfatase da Desidrogenase do Piruvato
- No Figado: é activada pela Fruto 1,6-difosfato e pelo
fosfoenolpiruvato e inibida pelo ATP, citrato, acetil-CoA e ác.
Gordos de cadeia longa.
- Nos músculos: não é activada pela frutose 1,6-difosfato
- Depende dos níveis de ATP e Ca2+cataliza a remoção do fosfato
inibidor (esta reacção é favorecida pelo ião CA2+)
CASO ESPECIAL DAS HEMÁCIAS
➢ No entanto, tem uma enzima – Bifosfoglicerato mutase – que vai
permitir a isomerização do 1,3 Bifosfoglicerato a 2,3
Bifosfoglicerato
➢ Por acção da 2,3 Bifosfoglicerato fosfatase perde um grupo
fosfato e transforma-se em 3-Fosfoglicerato
➢ Os glóbulos vermelhos, não tem mitocôndrias.
GLICÓLISE NOS ERITRÓCITOS –
ANAEROBIOSE-
➢ Isto não é acompanhado pela formação de ATP, mas traz duas
importantes vantagens:
1- Processo mais económico, pois tem uma necessidade mínima
de ATP
2- O 2,3 Bifosfoglicerato liga-se à Hemoglobina desalojando o
Oxigénio, fazendo assim que o O2 passe para os Tecidos
GLICÓLISE NOS ERITRÓCITOS /ANAEROBIOSE
➢ Idêntica ao da aerobiose;
➢ Difere no sétimo passo e no produto final
REGULAÇÃO DO CATABOLISMO DE
CARBOIDRATOS
→ O Controlo a Longo Prazo da Glicólise, particularmente no
fígado, é efectuado a partir de alterações na quantidade de
Enzimas glicolíticas. Este contido terá reflexos nas taxas de
síntese e degradação
→ O Controlo a Curto Prazo é feito por alteração alostérica
(concentração de Produtos) reversível das enzimas e também
pela sua fosforilação.
→As enzimas mais propensas a serem locais de controlo são
as que catalisam as reacções irreversíveis:
-Hexocinase e glucocinase, reacção do passo 1
-Fosfofrutocinase, reacção do passo 3 (enzima principal)
-Cinase do Piruvato, reacção do passo 10
REGULAÇÃO DA GLICÓLISE
REGULAÇÃO DA GLICÓLISE
Hexoquinase: hexose hexose-6P
Km 0,1 mM, inibida por Glc-6-P
Glucoquinase (fígado): Glicose Glc-6-P
Km 10 mM, inibida por Fru-6-P
Nota: Glc sangue- 5mM
REGULAÇÃO DA GLICÓLISE
Fosfofrutoquinase-1: Fru-1,6 BP
Fru-1,6 bis-P
Piruvato quinase: Fosfoenolpiruvato
Piruvato
Inibição: ATP, acetil CoA, ác. graxos de cadeia longa.
Ativação: Fructose 1,6-bisfosfato (fígado).
Regulação pela hexocinase
Existem 4 isoformas da
hexocinase (I,II,III “ Km
0,1mM”, IV);
A IV (Glucocinase)
encontra-se no fígado e
pâncreas / difere das
outras isoformas por ter
pouco afinidade com
glicose Km (10mM).
Regulação alostérica.
A IV Inibida pela
proteína reguladora da
glucocinase (GKRP).
Glicose
ADP
ATP
X
Hexocinase
Glicose – 6 - Fosfato
Fructose – 6 - Fosfato
X
ATP
Fosfofrutocinase-1 e Piruvato cinase
Fosfofrutoc
é uma enzi
bisfunciona
não faz par
via glicolíti
Importante
produção d
Fructose-2
bisfosfoto
Existem 4
isoformas de PK
A PK do múscul
e cérebro não
regulam a
glicólise, não
têm sitio de
ligação;
Citrato
Fructose – 6 - Fosfato
PFK -1
Piruvatocinase
Fructose - 1,6 - bisfosfato
1,3 – bi-Fosfoglicerato
AMP
ADP
Fructose 2,6-
bifosfato
…
…
Fosfoenolpiruvato
…
Piruvato
+
X
ATP
ATP X
X
Ciclo de
Ác. Citrico
Acetil-CoA
+
X
…
Fosfofrutocinase
-2 é uma enzima
bisfuncional que
não faz parte da
via glicolítica;
Importante para
a produção de
Fructose-2,6-
bisfosfoto
Existem 4
isoformas de PK;
A PK do músculo
e cérebro não
regulam a
glicólise, não
têm sitio de
ligação;
Citrato
Fructose – 6 - Fosfato
PFK -1
Piruvatocinase
Fructose - 1,6 - bisfosfato
1,3 – bi-Fosfoglicerato
AMP
ADP
Fructose 2,6-
bifosfato
…
…
Fosfoenolpiruvato
…
Piruvato
+
X
ATP
ATP
X
X
Ciclo de
Ác. Citrico
Acetil-CoA
+
X
…
Fosfofrutocinase-1 e Piruvato cinase
Fosfofrutoquinase-1
✓4 subunidades
✓Cada subunidade
com atividade
enzimática
independente
Fosfofrutoquinase-2 / Frutose 2,6- bisfosfatase
• 2 ações enzimáticas em domínios diferentes, na mesma
enzima
• Fosfofrutoquinase 2 para distinguir da fosfofrutoquinase 1
(glicólise)
Frutose 6-fosfato + ATP
Fosfofrutoquinase 2 (desfosforilada)
Frutose 2,6 bisfosfato + ADP
Frutose 2,6-bisfosfato + H2O
Fructose 2,6-bisfosfatase (fosforilada)
Frutose - 6- Fosfato + Pi
INIBIÇÃO DA VIA GLICOLÍTICA
Inibidor: Ácido monoiodo acético ICH2-COOH
Enzima inibida: Aldeído 3-P-glicérico desidrogenase
❖ O ácido monoiodo acético reage com o grupo -SH do
centro ativo da enzima.
Inibidor: Fluoreto de Sódio NaF
Enzima inibida: Enolase
❖ O fluoreto de sódio forma um complexo (fluoro
fosfato de magnésio) que inibe a enzima.
❖ A enolase tem como cofatores o Mg++ ou Mn ++.
Via glicolítica, Um olhar sobre a clínica
Glicólise
Cancro
Acidente
Vascular
Cerebral
Diabetes
Mellitus
Anemia
hemolítica
Watanabe et al., 2018. 9(1), pp. 1–14
Hiperglicemia
Infertilidade
ROS /
2,3 bifosfoglicerato
Hemoglobina
71
Caso clínico
• RA, 23 anos de idade, com história de cefaleia, astenia
marcada, febre, apresenta mucosa Hipo coradas e uma
ligeira hepatoesplenomegalia.
• Apresenta-se ictérico com níveis de LDH aumentado.
• Hemograma revela (Hb: 6,9 g/dl; Eritrócitos: 2,18µL; Ht:
20,7%)
Outros exames
GE - Positivo
LDH – Aumentada
Qual é o possível problema?
Como se justifica o aumenta da LDH
nesses doentes?
Como se justifica a esplenomegalia
nesses doentes?
Caso clínico
• AM, 2 anos de idade com mal estar geral, hipocorado,
ictérico, sem febre.
• Realizou exames
• Hemograma (Hg: 7g/dl (VR: 13g/dl)
Por deficiência enzimática
Outros exames
Ferro sérico – alto
Bilirrubina indireta – alta
Eletroforese de hemoglobina
– Negativo
Teste de coombs – Negativo
LDH – Aumentada
Vit B12 – Normal ;
Ac fólico – Normal
Que tipo de anemia?
Qual é o possível
problema?
OBRIGADA

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  • 1. Bioquímica Metabólica UNIVERSIDADE JEAN PIAGET DE ANGOLA Licenciatura em Medicina Geral DOCENTES: Amélia da Costa - PhD António D`Oliveira – Msc. Francisco Tchivikua - Lic. Thamer Cesar – Lic.
  • 2. Bioquímica Metabólica UNIVERSIDADE JEAN PIAGET DE ANGOLA Licenciatura em Medicina Geral METABOLISMO DE CARBOIDRATOS ➢ GLICÓLISE OU VIA GLICOLÍTICA
  • 3. OBJECTIVOS ➢ Descrever as reações da via glicolítica. ➢ Perceber a importância da regulação da via glicolítica ➢ Demonstrar a importância da via glicolítica no organismo humano. ➢ Relacionar alterações da via glicolítica com aspetos clínicos. ➢ Conhecer e descrever pormenorizadamente a Glicólise e a Oxidação do Piruvato, como etapas da respiração celular.
  • 4. ✓ Metabolismo: catabolismo e anabolismo; ✓ Vias metabólicas: produto(s) inicial e final definidos; ✓ Enzimas como catalizadores; ✓ Presença de cofatores- orgânicos (coenzimas, grupos prostéticos) ou inorgânicos (Mg2+, Zn, etc); ✓ Regulação da via (etapas irreversíveis) RECORDAR QUE
  • 5.
  • 6. ATP
  • 7. Oxidação total da glicose Go = -2.840 kJ/mol ABSORÇÃO E TRANSPORTE DOS GLÚCIDOS
  • 8. Maltase AMIDO Oligossacárido (Maltose) Sacarose Sacarase Lactase Lactose Amilase Glicose + Glicose Glicose + Frutose Glicose + Galactose Lúmen Intestinal Borda de escova Enterócito Enterócito ABSORÇÃO DOS GLÚCIDOS NO INTESTINO
  • 9. Glicose e galactose Na+ Na+ Glicose e Galactose Frutose Frutose GLUT 5 K+ ATP ADP Membrana apical Membrana Baso lateral Na+ GLUT2 ATPa se Mecanismo simporte Mecanismo uniporte Capilares Glicose e Galactose Frutose SGLT 1 K+ ABSORÇÃO E TRANSPORTE DOS GLÚCIDOS
  • 11. Fosforilação Sinalização intracelular/ cascata de reações Deslocação da vesícula para a membrana GLUT4 Insulina Vesículas de GLUT4 Recetor de Insulina Citosol Glicose AÇÃO DA INSULINA SOBRE AS CÉLULAS
  • 12. Barreira hematoencefálica Rim Cérebro Eritrócito GLUT1 Hepatócitos Células beta do pâncreas Intestino delgado Túbulo renal intracelular GLUT2 GLICOSE (extracelular) intracelular Células neuronais Células dos tecidos diposos, músculos esquelético e cardíaco GLUT3 GLUT4 intracelular intracelular Sensível a insulina TRANSPORTE DOS GLÚCIDOS EM DIFERENTES CÉLULAS
  • 13. VIA GLICOLÍTICACOMO UM PROCESSO CATABÓLICO DA GLICOSE
  • 14. GLICÓLISE ✓ Primeira via metabólica elucidada por volta de 1940; ✓ Vários foram os cientistas que contribuíram para o esclarecimento da via: ✓ Eduard Buchner (1897)- fermentação em extratos de levedura; Glycolysis tem a sua origem no Grego em que: glyk = Doce + Lysis = Dissolução ou quebra ✓ Embden, Meyerhof, Neuberg, Parnas, Warburg, G. Cori, C. Cori - Via desvendada- ~40- (conhecida por via de Embden-Meyerhof). ✓ Fritz Lipmann & Herman Kalchar (1941)- papel de compostos ricos em energia- ATP;
  • 15. DEFINIÇÃO É a sequência de reacções que converte a Glicose em Piruvato, havendo a produção de Energia sob a forma de ATP e de NADH
  • 16. ONDE OCORRE A GLICÓLISE? No Citoplasma das Células Pode Ocorrer Em Dois meios diferentes Anaerobiose → O produto final é Piruvato que posteriormente é fermentado em Acido Láctico ou Etanol → O produto final é o piruvato que depois, por processos posteriores à glicólise, é oxidado em CO2 e H2O Aerobiose
  • 17. METABOLISMO DA GLICOSE A D-GLICOSE : tem um papel central no metabolismo energético e de carboidratos. Oxidação total da glicose Go = -2.840 kJ/mol É um precursor versátil e forma grandes quantidades de intermediários Principal substrato (combustível) oxidável - Fonte de energia universal Única fonte de energia para as hemácias e cérebro (no curto prazo)*
  • 18. DESTINO DA GLICOSE Glicogênio, Amido, Sacarose Oxidação via Pentoses Fosfato Oxidação via Glicolítica Ribose 5- Fosfato Piruvato GLICOSE Armazena-se
  • 19. GLICÓLISE ✓Glicólise é uma via universal e tem papel central no catabolismo da glicose; • Em alguns organismos ou células ela é preferencial ou exclusiva: - Cérebro, retina, hemácias; córnea (mamíferos), tubérculos de batata e outras plantas aquáticas, alguns microorganismos aeróbicos; • Poucas mitocôndrias: medula renal, leucócitos, testículo, fibras musculares brancas ; • Aeróbicos facultativos: leveduras, bactérias.
  • 20. 2 Lactato 4CO2 + 4H2O 2 Piruvato 2CO2 + 2NADH Via glicolítica Condições aeróbias Condições anaeróbias Ciclo de krebs 2ATP 6NADH + 2FADH2 Etanol + 2CO2 Hipoxia ou condições anaeróbias Musculo- aerobiose e anaerobiose (esforço físico) Não possui mitocôndria 2 Acetil-CoA Glicose Coração - órgão aeróbio. Poucas reservas de glicose; Usa também o lactato e ácidos gordos para suprir as necessidades; Cérebro – Não possui reservas de glicose; O fornecimento deve ser continuo; Só usa glicose para obter energia (120g/dia). VISÃO GERAL DA VIA GLICOLÍTICA
  • 21. VISÃO GERAL DA VIA GLICOLÍTICA
  • 22. ➢ Envolve 10 reações enzimáticos ➢Ocorre no Citoplasma 1) Investimento ➢Aprisionamento e desestabilização da glicose ➢Rendimento: Conversão de DHAP em G3P 2) Extração –Pagamento ➢Produção de 2 moléculas de ATP e 2 moléculas de NADH GLICÓLISE ➢Dividida em 2 Estágios
  • 23. Estratégia • Fosforilar a glicose; • Com exceção da glicose e do piruvato, todos os intermediários da via são fosforilados; • Os intermediários fosforilados são convertidos em compostos com grande potencial de transferir grupos fosfato; • Aproveita a hidrolise destes substâncias para produzir ATP REAÇÕES DA VIA GLICOLÍTICA Fase preparatória 1 - Fosforilação 2 - Isomerização 3 - Fosforilação 4 - Clivagem 5 - Isomerização Fase de retorno energético 1) 6 - Oxidação Fosforilatva 2) 7 - Desfosforilação 3) 8 - Isomerização 4) 9 - Desidratação 5) 10 - Desfosfarilação
  • 24. Fase preparatória: • Gasto de energia ou Utilização de 2 Moléculas de ATP • Formação de duas Moléculas de Triose-Fosfato: Dihidroxicetona Fosfato e Gliceraldeído 3- Fosfato
  • 25. Fase de Pagamento: • Oxidação do Gliceraldeido 3-P. • Formação ou produção de energia em forma de ATP, • Redução do NAD+ • Formação do Piruvato
  • 26. ✓ Hexoquinase- cataliza a fosforilação de outras hexoses no musculo (frutose, galactose, manose); ✓ Hexoquinase D ou glucoquinase - hepatócitos (fígado) Solúvel, citosólica VIA GLICOLÍTICA 1- Ez. hexoquinase – 1ª etapa de comprometimento
  • 27. VIA GLICOLÍTICA 1- Ez. hexoquinase – 1ª etapa de comprometimento • Reação irreversível; • Primeiro ponto de regulação da via; • A hexocinase é uma cinase que requer Mg2+ forma um complexo MgATP2 • A hexocinase é uma proteína solúvel e existe no citosol (tal como as outras 9 enzimas); • Fosforila também a manose e a frutose (exceto no fígado).
  • 28. Polar Apolar Polar Polar Porque ligar um Fosfato á glicose? ➢ P : é negativo (-) ➢ A glicose ganha carga negativa e se prende célula
  • 29. Porque ligar um Fosfato á glicose? → A Glicose é uma molécula quimicamente inerte, assim para se iniciar a sua degradação é necessário que seja activada → Depois de entrar na Célula a Glicose é fosforilada pela Hexocinase produzindo Glicose-6-P pela transferência do Fosfato Terminal do ATP para o grupo Hidroxilo da Glicose → Reacção Exorgónica e Irreversível → Permite a entrada da Glicose no Metabolismo Intracelular dado que Glicose-6-P não é transportado através da membrana Plasmática
  • 30. • Impede a sua saída para o espaço extracelular (Não se conhecem transportadores de glicose que transportam glicose fosforilada). • Impede gastos de energia. • Diminuir a energia de ativação para facilitar as reações. Porque ligar um Fosfato á glicose?
  • 31. 2- Ez. Isomerase • A reação é reversível, catalisada pela fosfohexose isomerase (fosfoglucose isomerase); • Transforma uma aldose numa cetose; • Requer Mg2+; • Prepara a molécula para uma segunda fosforilação na etapa seguinte.
  • 32. 3- Ez. Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) ✓Algumas bactérias e protistas utilizam pirofosfato (PPi) e não ATP nessa etapa como doador de fosfato; ✓PFK-1 é importante enzima regulatória dessa via.
  • 33. 3- Ez. Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) • Consumo da segunda molécula de ATP; • A fosfofrutocinase-1 catalisa a reação, sendo este o ponto mais importante de regulação da via glicolítica. • Algumas bactérias e protistas utilizam pirofosfato (PPi) e não ATP nessa etapa como doador de fosfato. • PFK-1 é importante enzima regulatória dessa via.
  • 34. 4- Ez. Aldolase ✓ Aldolase de alguns microorganismos é dependente de Zn 2+
  • 35. 5- Ez. Triose fosfato isomerase ✓ (C-1, C-2, C-3) = (C-6, C-5, C-4) da glicose
  • 36. 5- Ez. Triose fosfato isomerase • Apenas um tipo de triose pode continuar a via (3-P-G); • A partir de agora existem duas moléculas de 3-P-G; • A reação é catalisada pela triose-fosfato isomerase • Termina aqui a fase de preparação.
  • 37.
  • 38. 6- Ez. Gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase ✓Primeira reação que leva a conservação de energia como ATP ✓Anidrido- acilfosfato
  • 39. 6- Ez. Gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase • Fosforilação do carbono 1 do 3-P-G; • Oxidação do grupo aldeído do 3-P-G; • Primeira reação que leva a conservação de energia como ATP (Formação de NADH) (aceitador de eletrões); • Única reação de oxidação da glicólise.
  • 40. 7- Ez. Fosfoglicerato quinase ✓ Fosforilação em nível de substrato (x fosforilação oxidativa)
  • 41. 7- Ez. Fosfoglicerato quinase Formam-se as primeiras 2 moléculas de ATP; É catalisada por uma cinase; Fosforilação a nível do substrato. Não é o processo clássico de formação de ATP A síntese de ATP acontece na cadeia respiratória
  • 42. 8- Ez. Fosfoglicerato mutase ✓Reação em duas etapas- com formação de 2,3- bisfosfoglicerato- BPG- traços nas células; ✓Eritrócitos- 5mM BPG- regula afinidade de Hb a O2
  • 43. 9- Ez. Enolase Enolase promove desidratação do 2-fosfoglicerato; Formação de um composto com elevado valor energético; A enolase pode ser inibida por iões de fluor.
  • 44. 10- Piruvato quinase Formam-se duas moléculas de ATP; Fosforilação ao nível do substrato Irreversível; A piruvato cinase catalisa o 3º ponto de regulação da via;
  • 45. EQUAÇÃO GERAL DA GLICÓLISE Rendimento: Glicose = CO2 + H2O -2840kJ/mol ATP= ADP + Pi -146kJ/mol Glicose + 2ATP + 2NAD+ + 4ADP + 2Pi 2piruvato + 2ADP + 2NADH + 2H+ + 4ATP + 2H2O (equação 1) Somamos os lados/ simplificar termos semelhantes Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2P¡ 2 piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O (equação 2)
  • 46. GLICÓLISE EM CÉLULAS TUMORAIS ✓Tumor sólido- transporta e consume mais glicose (~10 x); ✓Hipóxia (suprimento de oxigênio baixo)- antes da formação de novos vasos (angiogênese)- células a mais de 100-200 µm dos capilares dependem de glicólise; ✓Alguns tumores aumentam enzimas da via, inclusive de hexoquinase (não inibida por glicose-6-fosfato)
  • 47. GLICÓLISE EM CÉLULAS TUMORAIS ▪ Tumor sólido Transporta e consume mais glicose (~10 x); ▪ Alguns tumores inclusive de hexoquinase (não inibida por G-6-P). Aumentam enzimas da via ▪ Hipóxia (suprimento de oxigênio) - antes da formação de novos vasos (angiogênese) mais de 100-200 µm dos capilares dependem de glicólise;
  • 48. OXIDAÇÃO DO PIRUVATO ➢ Conhecer e Descrever Pormenorizadamente a Glicólise e a Oxidação do Piruvato, como etapas da respiração celular. ➢ Relacionar estas vias Metabólicas com a Produção de Energia do Organismo.
  • 49. O Piruvato pode seguir três destinos diferentes após a sua Formação, dependendo das conduções do meio:
  • 50. Fermentação lática ✓ Lactato no músculo- vai para o fígado ✓ Lactobacilos, estreptococos- lactato- queda de pH, precipitação de caseina no leite- em condições controladas, yogurt, queijo. Regenera o NAD para entrar novamente na via glicolítica Ez.: Lactato deshidrogenase
  • 51. Fermentação alcoólica ➢ Não existe nos vertebrados ou em organismos que fazem fermentação láctica; ➢ Regenere o NAD para a via glicolítica Ez.: piruvato descarboxilase
  • 52. Destino do Piruvato: Condições aeróbia Onde Ocorre? ➢ Matriz Mitocôndrial
  • 53. Destino do Piruvato: Condições aeróbia Forma-se o Acetil-CoA que vai entrar no C. Krebs Piruvato + NAD + CoA Acetil-CoA + NADH + H + CO2 I. O Piruvato entra na Mitocôndria associado ao Transportador Do Piruvato II. Vai então ser Oxidativamente Descarboxilado Por acção de um complexo multienzimatico associado à membrana interna da Mitocôndria
  • 54. Transformações Ocorridas I. O Piruvato começa por ser descarboxilado pela desidrogenase do Piruvato, formando-se o Hidroxietil mantendo-se ligado ao Tiamina Difosfato. II. O Hidroxietil, posteriormente, vai reagir com a Lipoamida Oxidada (Grupo prostético da Dihidrolipoyl transcetilase), originando o Acetil Lipoamida. III. Este ultimo, reagirá com a Coenzima-A para Constituir a Acetil-Coenzima A.
  • 55. COMPLEXO MULTIENZIMÁTICO PIRUVATO DESIDROGENASE Formado por: Três enzimas e cinco cofactores ❖ Pirofosfato de tiamina (TPP) ❖ Ácido lipóico ❖ FAD, NAD+ e CoA ❖ Piruvato Descarboxilase (E1) ❖ Dihidrolipoamida Transacetilase (E2) ❖ Dihidrolipoamina Desidrogenase (E3) ENZIMAS INTERVENIENTES
  • 56. CONTROLO DA OXIDAÇÃO DO PIRUVATO A Oxidação do Piruvato é controlada por duas enzimas complementares, que integram também o complexo de desidrogenase do Piruvato. São elas: A → Cinase da Desidrogenase do Piruvato B → Fosfatase da Desidrogenase do Piruvato - No Figado: é activada pela Fruto 1,6-difosfato e pelo fosfoenolpiruvato e inibida pelo ATP, citrato, acetil-CoA e ác. Gordos de cadeia longa. - Nos músculos: não é activada pela frutose 1,6-difosfato - Depende dos níveis de ATP e Ca2+cataliza a remoção do fosfato inibidor (esta reacção é favorecida pelo ião CA2+)
  • 57. CASO ESPECIAL DAS HEMÁCIAS
  • 58. ➢ No entanto, tem uma enzima – Bifosfoglicerato mutase – que vai permitir a isomerização do 1,3 Bifosfoglicerato a 2,3 Bifosfoglicerato ➢ Por acção da 2,3 Bifosfoglicerato fosfatase perde um grupo fosfato e transforma-se em 3-Fosfoglicerato ➢ Os glóbulos vermelhos, não tem mitocôndrias. GLICÓLISE NOS ERITRÓCITOS – ANAEROBIOSE- ➢ Isto não é acompanhado pela formação de ATP, mas traz duas importantes vantagens: 1- Processo mais económico, pois tem uma necessidade mínima de ATP 2- O 2,3 Bifosfoglicerato liga-se à Hemoglobina desalojando o Oxigénio, fazendo assim que o O2 passe para os Tecidos
  • 59. GLICÓLISE NOS ERITRÓCITOS /ANAEROBIOSE ➢ Idêntica ao da aerobiose; ➢ Difere no sétimo passo e no produto final
  • 60. REGULAÇÃO DO CATABOLISMO DE CARBOIDRATOS
  • 61. → O Controlo a Longo Prazo da Glicólise, particularmente no fígado, é efectuado a partir de alterações na quantidade de Enzimas glicolíticas. Este contido terá reflexos nas taxas de síntese e degradação → O Controlo a Curto Prazo é feito por alteração alostérica (concentração de Produtos) reversível das enzimas e também pela sua fosforilação. →As enzimas mais propensas a serem locais de controlo são as que catalisam as reacções irreversíveis: -Hexocinase e glucocinase, reacção do passo 1 -Fosfofrutocinase, reacção do passo 3 (enzima principal) -Cinase do Piruvato, reacção do passo 10 REGULAÇÃO DA GLICÓLISE
  • 62. REGULAÇÃO DA GLICÓLISE Hexoquinase: hexose hexose-6P Km 0,1 mM, inibida por Glc-6-P Glucoquinase (fígado): Glicose Glc-6-P Km 10 mM, inibida por Fru-6-P Nota: Glc sangue- 5mM
  • 63. REGULAÇÃO DA GLICÓLISE Fosfofrutoquinase-1: Fru-1,6 BP Fru-1,6 bis-P Piruvato quinase: Fosfoenolpiruvato Piruvato Inibição: ATP, acetil CoA, ác. graxos de cadeia longa. Ativação: Fructose 1,6-bisfosfato (fígado).
  • 64. Regulação pela hexocinase Existem 4 isoformas da hexocinase (I,II,III “ Km 0,1mM”, IV); A IV (Glucocinase) encontra-se no fígado e pâncreas / difere das outras isoformas por ter pouco afinidade com glicose Km (10mM). Regulação alostérica. A IV Inibida pela proteína reguladora da glucocinase (GKRP). Glicose ADP ATP X Hexocinase Glicose – 6 - Fosfato Fructose – 6 - Fosfato X ATP
  • 65. Fosfofrutocinase-1 e Piruvato cinase Fosfofrutoc é uma enzi bisfunciona não faz par via glicolíti Importante produção d Fructose-2 bisfosfoto Existem 4 isoformas de PK A PK do múscul e cérebro não regulam a glicólise, não têm sitio de ligação; Citrato Fructose – 6 - Fosfato PFK -1 Piruvatocinase Fructose - 1,6 - bisfosfato 1,3 – bi-Fosfoglicerato AMP ADP Fructose 2,6- bifosfato … … Fosfoenolpiruvato … Piruvato + X ATP ATP X X Ciclo de Ác. Citrico Acetil-CoA + X …
  • 66. Fosfofrutocinase -2 é uma enzima bisfuncional que não faz parte da via glicolítica; Importante para a produção de Fructose-2,6- bisfosfoto Existem 4 isoformas de PK; A PK do músculo e cérebro não regulam a glicólise, não têm sitio de ligação; Citrato Fructose – 6 - Fosfato PFK -1 Piruvatocinase Fructose - 1,6 - bisfosfato 1,3 – bi-Fosfoglicerato AMP ADP Fructose 2,6- bifosfato … … Fosfoenolpiruvato … Piruvato + X ATP ATP X X Ciclo de Ác. Citrico Acetil-CoA + X … Fosfofrutocinase-1 e Piruvato cinase
  • 68.
  • 69. Fosfofrutoquinase-2 / Frutose 2,6- bisfosfatase • 2 ações enzimáticas em domínios diferentes, na mesma enzima • Fosfofrutoquinase 2 para distinguir da fosfofrutoquinase 1 (glicólise) Frutose 6-fosfato + ATP Fosfofrutoquinase 2 (desfosforilada) Frutose 2,6 bisfosfato + ADP Frutose 2,6-bisfosfato + H2O Fructose 2,6-bisfosfatase (fosforilada) Frutose - 6- Fosfato + Pi
  • 70. INIBIÇÃO DA VIA GLICOLÍTICA Inibidor: Ácido monoiodo acético ICH2-COOH Enzima inibida: Aldeído 3-P-glicérico desidrogenase ❖ O ácido monoiodo acético reage com o grupo -SH do centro ativo da enzima. Inibidor: Fluoreto de Sódio NaF Enzima inibida: Enolase ❖ O fluoreto de sódio forma um complexo (fluoro fosfato de magnésio) que inibe a enzima. ❖ A enolase tem como cofatores o Mg++ ou Mn ++.
  • 71. Via glicolítica, Um olhar sobre a clínica Glicólise Cancro Acidente Vascular Cerebral Diabetes Mellitus Anemia hemolítica Watanabe et al., 2018. 9(1), pp. 1–14 Hiperglicemia Infertilidade ROS / 2,3 bifosfoglicerato Hemoglobina 71
  • 72. Caso clínico • RA, 23 anos de idade, com história de cefaleia, astenia marcada, febre, apresenta mucosa Hipo coradas e uma ligeira hepatoesplenomegalia. • Apresenta-se ictérico com níveis de LDH aumentado. • Hemograma revela (Hb: 6,9 g/dl; Eritrócitos: 2,18µL; Ht: 20,7%) Outros exames GE - Positivo LDH – Aumentada Qual é o possível problema? Como se justifica o aumenta da LDH nesses doentes? Como se justifica a esplenomegalia nesses doentes?
  • 73. Caso clínico • AM, 2 anos de idade com mal estar geral, hipocorado, ictérico, sem febre. • Realizou exames • Hemograma (Hg: 7g/dl (VR: 13g/dl) Por deficiência enzimática Outros exames Ferro sérico – alto Bilirrubina indireta – alta Eletroforese de hemoglobina – Negativo Teste de coombs – Negativo LDH – Aumentada Vit B12 – Normal ; Ac fólico – Normal Que tipo de anemia? Qual é o possível problema?