O documento resume os principais tópicos da aula de Bioquímica II sobre gliconeogênese e metabolismo do glicogênio. Apresenta as vias metabólicas da gliconeogênese, glicogenólise e síntese do glicogênio, destacando os principais precursores e enzimas envolvidos em cada etapa.

1. Aula de Bioquímica II
Temas:
Gliconeogênese
Glicogênio: Glicogenólise, Síntese e Regulação
Prof. Dr. Júlio César Borges
Depto. de Química e Física Molecular – DQFM
Instituto de Química de São Carlos – IQSC
Universidade de São Paulo – USP
E-mail: borgesjc@iqsc.usp.br

2. Gliconeogênese
 Síntese de Glicose a partir de precursores não glicídios
- Necessidade diária de Glicose: 160 g
- Cérebro: 120 g
- Outros tecidos: eritrócitos, testículos, medula renal e tecidos embrionários.
 Quantidade disponível: no plasma e armazenada como glicogênio via Glicogenólise: 190g
 No jejum, a Gliconeogênese é responsável por fornecer glicose para o cérebro.
 Ocorre em animais, vegetais, fungos e microorganismos.
Principais precursores:
PIRUVATO, OXALOACETATO E DI-HIDROXIACETONA FOSFATO
- Lactato
- Aminoácidos glicogênicos:
- Glicerol

3. Gliconeogênese
 Precursores de glicose em animais e plantas
 Lactato
- Piruvato
 Aminoácidos glicogênicos:
- Piruvato
- Intermediários do ciclo de Krebs
Glicerol
 Ácidos graxos e Aminoácidos cetogênicos
não SÃO precursores para Glicose

4. Gliconeogênese
Aminoácidos precursores para a síntese de Glicose
Aminoácidos “Glicogênicos”
* Aminoácidos que
também são cetogênicos
 Carbonos também
encontrados em corpos
cetônicos
Os aminoácidos são
desaminados na
mitocôndria e dão origem
a intermediários da via do
ácido cítrico (Krebs) que
são convertidos a
Oxaloacetato.

5. Gliconeogênese
 Não é a simples reversão da Glicólise
- 7 reações enzimáticas são
compartilhadas
- Os 3 passos “irreversíveis” da glicólise
precisam ser contornados.
1) Formação do PEP
- Contornada em 2 etapas
2) Formação da F6-P
- Contornada em 1 etapa
3) Formação de Glicose
- Contornada em 1 etapa
(1)
(2)
(3)

6. Gliconeogênese
 Não é a simples reversão da Glicólise
 As 3 etapas da Glicólise muito exergônicas precisam ser contornadas

7. Gliconeogênese
1) A formação de PEP a partir de PIRUVATO
- Reação direta irreversível contornada por 2 passos enzimáticos
- Forma-se PEP a partir de PIRUVATO com OXALOACETATO como intermediário
- OXALOACETATO é intermediário do ciclo do ácido cítrico e porta de entrada para
alguns aminoácidos glicogênicos
 1º Reação: catalisada pela PIRUVATO CARBOXILASE
 2º Reação: catalisada pela PEP CARBOXIQUINASE
 2º Reação: catalisada pela PEP CARBOXIQUINASE
SOMATÓRIA DA REAÇÃO

8. Gliconeogênese
1) A formação de PEP a partir de PIRUVATO
 1º Reação: catalisada pela PIRUVATO CARBOXILASE
- A PIRUVATO CARBOXILASE tem biotina (grupo prostético): carreador de CO2 ativado

9. Gliconeogênese
1) A formação de PEP a partir de PIRUVATO
 1º Reação: catalisada pela PIRUVATO CARBOXILASE
 1º Etapa: formação do
Carboxi-Fosfato
 2º Etapa: carboxilação
da Biotina
- à custas de 1 ATP na
etapa anterior
 3º Etapa: Carboxilação
do Piruvato
1)
2)
3)

10. Gliconeogênese
 PIRUVATO CARBOXILASE
- Enzima Mitocondrial
- Sofre ativação Alostérica pela Acetil-CoA 
sinaliza uso de ácidos graxos como combustível
- O PIRUVATO precisa entrar na mitocôndria
- Alternativamente Piruvato deriva de Alanina
- O OXALOACETATO precisa sair da mitocôndria
via MALATO
Lançadeira de Malato!!!!
Encaminha força redutora para o citoplasma para
uso pela GAPDH
1) A formação de PEP a partir de PIRUVATO
Via alternativa
PEP é formado dentro da mitocôndria
- Tem lactato no citoplasma
(eritrócitos e exercício vigoroso)
Depende da disponibilidade de elétrons no citoplasma

11. Gliconeogênese
1) A formação de PEP a partir de PIRUVATO
 2º Reação: catalisada pela PEP CARBOXIQUINASE
 Duas ligações “ricas em energia” são consumidas para
converter PIRUVATO em PEP na Gliconeogênese
PEP  PIRUVATO ΔG0’= -7,5 kcal/mol
PIRUVATO  OXALOACETATO  PEP ΔG0’=+0,2 kcal/mol
- Catalisa a fosforilação e descarboxilação concomitante
do Oxaloacetato
-Doador de Fosforila  GTP
A descarboxilação do oxaloacetato e a rápida retirada de
PEP dirige dirigem a termodinâmica da conversão
ΔG= -6,0 kcal/mol em condições celulares  irreversível

12. Gliconeogênese
2) A formação de FRUTOSE 6-FOSFATO a partir de FRUTOSE 1,6-BISFOSFATO
 9º Reação: catalisada pela FRUTOSE 1,6-BISFOSFATASE
- Importante ponto de regulação alostérica
3) A formação de GLICOSE a partir de GLICOSE 6-FOSFATO
 11º Reação: catalisada pela GLICOSE 6-FOSFATASE
- Importante ponto de regulação alostérica

13. Gliconeogênese
3) A formação de GLICOSE a partir de GLICOSE 6-FOSFATO
 Em muitos tecidos a Gliconeogênese para na GLICOSE 6-FOSFATO
- Somente nos tecidos importantes para a homeostase de Glicose – Fígado, Rins e
Intestino – existe a GLICOSE 6-FOSFATASE no ER
- Cérebro e músculo não a possuem  não liberam Glicose

14. Gliconeogênese
O balanço Reacional da produção de 1 GLICOSE a partir de 2 PIRUVATOS

15. Gliconeogênese
O balanço energético da produção de 1 GLICOSE a partir de 2 PIRUVATOS
A simples reversão da Glicólise é um processo desfavorável termodinamicamente.
 A gliconeogênese necessita de acoplamento de REAÇÕES FAVORÁVEIS para contornar as
etapas desfavoráveis
 Energia Livre é fornecida na forma de 4 moléculas de ATP por glicose produzida

16. Glicólise e Gliconeogênese
São reciprocamente reguladas
 Em Condições normais, uma
via está relativamente inativa
enquanto a outra está ativa.
-Se ambas as vias estiverem
ativas  consumo de 4 ATP
por ciclo de reação
-Ambas as vias
são Exergônicas
Se a Carga Energética é:
Baixa  Glicólise
Alta  Gliconeogênese
Depende da presença de Glicose,
ATP/AMP e blocos de construção

17. Glicólise e Gliconeogênese
São reciprocamente reguladas
 FOSFOFRUTOQUINASE-2 e FRUTOSE BISFOSFATASE-2
- ENZIMA BIFUNCIONAL HEPÁTICA
- Atua com quinase sobre a Frutose 6-Fosfato  forma F-2,6-BP
- Atua como fosfatase sobre a Frutose 2,6-bisfosfato  forma F-6-BP
 Depende de regulação por modificação covalente no domínio N-terminal regulatório

18. Glicólise e Gliconeogênese
São reciprocamente reguladas via hormonal
Frutose
2,6-
Bisfosfato
Frutose 6-Fosfato
(Não estimula PFK)
GLICOSE ESCASSA
(Glicólise inativa)
GLICOSE FARTA
(Glicólise ativa)
+

19. Glicólise e Gliconeogênese
São reciprocamente reguladas
 CICLOS DE SUBSTRATOS
- Apesar de reciprocamente reguladas, a Glicólise e
Gliconeogênese ocorrem concomitantemente em níveis
diferentes
- Foi tida como “ciclo fútil” devido à “imperfeição” do
sistema.
 Servem como sistemas de amplificação de sinal
O Início de uma atividade física aumenta a Glicólise num
fator de 1.000 x
 Pode servir para a produção de Calor!!!

20. Glicólise e Gliconeogênese
Metabolismo anaeróbico – Glicólise - no músculo e hemáceas produz LACTATO
LACTATO no Fígado – Gliconeogênese – produz GLICOSE
ALANINA no Fígado – Gliconeogênese – produz GLICOSE
Ciclo de Cori:
Mantêm a reciclagem de
glicose a partir de Lactato

21. Glicólise e Gliconeogênese
Cooperação numa arrancada muscular

22. Coma alcoólico
Etanol na alimentação  Excesso  problemas de saúde
 Metabolizado no fígado
1º Via
1ª Etapa  Álcool Desidrogenase
(ADH - citoplasma)
2ª Etapa  Aldeído Desidrogenase
(ALDH - mitocôndria)
↑ [NADH]  ↓ oxidação e ↑ síntese hepática de ac. Graxos
 ↑ Acúmulo de Triacilglicerídeos no fígado 
esteatose hepática
↑ [NADH]
↓ [Piruvato]  ↓ gliconeogênese
 hipoglicemia e acidose lática

23. Alcoolismo
2ª Via - Sistema microssômico oxidante (Citocromo P450)
Gerando acetaldeído  acetato + NADP+
Esta via utiliza O2  Radicais livres  lesão tecidual
Outros metabólitos
↑ [NADH]  Inibição da isocitrato desidrogenase e -cetoglutarato desidrogenase
Acetil CoA  corpos cetônicos  acidose metabólica
↑ [acetato]  aldeído acético  lesão tecidual
Lesão hepática: 3 estágios
1º Estágio  Esteatose hepática
2º Estágio  Hepatite alcoólica (inflamação)
3º Estágio  Cirrose (perda da funções bioquímicas)
amônia / uréia
Coma  morte

24. Metabolismo do Glicogênio
 GLICOGÊNIO
- Não é tão reduzido como ácidos graxos;
-Mas é RAPIDAMENTE mobilizado para formar
glicose para o cérebro;
-Glicose libera energia na ausência de O2;
 Papel no fígado: Tampão de glicose.
 Papel no músculo: Necessidade própria.

25. Glicogênio: SÍNTESE
A GLICOGÊNIO é sintetizado a partir de UDP-Glicose
- UDP-Glicose é uma forma ativa de glicose.
Reação catalisada pela UDP-glicose pirofosforilase

26. Glicogênio: SÍNTESE
A GLICOGÊNIO SINTASE transfere glicose da UDP-Glicose para o glicogênio
Enzima ramificadora cria as
ligações α-16
A GLICOGENINA é o “primer” para o início da síntese de Glicogênio.
- É uma glicosil transferase dimérica
- Catalisa a adição de 8 unidades de Glicose na outra cadeia

27. Glicogênio: SÍNTESE
A GLICOGENINA é o “primer” para o início da síntese de Glicogênio.
- É uma Glicosil Transferase
- Dimérica
- Catalisa a adição de 8 unidades
de Glicose a outra cadeia

28. Glicogênio: SÍNTESE
Formação das ligações α-1,6
Enzima de ramificação
Transferência de 6-7 resíduos da extremidade não redutora com pelo menos 11 resíduos
para o C6 de um resíduo de glicose mais interno na cadeia.

29. Glicogenólise
Quebra Fosforolítica do glicogênio
 Ocorre em 4 etapas
1) Fosforólise;
2) Remodelamento;
3) Desramificação;
4) Conversão.

30. Glicogenólise
Fosforólise: Quebra fosforolítica do glicogênio
1) GLICOGÊNIO FOSFORILASE
Remove glicose sequencialmente da extremidade não redutora do glicogênio
- Enzima processiva: fosforila várias glicoses sem dissociar do substrato
Coenzima:
PIRIDOXAL-FOSFATO – PLP

31. Glicogenólise
1) GLICOGÊNIO FOSFORILASE
Produto da reação é a Glicose-1-fosfato
[PO4
3-]/[G-1-P] = 3,6
PLP
- Ativa o ortfosfato
- Atua como
catalisador ácido-
base
- Ausência da água

32. Glicogenólise
As ligações glicosídicas α-16 dos pontos de ramificação devem ser quebradas
 TRANSFERASE  Remodelamento
- Transfere polímeros de 3 unidades de glicose da ramificação para a cadeia principal
 α-16 GLICOSIDADE  Desramificação
Hidrolisa a ramificação α-16 da cadeia principal

33. Glicogenólise
FOSFOGLICOMUTASE  converte Glicose 1-fosfato em Glicose 6-fosfato
Destinos para a Glicose 6-fosfato formada:
No músculo  permanece na célula  Glicólise
No fígado  Glicose 6-fosforilase  Glicose exportada para a corrente sanguínea

34. Glicogenólise: REGULAÇÃO
A GLICOGÊNIO FOSFOLIRASE é o principal centro de regulação
- Regulação por modificação covalente: fosforilação/desfosforilação
Fosforilase a  fosforilada  Ativa  estado R favorecido
Fosforilase b  desfosforilada  Inativa  estado T favorecido

35. Glicogenólise: REGULAÇÃO
A GLICOGÊNIO FOSFOLIRASE é o principal centro de regulação
- Regulação por alosteria – retroalimentação
Regulação diferencial para o músculo e fígado
Músculo Fígado
O Fígado
- Não é sensível à carga energética
- Possui papel de tampão de glicose
O Músculo
- Sensível à carga energética

36. Glicogenólise: REGULAÇÃO
A GLICOGÊNIO FOSFOLIRASE é o principal centro de regulação
- Regulação por alosteria – retroalimentação
Regulação diferencial para o músculo e fígado
Músculo
Fígado

37. Glicogenólise: REGULAÇÃO
Efeitos da Epinefrina (adrenalina) e Glucagon
JEJUM
Baixa Glicose
EXERCÍCIO

38. Glicogenólise: REGULAÇÃO
Os efeitos da Epinefrina e Glucagon no metabolismo do Glicogênio
- Cascatas de sinalização
- Amplificação de sinal

39. Glicogenólise: REGULAÇÃO
A GLICOGÊNIO FOSFOLIRASE b é fosforilada pela FOSFORILASE QUINASE (αβγδ)4
 A cadeia gama é a calmodulina  sensível a Ca2+

40. Síntese de Glicogênio: REGULAÇÃO
A degradação e a síntese de glicogênio são reguladas de modo recíproco
Glicogênio
sintase a
(ativa)
Glicogênio
sintase b
(inativa)
Fosforilação via Glicogênio
sintase Quinase
EXERCÍCIO OU JEJUM

41. Síntese de Glicogênio: REGULAÇÃO
A PROTEÍNA FOSFATASE 1 (PP1) tem papel central na síntese de glicogênio
- A PP1 reverte os efeitos do Glucagon e Epinefrina via PKA
REPOUSO OU APÓS REFEIÇÃO
EXERCÍCIO OU JEJUM

42. Síntese de Glicogênio: REGULAÇÃO
A INSULINA inativa a GLICOGÊNIO SINTASE QUINASE
Permite ação da PP1 sobre a Glicogênio Sintase b
IRS-1: substrato 1 do receptor de
insulina
PI-3K: fosfatidilinositol 3 kinase
PIP2: fosfatidilinositol-4,5-
bisfosfato
PIP3: fosfatidilinositol-3,4,5-
trifosfato
PDK-1: proteína kinase
PKB: proteína kinase
GSK3: glicogênio sintase kinase 3

43. Síntese de Glicogênio: REGULAÇÃO
O papel do FÍGADO no controle da glicemia normal  65-100mg/100mL – 3,6-5,5 mM
A FOSFORILASE a é o sensor de glicose  inibidor alostérico
1) Na presença de glicose, a FOSFORILASE a (R) se dissocia da cadeia regulatória GL: RT
3) A PP1 desfosforila a GLICOGENIO SINTASE b ativando-a  GLICOGENIO SINTASE a
2) A FOSFORILASE a (T) livre é desfosforilada pela PP1  FOSFORILASE b
1)
2)
3)

44. REGULAÇÃO INTEGRADA