Me resumo de vias metabólicas

2.4- Oxidação metabólica da glicose
A glicose ocupa uma posição central no metabolismo de muitos seres vivos,
apresentando um nível relativamente alto de energia potencial, o que a torna um bom
combustível para as reacções que ocorrem no ambiente intracelular. Este facto é potenciado
pela possibilidade de armazenamento celular em formas poliméricas de elevado peso
molecular (amido, glicogénio, etc.) que são compatíveis homeostaticamente (não desregulam
os níveis de glicose no sangue). A glicose, em situações de exigência energética, vai ser
libertada destas formas poliméricas de armazenamento, ficando disponível para entrar em
processos de oxidação e consequente extracção de ATP. É de realçar, que a glicose é também
usada como percursor de inúmeros intermediários metabólicos em reacções de biossíntese.
De uma forma geral, podemos apontar três vias metabólicas principais para a glicose:
• o seu armazenamento (como polissacárido);
• a sua oxidação pela via das pentoses-fosfato, originando ribose-5-fosfato para a síntese de
ácidos nucleicos, e de NADPH para processos de redução;
• a oxidação via glicólise originando piruvato e providenciando ATP e intermediários
metabólicos de outras vias.
A glicólise consiste numa série de dez reacções químicas, catalisadas por enzimas, nas
quais uma molécula de glicose vai ser degradada em duas moléculas de piruvato. Durante a
sequência de reacções, uma parte da energia livre, proveniente da degradação da glicose, vai
ser conservada em ATP e NADH. Este processo é o caminho central no catabolismo da
glicose e é de uma importância vital para inúmeros organismos, alguns dos quais têm neste
processo, a sua única fonte de energia metabólica.
É comum dividir a glicólise em duas fases distintas: a fase de preparação e a fase de oxiredução; a cada uma delas vão corresponder cinco reacções químicas.
Na primeira fase gastam-se 2 moléculas de ATP em duas fosforilações; esta fase acaba
com a formação de 2 trioses, 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato, que resultam da
clivagem da glicose.
Na fase de oxi-redução vai haver um retorno do investimento de 2 moléculas de ATP da
fase anterior: vão ser formadas 4 moléculas de ATP (através da fosforilação de ADP), para
além de 2 moléculas de NADH, por cada molécula de glicose. Esta fase termina com a
formação de piruvato.

1

A equação geral da glicólise é então a seguinte:

Esta equação pode ser separada em 2 processos distintos: por um lado a conversão de
glicose a piruvato, uma reacção exergónica, e por outro a formação de ATP a partir de ADP
e Pi, endergónica. Na soma das duas, conclui-se que a glicólise tem uma variação de energia
livre padrão de -85kJ/mol.
O processo de glicólise está esquematizado na figura seguinte:
Sequência Reacções Glicólise

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1. A molécula de glicose é fosforilada no carbono 6’, por acção da hexoquinase, formando
glucose-6-fosfato, Há gasto de uma molécula de ATP.
2. A glicose-6-fosfato vai sofrer uma isomerização, por acção da fosfohexose isomerase,
formando-se então frutose-6-fosfato.
3. Fosforilação da frutose-6-fosfato no carbono 1, mais uma vez com gasto de um ATP,
formando-se frutose-1,6 bifosfato. Esta reacção é o primeiro e mais importante ponto
de regulação da glicólise: a formação de frutose 1,6-bifosfato é exclusiva da via
metabólica da glicólise. Além disso, a enzima PFK-1 é uma enzima reguladora cuja
actividade é aumentada quando a célula entra em necessidades energéticas (relação
[ATP]/[ADP] menor que 1).
4. Clivagem da frutose 1,6-bifosfato que origina 2 trioses fosfatadas: o gliceraldeído 3fosfato e a dihidroxiacetona fosfato.
5. Apenas uma destas trioses pode ser directamente degradada nos processos seguintes da
glicólise, que é o gliceraldeído 3- fosfato. Há então a conversão rápida da
dihidroxiacetona fosfato em gliceraldeído 3-fosfato pela triose-fosfato isomerase. Chegase ao final da fase preparatória e a molécula de glicose inicial dá origem a 2 moléculas de
gliceraldeído 3-fosfato.
6. O gliceraldeído formado na fase preparatória vai ser oxidado a 1,3-bifosfoglicerato, não
para um grupo carboxilo livre, mas com a ajuda do fosfato inorgânico. O aceitador de
hidrogénios é o NAD+, formando-se NADH + H+.
7. A enzima fosfoglicerato quinase catalisa a transferência do fosforilo do grupo carboxilo
do 1,3-bifosfoglicerato para um ADP, formam-se 2 moléculas de ATP e de 3fosfoglicerato. Esta reacção e a anterior juntas constituem um processo conjunto em que o
1,3-bifosfoglicerato é o produto intermédio: no total das 2 reacções, a reacção de
formação de ATP acaba por ser exergónica – tipo de formação de ATP dita como
fosforilação ao nível do substrato (intervém o o 1,3-bifosfoglicerato).
8. Troca entre o grupo fosforilo e o hidroxilo do glicerato, formando-se então 2fosfoglicerato, num processo que ocorre em 2 etapas com a ajuda a fosfoglicerato mutase.
9. Nesta reacção, dá-se a desidratação do 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato (PEP), por
acção da enolase: há a remoção de 1 molécula de água.
10. No último passo da glicólise, que é também um importante ponto regulador de todo o
processo, a piruvato quinase desfosforila o fosfoenolpiruvato para o ADP, formando-se
mais uma vez 2 moléculas de ATP e o produto final da glicólise, o piruvato (num
primeiro momento é formada a forma enol do piruvato, o enolpiruvato e só depois adquire
a forma ceto - simplesmente piruvato).

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Analisando o destino dos produtos finais da glicólise, em condições aeróbias, a glicólise
é apenas a primeira etapa da degradação completa da glicose:
• as 2 moléculas de NADH vão ser reoxidadas na cadeia respiratória, na mitocôndria, o
que fornece a energia para a síntese de ATP por fosforilação oxidativa;
• O piruvato vai ser oxidado e transformado em acetato, que constituirá o grupo acetilo
da acetil-CoA. Esta segue para o ciclo de Krebs, sendo oxidada a CO2;
• No total, 30 a 32 moléculas de ATP são formadas por cada molécula de glicose.
Em condições anaeróbias, o piruvato vai entrar em processos de fermentação láctica ou
alcoólica.
• No caso da fermentação láctica, dá-se a redução do piruvato a lactato: o piruvato
aceita os electrões do NADH e regenera NAD+, que permite a continuação da glicólise;
• Na fermentação alcoólica, temos a conversão do piruvato em etanol e C02 através de 2
passos. No primeiro passo, há uma descarboxilação irreversível do piruvato formando-se
acetaldeído. No 2º passo o acetaldeído é reduzido a etanol, através da acção do álcool
desidrogenase e do poder redutor do NADH, formando-se ainda CO2;
• Formam-se 2 moléculas de ATP.
A regulação do mecanismo de acção da glicólise é conseguida através de um complexa
interacção entre os níveis [ATP]/[ADP] presentes na célula, regeneração de NADH e
regulação alostérica de várias enzimas, nomeadamente a hexoquinase, PFK-1 e a piruvato
quinase (∆G bastante negativos em todas as reacções catalisadas por estas enzimas). Para
além disso, existem certos metabolitos que dão a informação e a percepção se a célula está
com energia em excesso ou se pelo contrário, necessita de uma activação do mecanismo da
glicólise para se obter mais ATP.
O piruvato, em condições aeróbias, pode ser oxidado originando o grupo acetil da
acetil-CoA (libertando-se dióxido de carbono) que irá posteriormente entrar no ciclo de
Krebs. Esta descarboxilação oxidativa é catalisada pelo complexo piruvato-desidrogenase
(PDH). Este complexo é constituído por múltiplas cópias de três enzimas distintas - E1
(piruvato

desidrogenase),

E2

(dihidrolipoilo

transacetilase)

e

E3

(dihidrolipoilo

desidrogenase) - e necessita de 5 coenzimas: tiamina pirofosfato (TPP), flavina adenina
dinucleótido (FAD), Coenzima A (CoA), nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) e
Lipoato. São também componentes vitais deste sistema em cada um destes grupos prostéticos

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as vitaminas tiamina (no TPP), riboflavina (no FAD), niacina (no NAD) e pantotenato (na
CoA).
A coenzima A é formada por pantotenato, 3-fosfoadenosina difosfato (forma
fosforilada de ADP) e β-mercato-etilamina qu possui um grupo tiol (-SH) muito reactivo que
é fundamental no papel da CoA como transportadora de grupos acilo, como por exemplo o
acetilo, que forma a acetil-coA. Os grupos acetil ligam-se a este grupo tiol formando
tioésteres; já o o lipoato possui dois grupos tiol podendo formar ligações dissulfito através de
oxidação, sendo um bom transportador de H+ e de grupos acetil simultaneamente.
Analisando mais pormenorizadamente a estrutura do PDH vemos que a enzima E2 tem
três subunidades/domínios distintos, um é o local de ligação do lipoato ao resíduo de Lis desta
enzima, outro é o local de ligação de E1 e E3 e o terceiro é o centro activo, acetiltransferase.
O TPP liga-se ao centro activo de E1 e o FAD ao centro activo de E3.
A acção do complexo PDH é um exemplo de canalização do substrato, a acção da
enzima sobre o substrato dá-se por “arrasto”, não havendo libertação de produtos
intermediários para fora do complexo, reagindo assim mais rapidamente.

No primeiro passo, dá-se a descarboxilação do piruvato pelo TPP da enzima E1, formandose hidroxietilo TPP, sendo nesta reacção que o complexo PDH exerce a sua função de
especificidade de substrato. No passo 2, há oxidação do grupo hidroxietilo a acetato que se
liga a um dos grupos tiol do lipoato, ficando o outro reduzido a SH. O lipoato transporta
então o acetato até à coenzima A, ligando-se este ao grupo tiol desta coenzima. Nos passos
4 e 5 há reoxidação dos grupos tiol do lipoato para este iniciar nova ronda de oxidação do
piruvato. Esta reoxidação dos grupos tiol dá-se por redução do FAD (presente da E3) e
posteriormente do NAD+.
A regulação da produção de acetil-CoA é feita pelo produto, ou seja ATP, acetil-CoA,
NADH e mesmo ácidos gordos de cadeia longa inibem o complexo PDH. Pelo contrário,
AMP, CoA e NAD+ activam o complexo, dado que a sua maior concentração indica um
fluxo menor de produção de acetil-CoA. De um modo geral, a reacção de oxidação do
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piruvato é activada em situações de maior exigência energética, encaminhando mais acetilCoA para o Ciclo de Krebs.
Em mamíferos, esta regulação é ainda complementada por modificação covalente da
estrutura proteica. O complexo PDH é inibido por fosforilação de um resíduo de Ser numa
das subunidades de E1 por uma proteína cinase. A E1 é activada novamente pela acção da
outra proteína reguladora existente no complexo, uma fosfoproteina que vai remover o grupo
fosforilo por hidrólise, tendo portanto acção contrária à cinase. A acção destas proteínas é
regulada pela relação [ATP]/[ADP]. Uma maior relação [ATP]/[ADP] activa a proteína
cinase inibindo a produção de acetil-CoA e uma menor relação [ATP]/[ADP] activa a
fosfoproteína activando novamente o complexo PDH.

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2.5- Regulação da Glicólise, Oxidação de Hexoses,
Via Das Fosfopentotoses
Mecanismos de regulação não hormonal da glicólise
As oses, em particular a glicose, devem a sua importância ao facto de a sua oxidação
fornecer aos organismos vivos grande parte da energia que lhes é necessária.
A glicólise processa-se no citosol e é regulada por três enzimas: a primeira regula a
entrada de glicose na via glicolítica, já que é a enzima que catalisa a primeira reacção desta
via metabólica, e as outras duas regulam a via propriamente dita.
É importante frisar que as três enzimas reguladoras correspondem às enzimas que
catalisam reacções unidireccionais, isto é, as enzimas que catalisam as reacções inversas
(gliconeogénese) não são as mesmas que catalisam as reacções na glicólise.

 Regulação da entrada de glicose na via glicolítica - Hexocinase:
Esta enzima catalisa a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato.
As hexocinases I,II e III são inibidas pelo produto da reacção, glicose-6-fosfato. Se a
metabolização da glicose-6-fosfato é menor que a sua síntese, esta acumula-se inibindo a
hexocinase.
Por outro lado, a hexocinase IV, predominante no fígado, não sofre regulação alostérica
pela Glicose-6P, e possui um valor de Km mais elevado, pelo que a sua saturação ocorre para
níveis mais elevados de glicose, permitindo a sua eficácia no metabolismo de altos níveis de
glicose. A sua regulação consiste na inibição por uma proteína específica, que pode ser
dissociada pela molécula de glicose (ficando a enzima activa). Caso haja uma baixa
concentração de glicose no sangue, ocorre inactivação da hexocinase IV pela frutose-6P
(através do transporte da enzima para o nécleo da célula onde se liga reversivelmente à
proteína reguladora); uma vez restaurados os níveis de glicose, esta reverte o processo
anterior, dissociando a proteína reguladora da hexocinase IV, que readquire a sua capacidade
catalítica.
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Regulação da via propriamente dita:
•

Fosfofrutocinase-1:

A fosfofrutocinase-1 é um enzima muito complexa que catalisa a fosforilação da frutose-6fosfato em frutose-1,6-bisfosfato - terceira etapa da via glicolítica.
A regulação alostérica desta enzima é coordenada por vários activadores e inibidores.
Em relação aos activadores: AMP, ADP (indicadores de falta de moléculas energéticas –
ATP), e a frutose-2,6-bisfosfato (que não é uma composto intermediário da glicólise, e pode
ser indicadora de uma falha em reacções de fosforilação, induzindo a produção de frutose-1,6bisP, que já é um intermediário da glicólise e possibilita a sua continuação) .
Quanto aos inibidores: ATP (a sua abundância relativa indica disponibilidade de energia),
frutose-1,6-bisfosfato e citrato (que indica a abundância de intermediários do ciclo de Krebs).
•

Piruvato-cinase:

A piruvato-cinase catalisa a última reacção da via, a conversão de fosfoenolpiruvato em
piruvato.
A sua regulação alostérica consiste no activador frutose 1-6-bisfosfato, e numa série de
inibidores: ATP, Acetil-CoA, ácidos gordos de cadeia longa (indicadores da presença de
fontes de energia) e a alanina (que pode ser sintetizada a partir do piruvato por
transaminação).
Existem duas isoenzimas principais de piruvato-cinase: L (fígado – liver), que possui
regulação hormonal, e M (músculo).

Oxidação de outras Hexoses
 Frutose:
A frutose pode ser obtida, na sua forma livre, pela ingestão de frutas, ou como
constuituínte do dissacárido sacarose, a qual é hidrolisada pela enzima sacarase (obtendo-se
uma molécula de frutose e outra de glicose). É incorporada na via glicolítica de duas formas
distintas, dependendo do local onde o seu metabolismo decorre.
O primeiro passo será a fosforilação da frutose, pela enzima hexocinase:
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Frutose + ATP

Mg2+

Frutose 6-fosfato + ADP

sendo o produto frutose 6-fosfato incorporado na via glicolítica (transformada em frutose 1,6bisfosfato, continuando a via metabólica).
Por outro lado, se a fosforilação da frutose ocorrer no fígado, onde se encontra presente a
enzima frutocinase, a fosforilação ocorre no carbono C1 da frutose, ao invés do carbono C6:
Frutose + ATP

Mg2+

Frutose 1-fosfato + ADP

A frutose 1-fosfato sofre clivagem em gliceraldeído e di-hidroxiacetona-fosfato pela
enzima frutose 1-fosfato aldolase:
Frutose 1-fosfato

gliceraldeído + di-hidroxiacetona-fosfato

A di-hidroxiacetona-fosfato é transformada em gliceraldeído 3-fosfato pela triose-fosfato
isomerase, e o gliceraldeído é fosforilado pela enzima triose cinase, formando gliceraldeído 3fosfato.
As duas moléculas de gliceraldeído 3-fosfato obtidas são incorporadas na glicólise.
 Galactose:
A galactose é obtida por hidrólise da lactose (açúcar do leite), catalisada pela enzima
lactase, da qual resulta uma molécula de galactose e uma de glicose.
A galactose começa por ser fosforilada, no fígado, pela enzima galactocinase:
Galactose + ATP

Mg2+

Galactose-1-fosfato + ADP

A conversão da galactose 1-fosfato no epímero glicose-1-fosfato é realizada na sua forma
conjugada com o transportador uridina difosfato (UDP), que actua como coenzima de
transferência de grupos.
(1) A galactose-1-fosfato é transformada em UDP-galactose, pela enzima galactose 1fosfato uridiltransferase – ocorre transferência do grupo UDP-glicose para a galactose-1-P.
(2) A UDP-galactose é transformada em UDP glicose pela enzima UDP-glicose 4epimerase, ocorrendo a oxidação do grupo OH de C 4, no qual resulta um grupo cetona, e
posterior redução deste em hidroxilo, com inversão da orientação (epimerização). O NAD é o
cofactor para a oxidação e para a redução.
(3) A UDP-glicose intervém na reacção (1), fornecendo o seu grupo UDP à galatose 1fosfato, e havendo libertação de glicose 1-fosfato.
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A glicose 1-fosfato obtida é transformada em glicose-6-fosfato pela enzima
fosfoglicomutase, sendo a G6P incorporada na glicólise.
 Manose:
A manose é ingerida na forma de polissacáridos ou de glicopoteínas. O seu metabolismo
consiste na sua fosforilação pela enzima hexocinase:
Manose + ATP

Mg2+

Manose 6-fosfato + ADP

A enzima fosfomanose isomerase será a responsável pela transformação da manose 6fosfato em frutose 6-fosfato, que pode ser degrada pela via glicolítica.

A oxidação de monossacáridos como a frutose, galactose e manose permite a obtenção de
energia a partir de moléculas alternativas à glicose, o que se revela extremamente vantajoso
em situação de défice de glicose. Assim como a glicose, a degradação da frutose, galactose e
manose requer o investimento de moléculas de ATP na fosforilação destas moléculas,
investimento esse que será compensado posteriormente, ocorrendo formação de moléculas de
ATP e de moléculas com poder redutor (NADH + H +), que poderão também ser utilizadas
para obtenção de energia na cadeia respiratória.
É de salientar que o metabolismo das oses descrito possui uma regulação parcialmente
diferente da glicólise, uma vez que os compostos que são incorporados na glicólise não foram
alvo do primeiro passo de regulação da glicólise: regulação pela enzima hexocinase. Tal facto
pode explicar a menor velocidade de metabolização da glicose face à das outras oses.

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Via das Fosfopentoses
Na maioria das células, o maior destino catabólico da Glicose-6-Fosfato é a glicólise. No
entanto, cerca de 10% dessa molécula será também degradado pela Via das Fosfopentoses.
Esta via metabólica ocorre em células de divisão rápida (como a medula óssea, a pele ou a
mucosa intestinal), em tecidos com extensa síntese de ácidos gordos (como o fígado, tecido
adiposo e glândulas mamárias em lactação), ou síntese activa de hormonas esteróides (como
as gónadas).
As principais funções desta via metabólica são: a formação de DNA e RNA, a síntese de
coenzimas como o ATP, NADH, FADH2 e Coenzima A.
Todas as enzimas intervenientes na via das fosfopentoses encontram-se no citosol celular.
1ª Fase – Fase das reacções oxidativas e irreversíveis ou fase das desidrogenases
Glicose-6-Fosfato

•
•
•

NADP+

Enzima: Glicose-6-P Desidrogenase.
O NADP+ é reduzido.
É essencial a presença de Mg2+ ou Ca2+ para se dar
esta reacção

NADPH
6-Fosfogliconolactona
•
•

H2O

•
•

Enzima: 6-fosfogliconolactonase (hidrolase)
Apesar de esta reacção ser espontânea (exergónica), é utilizada
esta enzima para garantir a total conversão das moléculas
reagentes nos produtos.
É libertada uma molécula de água (reacção de hidrólise).
É essencial a presença de Mg2+, Mn2+ ou Ca2+ para se dar esta
reacção.

6-Fosfogliconato
•
•
•
•

NADP+
CO2

NADPH

Enzima: 6-Fosfogliconato Desidrogenase
Reacção de oxidação e descarboxilação.
Redução do NADP+
É essencial a presença de Mg2+, Mn2+ ou Ca2+ para

Ribulose-5-Fosfato
•
•

Enzima: pentose-fostato isomerase
Reacção de isomerização.

Ribose-5-fosfato

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2ª Fase – Fase das reacções reversíveis não oxidativas

É importante referir que a reacção de isomerização da ribulose-5-P em ribose-5-P ainda faz
parte da primeira fase desta via metabólica.
Regulação da Via Metabólica
A regulação desta via metabólica é efectuada tanto a nível da síntese das enzimas que
catalisam as reacções da via, como de regulação alostérica por parte dos substratos e
metabolitos.



Regulação por síntese de enzimas:

A regulação por síntese de enzimas consiste na regulação da transcrição dos genes que
codificam as enzimas catalíticas desta via, aumentando ou diminuindo a sua produção em
função das necessidades da célula.
•

Desidrogenases: síntese é induzida por hormonas (insulina e tiroxina)

•

Transcetolase: síntese controlada pela Vitamina B1 na sua forma activa, Tiamina
Pirofosfato.



Regulação alostérica:

A regulação alostérica consiste na inibição da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase por
parte do NADPH. Dado que a glicose-6-P existente na célula é direccionada para a glicólise
ou para a via das fosfopentoses de acordo com as necessidades da célula, caso esta necessite
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(ou não) de produzir moléculas redutoras de NADPH. Assim sendo, faz sentido que esta
molécula seja um regulador alostérico da enzima que catalisa a entrada da glicose-6-fosfato na
via das fosfopentoses (G6P desidrogenase). Para altos níveis de NADPH, ocorre inibição da
enzima G6P desidrogenase, e consequente inbição da própria via das fosfopentoses; a glicose6-fosfato segue, portanto, a via glicolítica. Por outro lado, quando existe baixa concentração
de NADP+ no citosol, existe necessidade de produção de moléculas de NADPH, pelo que a
enzima G6P desidrogenase irá ser estimulada alostericamente pelo NADP + e irá encaminhar a
G6P para a via das fosfopentoses.
Destino Metabólico dos Intervenientes
Com a realização da via das fosfopentoses, são formados compostos que possuem diversas
funcionalidades na célula.
O produto final da primeira fase desta via metabólica, a ribose-5-fosfato, é um percursor na
síntese de nucleótidos para incorporação destes nos ácidos nucleicos.
O NADPH formado na fase oxidativa possui um papel fulcral na manutenção de um
ambiente redutor no interior da célula: a sua oxidação possibilita a redução do glutatião, que
na sua forma reduzida, constitui uma eficiente protecção das proteínas, lípidos e outros
compostos de elevada importância biológica contra as moléculas ou radicais oxidantes que
possam existir na célula, como o radical superóxido e o hidroxilo, ou a molécula de peróxido
de hidrogénio. Como exemplo desta função são os eritrócitos, nos quais existem grandes
quantidades de oxigénio molecular, que é um forte oxidante, havendo a necessidade constante
de prevenir e reverter oxidações de biomoléculas.
O NADPH constitui ainda um elemento fundamental nas reacções de biossíntese redutora
de ácidos gordos e outras moléculas, actuando como agente redutor.
Na segunda fase da via das fosfopentoses, há formação de compostos intermediários da via
glicolítica: frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato. Estes compostos podem incorporar-se
na via glicolítica, quer no sentido da realização da glicólise, quer no sentido da
gliconeogénese, no qual há formação de glicose-6-fosfato que poderá reintegrar novamente a
via das fosfopentoses.

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2.6- Catabolismo de Ácidos Gordos e Cetogénese
Uma vez que já foram previamente abordados os conceitos básicos relativos aos lípidos,
assim como a sua digestão e transporte, vamos então focar a oxidação dos ácidos gordos, um
conjunto de três vias que tem como objectivo final a obtenção de energia. De facto, o
catabolismo de ácidos gordos é uma das fontes de energia mais importantes para muitos
organismos, estando responsável, por exemplo, por cerca de 80% das necessidades
energéticas do coração e fígado dos mamíferos.
Em primeiro lugar temos a β-oxidação, na qual os ácidos gordos sofrem
sucessivamente a remoção de pares de carbonos sob a forma de acetil-CoA, com início no
terminal carboxil da cadeia. Se pensarmos no caso do ácido palmítico, que possui dezasseis
carbonos, são necessárias sete passagens pela cadeia oxidativa para que restem apenas dois
carbonos que são automaticamente convertidos em acetil-CoA; logo, obtém-se um total de
oito unidades de acetil-CoA. Note-se que a formação de cada molécula de acetil-CoA implica
a remoção de quatro átomos de hidrogénio (4 H+ e 4 e-).
Na segunda fase apresenta-se o ciclo do ácido cítrico, em que o facto mais importante,
neste caso, é o de as moléculas de acetil-CoA provenientes da β-oxidação serem oxidadas a
CO2, juntando-se às moléculas derivadas da glicose (via glicólise e oxidação do piruvato).
Estas duas fases têm lugar na mitocôndria e reduzem os transportadores de electrões
NADH e FADH2.
Por último, temos na terceira fase a cadeia respiratória, na qual os electrões têm como
aceitador final o O2, dando-se a formação de H2O e ATP.

β-Oxidação de Ácidos Gordos Saturados com Número Par de Carbonos
Embora a β-oxidação se altere naturalmente de organismo para organismo, o essencial
do processo mantém-se: é composta por quatro passos repetidos tantas vezes quantas
necessárias. Trata-se de uma espécie de maneira elegante de quebrar uma ligação –CH2-,
relativamente estável por natureza. A preparação nos três primeiros passos de uma ligação CC menos forte, com uma cetona, faz com que esta seja um alvo mais fácil para um ataque
nucleofílico pelo grupo –SH da Coenzima A no passo final.
No primeiro passo da β-oxidação, observa-se a desidrogenação do grupo acil-CoA, o
que vai induzir a formação de uma ligação dupla entre os Carbonos α e β, resultando num
novo composto designado trans-Δ2-Enol-CoA (o Δ2 designa a posição da ligação dupla). Este
novo composto tem a configuração trans, embora normalmente as ligações nos ácidos gordos
insaturados sejam cis.
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Esta reacção é catalisada por três isoenzimas da acil-CoA desidrogenase, cuja utilização
depende do tamanho da cadeia: a “very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase” (VLCAD), que
actua em ácidos gordos que tenham entre doze e dezoito carbonos; a “medium-chain”
(MCAD), para cadeias com quatro a catorze carbonos e a “short-chain” (SCAD), no caso de
cadeias com quatro a oito carbonos. Estas isoenzimas são flavoproteínas que possuem o FAD
como grupo prostético. Uma vez este reduzido, irá doar imediatamente os electrões para a
cadeia respiratória, com o auxílio da “electron transferring flavoprotein” (ETF).
Neste passo junta-se água à ligação dupla entre os carbonos α e β, com o objectivo
de formar o estereoisómero L do β-hidroxiacil-CoA, o 3-hidroxiacil-CoA. Esta reacção é
catalisada

pela

enol-CoA hidratase, sendo análoga à reacção da fumarase no ciclo do ácido cítrico.
No terceiro passo dá-se a desidrogenação do L-β-hidroxiacil-CoA a β-cetoacil-CoA.
A enzima interveniente é a β-hidroxiacil-CoA desidrogenase, sendo o aceitador de electrões o
NAD+. Esta reacção é análoga à que se dá na desidrogenação do malato no ciclo do ácido
cítrico.
O quarto e último passo é catalisado por uma enzima que se chama vulgarmente tiolase,
mas cuja designação correcta é acil-CoA acetiltransferase. A função da tiolase é promover a
ligação do cetoacil-CoA a uma molécula livre de Coenzima A, o que quebrará a ligação com
o terminal carboxil, libertando-se um acetil-CoA e ficando o ácido gordo dois carbonos mais
curto. Pode fazer-se uma analogia entre esta reacção e a hidrólise, uma vez que o β-cetoacilCoA é clivado pelo grupo tiol da coenzima A.
Os três últimos passos da β-Oxidação são catalisados por um conjunto diferente de
enzimas conforme o tamanho do ácido gordo em questão: no caso de a cadeia ter mais de
doze carbonos, é usada a proteína trifuncional (TFP), que consiste num agregado de três
proteínas muito eficiente na sua função devido à proximidade entre os centros activos das
proteínas que o compõem; para cadeias com até doze carbonos, existe um conjunto de quatro
enzimas solúveis na matriz mitocondrial.
Sendo a β-oxidação a primeira parte do catabolismo dos ácidos gordos, esta é
responsável pela produção de três tipos de produtos: acetil-CoA (um por cada passagem),
electrões (dois pares por passagem, nos transportadores adequados, NADH e FADH 2) e
catiões H+ (quatro por passagem). O acetil-CoA pode ser oxidado a CO 2 e H2O no ciclo do
ácido cítrico, que irá também implicar a libertação de electrões. Os H + e os electrões
provenientes tanto da β-oxidação como do ciclo do ácido cítrico prosseguem então para a
cadeia respiratória, num processo que já foi descrito em apresentações anteriores, cujos
produtos são água e energia sob a forma de ATP.

15

Catabolismo dos ácidos gordos insaturados
A maior parte dos ácidos gordos presentes nos fosfolípidos e triacilgliceróis são
insaturados, tendo uma ou mais duplas ligações. Estas ligações estão em configuração cis, não
podendo portanto ser activados pela enol-CoA-hidratase, a enzima que catalisa a adição de
H2O à dupla ligação do Δ2-Enol-CoA durante a β-oxidação. Assim, torna-se necessário
recorrer a duas enzimas: uma isomerase e uma redutase.
Qualquer que seja a conformação da cadeia de hidratos de carbono, a β-oxidação
ocorre normalmente até à primeira dupla ligação encontrada.
Para melhor compreensão do mecanismo de oxidação iremos ilustrar com dois
exemplos.
O ácido oleico é um ácido gordo mono-insaturado (C18:1) com uma dupla ligação
entre C9 e C10. Após a saída dos primeiros três pares de carbono como acetil-CoA forma-se o
cis-Δ3-dodecenol-CoA. Devido à sua configuração cis torna-se um substracto inapropriado
para a enol-CoA-hidratase, que actua exclusivamente em duplas ligações de configuração
trans.

Recorre-se

então

à

enzima

Δ3-Δ2-enol-CoA-isomerase que vai isomerizar o cis-Δ3-enol-CoA em trans-Δ2-enol-CoA, que
é convertido pela enol-CoA-hidratase em trans-Δ2-dodecenol-CoA. Este pode seguir depois a
via normal da β-oxidação, formando mais seis moléculas de acetil-CoA.
Nos casos em que temos um ácido gordo poli-insaturado (como é o caso do ácido
linoleico, de 18 carbonos) outra enzima é necessária. Este ácido gordo tem uma configuração
cis-Δ9- cis-Δ12. O ácido linoleico–CoA segue a sequência inicial da β-oxidação, originando
três moléculas de acetil-CoA e um ácido gordo insaturado com a configuração cis-Δ3- cis-Δ6.
Este não pode ser usado pelas enzimas da β-oxidação, pois as duplas ligações estão na
posição e configuração erradas. A acção combinada da enol-CoA-isomerase e do 2,4-dienolCoA-redutase vão permitir a reentrada do composto no seguimento da β-oxidação, como está
explicado na figura da página seguinte.
A oxidação de ácidos gordos com ligações duplas em carbonos ímpares dá-se pela
cis-Δ2-Enol-CoA-isomerase e em carbonos pares pela cis-Δ2-Enol-CoA-isomerase (que vai
criar uma dupla ligação num carbono ímpar) e pela 2,4-Dienol-CoA-reductase, pelo
mecanismo explicado anteriormente

Catabolismo dos ácidos gordos com número ímpar de átomos de carbono
A β-oxidação dos ácidos gordos com número ímpar de átomos de carbono dá-se
exactamente da mesma forma que a β-oxidação dos ácidos gordos com número par de átomos
de carbono. No entanto, no último passo desta via metabólica, temos um ácido gordo com
16

cinco carbonos. Ao ser oxidado vai originar uma molécula de acetil-CoA e outra de propionilCoA. O acetil-CoA pode entrar no ciclo do ácido cítrico, mas o propionil-CoA segue outra
via, que envolve três enzimas. Pela propionil-CoA-carboxilase (ligada ao cofactor biotina)
transforma-se em D-metilmalonil-CoA que, através da metilmalonil-CoA-epimerase forma o
seu estereoisómero L. Este sofre depois um rearranjo intramolecular para formar succinilCoA, catalisado pela metilmalonil-CoA-mutase (mais coenzima B12).

Cetogénese
Ao processo que consiste na formação de corpos cetónicos a partir de ácidos gordos
dá-se o nome de cetogénese.
Os corpos cetónicos são produzidos sempre. No entanto, quando se verifica uma
escassez tal de hidratos de carbono que a energia tem de ser obtida através da degradação de
ácidos gordos, a produção de corpos cetónicos aumenta. São produzidos essencialmente nas
mitocôndrias das células hepáticas. Há a quebra da cadeia de carbonos do ácido gordo em
segmentos que contêm apenas 2 carbonos, segmentos esses que se encontram sob a forma de
acetil-CoA. Normalmente o acetil-CoA é oxidado no ciclo dos ácidos tricarboxílicos, mas, no
caso de não haver glicose suficiente, vai-se verificar uma carência de intermediários deste
ciclo pelo que vai ocorrer a acumulação de acetil-CoA.
Assim, dá-se a conversão do acetil-CoA em ácido acetoacético, que posteriormente se
poderá converter em ácido -hidroxibutírico e acetona. O ácido -hidroxibutírico não é um
corpo cetónico, de acordo com as regras da IUPAC (não tem grupo cetona). No entanto,
considera-se como corpo cetónico devido à sua quase instantânea conversão no organismo.
A cetogénese dá-se em 3 passos principais:
•

Condensação de duas moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA, por acção da
tiolase;

•

Condensação do acetoacetil-CoA com um terceiro acetil-CoA por acção da HMGCoA sintetase, formando -hidroxi- -metilglutaril-CoA (HMG-CoA). O mecanismo
base desta reacção é semelhante ao da condensação do oxaloacetato com acetil-Co-A
para a produção de ácido cítrico, no ciclo de Krebs;

•

Degradação do HMG-CoA em ácido acetoacético (corpo cetónico) e acetil-CoA por
acção da HMG-CoA liase.
Após a formação do ácido acetoacético, dá-se a sua redução a ácido -hidroxibutírico

por acção da -hidroxibutirato-desidrogenase, sendo que também se pode verificar a
descarboxilação do ácido acetoacético a acetona e CO2.
Os corpos cetónicos são facilmente transportados pelo sangue para as células que os
metabolizam.
17

De forma a poderem ser utilizados pelas células, o ácido acetoacético é activado por
transferência de um acetil-CoA a uma molécula de succinil-CoA. O ácido -hidroxibutírico é
normalmente oxidado a ácido acetoacético novamente antes da sua utilização. Nas células, há
a conversão dos corpos cetónicos em acetil-CoA.
A produção de corpos cetónicos é regulada pela disponibilidade de acetil-CoA. Se a
mobilização de ácidos gordos do tecido adiposo é elevada, a -oxidação dos ácidos gordos no
fígado irá ocorrer a uma taxa elevada, assim como a síntese dos corpos cetónicos a partir do
acetil-CoA resultante. A taxa de produção de corpos cetónicos aumenta se o indivíduo sofre
de subnutrição. No fígado, o acil-CoA formado no citosol pode seguir duas vias distintas.
Pode sofrer -oxidação por parte das enzimas nas mitocôndrias ou pode ser convertido em
triacilgliceróis ou fosfolípidos, sendo que a via a ser seguida depende da taxa de transferência
da cadeia de acil-CoA para o interior de mitocôndria. Esta é uma importante forma de
regulação dos processos envolvendo o catabolismo de ácidos gordos. A partir do momento em
que entram na mitocôndria, os ácidos gordos serão reduzidos a acetil-CoA. O malonil-CoA é
o primeiro intermediário da biossíntese de ácidos gordos no citosol, sendo que a sua
concentração aumenta sempre que se verifica uma boa “reserva” de hidratos de carbono. A
inibição da carnitina-aciltransferase I pelo malonil-CoA inibe a oxidação dos ácidos gordos
sempre que há um nível de glicose suficiente no fígado. Relativamente às enzimas
intervenientes na -oxidação, sempre que a concentração de NADH é elevada relativamente à
de NAD+, a hidroxiacil-CoA é inibida; por outro lado, altas concentrações de acetil-CoA
inibem a acção da tiolase.

β -oxidação (três ciclos)
acção da isomerase
(passagem de cis-Δ3 para
trans-Δ2
β -oxidação (um ciclo)

acção da redutase através do
NADPH
acção da isomerase (a dupla
ligação é transferida para o
segundo carbono)
β -oxidação (quatro ciclos)
18

2.7- CATABOLISMO DE PROTEÍNAS E
AMINOÁCIDOS, E UREOGÉNESE
A proteína tem muitas funções importantes no corpo: o sangue necessita das proteínas
para os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e numerosos compostos do plasma; a
imunidade do corpo também depende das proteínas, que são necessárias para a formação dos
anticorpos e dos glóbulos brancos que combatem as doenças; as enzimas e as hormonas (por
exemplo a insulina) também são proteínas, etc. As proteínas podem ser encontradas em
produtos animais como carne, peixe, ovos, leite e seus derivados e em alimentos vegetais
como cereais, grãos e sementes. Todas as fontes de proteínas contêm alguns dos aminoácidos
essenciais, mas em quantidades variadas.
A degradação das proteínas é realizada, inicialmente, por enzimas que são sintetizadas
no estômago, pâncreas e intestino delgado. Tanto o pâncreas como o estômago sintetizam
enzimas sob a forma inactiva (zimogénios) que são activadas por clivagem proteolítica. O
intestino delgado, por outro lado, sintetiza as enzimas já activas.
Uma das enzimas sintetizadas pelo estômago é o pepsinogénio, forma inactiva. A sua
forma activa designa-se por pepsina. Neste processo de activação estão envolvidas as
hormonas: gastrina, histamina e acetilcolina. A gastrina é produzida nas células G ao nível do
antro gástrico que vai ser excretada para o sangue. Quando a concentração de gastrina
aumenta, esta vai actuar ao nível das células parietais do estômago. Estas células fazem com
que haja produção de HCl através de uma bomba H+, k+, ATPase (bomba de protões). Assim,
o pH no interior do estômago diminui o que faz com que o pepsinogénio se transforme em
pepsina (pepsina quebra as ligações peptídicas).
O suco pancreático contém o tripsinogénio e o quimiotripsinogénio, formas inactivas
cujas formas activas designam-se por tripsina e quimiotripsina, respectivamente. A tripsina e
a quimiotripsina hidrolisam polipéptidos, transformando-os em oligopéptidos. Ao nível do
duodeno, o tripsinogénio entra em contacto com a enterocinase, enzima segregada pelas
células da mucosa intestinal, convertendo-se em tripsina, que por sua vez contribui para a
conversão do precursor inactivo quimiotripsinogénio em quimiotripsina, enzima activa.

Existem duas vias para a degradação das proteínas: via proteolítica da ubiquitina
(dependente de ATP) e via lisossomal (independente de ATP). Ambas resultam na quebra das
ligações peptídicas entre os aminoácidos numa proteína – pelas proteases.

Via da ubiquitina
Em geral, na via da ubiquitina, as proteínas são degradadas por um complexo de protease
26S (também designado por proteassoma) que reconhece as proteínas a ser degradas pela
presença de ubiquitina nestas. A ubiquitina é uma proteína, presente em todas as células
eucarióticas, que possui um importante papel na marcação de proteínas para a sua degradação.
Três enzimas (E1, E2 e E3) participam na conjugação de ubiquitina às proteínas. Inicialmente,
a enzima E1 liga-se à ubiquitina tornando-a activa. A ubiquitina activada é então ligada à
enzima E2 e posteriormente à enzima E3 que catalisa a transferência da ubiquitina para a
proteína – alvo. Esta proteína ubiquitinada é depois digerida por um complexo de protease
26S. Esta protease energizada por ATP poupa a ubiquitina, que é reciclada, desdobra a
proteína e digere-a.
19

Via lisossomal
Lisossomas são vesículas repletas de enzimas hidrolíticas em estado inactivo. O perfeito
funcionamento das enzimas lisossómicas depende de um pH próximo de 5. Dentro destas
enzimas destacam-se as catepsinas B, C, D, H, L, às quais se atribui a degradação de proteínas
associadas à membrana celular e de diversas outras proteínas em condições de privação
nutricional (em tecidos como o fígado, o rim e o músculo cardíaco).
Existem dois caminhos alternativos dos quais derivam os materiais a serem digeridos
pelos lisossomas: autofagia e endocitose. A autofagia diz respeito à digestão gradual dos
componentes da própria célula. O primeiro passo da autofagia é um mecanismo de
envolvimento da proteína a ser digerida por uma membrana do retículo endoplasmático, ou
membrana plasmática formando então uma vesícula designada por autofagossomo. Este
autofagossomo funde-se com os lisossomas ocorrendo digestão do seu conteúdo. A
endocitose está envolvida no processo de degradação de materiais estranhos vindos do
extracelular (por meio da endocitose), de proteínas de membrana e componentes celulares
envelhecidos. Esta proteólise é estimulada pelo jejum no fígado. A proteólise ocorre através
de processos selectivos e não selectivos. Entre os não selectivos estão a macroautofagia (fusão
de lisossomas com vacúolos originários do complexo de Golgi e retículo endoplasmático liso)
e a microautofagia (invaginação da superfície lisossomal que leva à produção de vesículas
cujo conteúdo proteico sofre degradação no interior do lisossoma).
Ao processo contínuo de síntese e degradação das proteínas dá-se o nome de reciclagem
ou renovação proteica. Em geral um adulto degrada 1-2% das suas proteínas por dia. Cerca
de 75-80% dos aminoácidos libertados são usados para nova síntese proteica e os restantes
20-25% são degradados (e não armazenados).
A renovação proteica permite a síntese de proteínas adequadas assim como a degradação
de proteínas desnecessárias. Para além disso, protege as células de acumulação de proteínas
anormais (como por exemplo erros na síntese proteica ou desnaturação espontânea).
Proteínas
Síntese

Degradação
Aminoácidos

É de notar que a degradação das proteínas em
resposta
ao
stress,
deficiências nutritivas e cansaço pode ser suprimida
ou
promovida.
Em
resposta ao stress, o corpo segrega a epinefrina, a
noreepinefrina, o cortisol
e outras hormonas. Os glicocorticóides (tais como o
cortisol) têm uma acção
catabólica, suprimindo, assim, a síntese de proteínas e promovendo a degradação destas em
aminoácidos. Este processo é necessário para neutralizar o stress. No entanto, se o processo
for prolongado, o catabolismo resultante é muito prejudicial ao corpo que pode resultar na
supressão do sistema imunitário, dos orgãos digestivos, das hormonas de crescimento e de
outros sistemas importantes do corpo.
Quando um corpo apresenta deficiências nutritivas, ou seja, quando não pode metabolizar
correctamente açúcares, hidratos de carbono e gorduras que participam nos ciclos da glicólise
e ciclo de krebs haverá digestão das proteínas endógenas a fim de produzir energia. O uso da
proteína para a obtenção de energia não é necessariamente económico para o corpo, porque a
manutenção, o crescimento, e o reparo dos tecidos são comprometidos para se encontrar
necessidades de energia. Também, a fatiga e outras condições da saúde podem causar um
estado catabólico superior.
Os aminoácidos, constituintes das proteínas, podem ser usados como precursores de
moléculas biológicas azotadas, pois têm na sua constituição um grupo amina. O excesso de
aminoácidos da dieta não é armazenado nem excretado mas sim convertido em piruvato,
20

oxalacetato e α-cetoglutarato. Consequentemente, os aminoácidos podem também ser
considerados precursores da glicose, ácidos gordos e corpos cetónicos. Deste modo, podem
ser considerados “compostos energéticos”.
O maior local de degradação dos aminoácidos é o fígado e neste processo está envolvido
a eliminação do grupo amina dos aminoácidos a ser degradados. As principais reacções
envolvidas na eliminação do grupo amina são a transaminação e a desaminação oxidativa. A
uma transaminação acoplada a uma desaminação oxidativa dá-se o nome de
transdesaminação. Na transaminação há transferência do grupo amina de um aminoácido
para um α-cetoácido, originando o α-cetoácido e aminoácido correspondentes:
aminoácido A + cetoácido B → aminoácido B + cetoácido A
Na desaminação oxidativa há remoção do grupo amina de um aminoácido, catalisada
por uma aminotransferase com redução de NAD + (ou NADP+) a NADH + H+(ou NADPH +
H+):
aminoácido + NAD(P)+ + H2O → cetoácido + NAD(P)H + H+ + NH4+
As aminotransferases que catalisam este tipo de reacções são específicas para cada tipo
de aminoácidos originando α-cetoácidos correspondentes.
Assim, no decurso do seu catabolismo os aminoácidos perdem os seus átomos de
azoto que, na sua maioria, são incorporados na ureia e excretados na urina.
O amoníaco (NH3) forma-se em todos os tecidos, mas como é um composto
extremamente tóxico para o organismo é incorporado em alguns compostos menos tóxicos. O
amoníaco pode ser transportado para o fígado sob a forma de glutamato, glutamina ou
alanina. Em meio aquoso o amoníaco (NH3) encontra-se sob a forma de ião amónio (NH4+).
O amoníaco é obtido a partir dos aminoácidos quando estes são necessários como
percursores da glicose ou para fornecer energia. O metabolismo bacteriano no lúmen
intestinal também é uma fonte importante de amoníaco, sendo absorvido e transportado para o
fígado.
A glutamato desidrogenase catalisa a reacção em que se forma glutamato a partir da
incorporação de amoníaco no α-cetoglutarato. A reacção contrária é catalizada pela mesma
enzima. O glutamato é um dos aminoácidos que entram nas transaminações e desaminações
oxidativas. A glutamato desidrogenase é regulada alostericamente por nucleótidos de purinas.
Quando os níveis de ADP e GDP são elevados, é nessessário a oxidação de aminoácidos para
a obtenção de energia e a glutamato desigrogenase aumenta a sua actividade no sentido de
degradar glutamato. Por outro lado quando os níveis de ATP e GTP são elevados estes são
activadores alostéricos da síntese de glutamato.
A glutamina representa metade dos aminoácidos em circulação e o seu grupo amina é
um doador de azoto para várias classes de moléculas como as bases púricas e o grupo amina
da citosina. Na presença da glutamina sintase e ATP o amoníaco é incorporado no glutamato
formando glutamina. Esta reacção ocorre em duas etapas. Numa primeira fase, o ATP doa um
grupo fosforil ao glutamato formando-se um composto intermediário (γ-glutamil-fosfato). Na
segunda fase, o amoníaco reage com este composto intermediário deslocando o fosfato
inorgânico para produzir glutamina.
O amoníaco produzido na degradação dos aminoácidos nos músculos também é
transportado para o fígado sob a forma de alanina usando o ciclo glicose-alanina. Nos
músculos o amoníaco reage com o α-cetoglutarato na presença da glutamato- desidrogenase
formando glutamato, que por sua vez na presença de alanina-transaminase transfere o seu
grupo amina para o piruvato formando alanina. A alanina no fígado transfere o seu grupo
amina para o α-cetoglutarato por intermédio da alanina-transaminase.
Em condições de necessidade energética as proteínas que estão nas células musculares
são degradadas e os grupos amina são transferidos para produzir glutamina e alanina e
transportados para o rim e fígado.
21

O fígado é o principal destino da glutamina e da alanina do sangue, onde o amoníaco é
libertado pela alanina aminotransferase, glutaminase e glutamato desidrogenase. A última
também produz NADH e α-cetoglutarato, um intermediário do glicogénio.
De uma forma geral, dos processos de degradação de aminoácidos resultam grupos
amina, que não sendo utilizados pelo organismo para sintetizar novos aminoácidos ou outros
produtos azotados, são modificados dando origem a um produto final que será excretado. O
grupo amina removido a partir do aminoácido degradado forma iões amónio. O ião amónio é
extremamente tóxico para os organismos da grande maioria dos mamíferos terrestres e por
isso tem que ser convertida num composto não – tóxico, e portanto tolerável, por estes. Este
composto designa-se ureia. A ureia é produzida a partir de várias reacções sequenciais que
constituem o Ciclo da Ureia (Ureogénese ou Ciclo de Krebs-Henseleit) e posteriormente
excretada na urina.
A formação de ureia - NH2CONH2 - ocorre nas células hepáticas, principais células
do fígado, a partir de dois compostos inorgânicos, dióxido de carbono – CO2 e iões amónio –
NH4+. Estes iões têm origem na remoção de grupos amina. Para a remoção dos grupos amina
existem diferentes processos possíveis. Num processo está envolvida uma transdesaminação:
a transaminação envolvida na transferência do grupo amina de um aminoácido para o αceglutarato originando glutamato e por outro lado, a desaminação oxidativa catalisada pela
glutamato - desidrogenase, havendo remoção do grupo amina do glutamato. O grupo amina
resultante entra no ciclo da ureia. Um segundo processo inclui duas reacções de
transaminação. A primeira destas é a transferência do grupo amina para o α-cetaglutarato
resultando a formação do glutamato. A segunda, catalisada pela aspartato aminotransferase, é
a transferência do grupo amina do glutamato para o oxaloacetato resultando então a formação
de aspartato. O Aspartato formado entra no ciclo da ureia pela condensação com a citrulina.
Desta forma, um segundo grupo amina entra no ciclo, dando portanto origem a um segundo
átomo de azoto que será utilizado na formação de ureia. Uma pequena parte dos iões amónio
utilizada no ciclo da ureia pode ser originada pela oxidação de aminoácidos pelas bactérias
existentes na flora intestinal e transportada até ao fígado pela veia porta.
O ciclo da ureia inclui cinco reacções principais que permitem a síntese do composto
orgânico ureia a partir de dois compostos inorgânicos, dióxido de carbono – CO 2 e iões
amónio – NH4+. As duas primeiras reacções do ciclo envolvido ocorrem nas mitocôndrias e as
restantes três no citosol das referidas células.
O ciclo inicia-se com a formação do Carbomoil Fosfato. Esta reacção é catalisada pela
carbomoil fosfato sintase I (CPSI) e é irreversível, constituindo, assim, um local importante
de regulação do ciclo. Esta reacção implica o consumo de duas moléculas de ATP. Segue-se a
a formação de citrulina na qual se dá a transferência do grupo carbomoil para a ornitina pela
ornitina transcarboximoilase. A ornitina é uma molécula transportadora que permite a
progressão do ciclo pois auxilia no transporte de citrulina do interior da mitocôndria para o
citosol. Segue-se a síntese de argininosuccinato, catalisada pela argininosuccinato sintetase, e
onde ocorre condensação da citrulina com o aspartato. Esta reacção é desencadeada pela
clivagem de ATP, da qual resultam AMP e pirofosfato. O pirofosfato é rapidamente
hidrolisado originando dois fosfatos inorgânicos. Existe, assim, consumo de dois equivalentes
de ATP. A reacção que se segue é a clivagem de argininosuccinato, catalizada pela
ariginosuccinato liase, da qual resultam fumarato e arginina. Por fim tem-se a clivagem de
arginina da qual resultam a ornitina e a ureia. A enzima que catalisa esta clivagem designa-se
arginase. Esta enzima existe exclusivamente no fígado o que torna a produção de ureia
exclusiva a este órgão. Existem, ainda, transportadores específicos para a ornitina na
membrana mitocondrial interna pelo que depois de originada esta é transportada para o
interior da mitocôndria permitindo iniciar-se um novo ciclo. A ureia formada é transportada
pelo sangue até aos rins para posteriormente ser excretada na urina.
O fumarato formado no ciclo da ureia é convertido em malato estando nesta reacção
envolvida a enzima fumarase. No citosol, o malato pode por um lado ser convertido em
oxaloacetato que por sua vez pode ser convertido em aspartato ou por outro lado ser
transportado para o interior da mitocôndria e aí entrar no ciclo do ácido cítrico. Os NADH
22

formados em ambas as situações podem ser oxidados pela cadeia transportadora de electrões
dando, cada molécula de NADH, origem a 2,5 moléculas de ATP.
Por outro lado, o fumarato é também um interveniente no ciclo do ácido cítrico. Os ciclos
estão assim interligados. Apesar disto, estes ciclos ocorrem independentemente e a
comunicação entre ambos depende do transporte de intermediários entre a mitocôndria e o
citosol. Várias enzimas do ciclo do ácido cítrico incluindo a fumarase (fumarato hidratase) e a
malato desidrogenase estão presentes como isoenzimas no citosol. O fumarato originado a
partir da síntese no citosol de arginina pode ser convertido em malato no citosol e estes
intermediários podem ser depois metabolizados no citosol ou transportados para o interior da
mitocôndria para serem usados no ciclo do ácido cítrico. O aspartato formado na mitocôndria
por transaminação entre o oxaloacetato e o glutamato pode ser transportado para o citosol
onde funciona como dador de azoto no ciclo da ureia.
A regulação do ciclo da ureia pode ser considerada a dois níveis. A regulação principal
do ciclo da ureia é realizada pelo N-acetil glutamato (formado a partir da acetil-CoA e do
glutamato) que activa alostericamente a carbomoil fosfato sintase I (CPSI). Tal como já foi
mencionado esta enzima cataliza a primeira reacção do ciclo sendo por isso determinante na
sua regulação global. Se for seguida uma dieta rica em proteínas, os aminoácidos excedentes
são desaminados. Disto resulta um aumento da concentração de glutamato e portanto de Nacetil glutamato. O N-acetil glutamato activa a CPSI, e desta forma, promove o desenrolar do
ciclo da ureia com o objectivo de compensar o excesso de azoto existente. Existe um outro
tipo de regulação do ciclo, só que este a longo prazo. Sabe-se que alterações na dieta podem
induzir ou inibir a transcrição das enzimas envolvidas no ciclo da ureia. Por exemplo, em
jejum, há um aumento da degradação das proteínas constituintes de alguns tecidos o que
induz a síntese de enzimas intervenientes no ciclo da ureia, de forma a compensar o excesso
de ião amónio originado.

23

2.9- Gliconeogénese
Na ausência de glicose, a manutenção da glicemia faz-se a partir da síntese de glicose
a partir de percursores não glicídicos. Define-se gliconeogénese como a formação de glicose
a partir de material não glicídico.
O fígado e os rins são denominados sítios de gliconeogénese, e compensam a sua fraca
capacidade glicolítica com a elevada capacidade gliconeogénica (processos realizados em
células diferentes). Nestes sítios os precursores seguem vias especiais, dando genericamente e
directa ou indirectamente piruvato, que segue a via comum.
São os aminoácidos, os lípidos e o lactato que seguem as vias especiais. Nos
aminoácidos a via faz-se apenas utilizando aminoácidos glicoformadores, que a partir de
aminações ou transaminações originam piruvato, α-cetoglutarato, oxaloacetato ou SuccinilCoA. Nos lípidos, apenas o glicerol se converte em dihidroxicetona fosfato, um interveniente
da glicólise/gliconeogénese.
O lactato, como se sabe, é produzido constantemente nos eritrócitos e também nos
músculos sob exercício intenso. Como não existem nestes locais as enzimas necessárias para
fazer o processo inverso, então tem que ser transportado até ao fígado (ou rim) que através do
ciclo de Cori é oxidado a piruvato.
A via comum ou final é por assim dizer o processo inverso da glicólise, é em tudo
igual, excepto em três reacções, as de regulação.
De uma maneira ou de outra, todos os produtos das vias especiais dão origem a
piruvato, que é então convertido em oxaloacetato que origina fosfoenolpiruvato. O que sucede
é que o oxaloacetato é formado dentro da mitocôndria e o fosfoenolpiruvato fora desta, então,
como o oxaloacetato não consegue atravessar a membrana, tem de ser convertido em malato
para poder ser transportado para fora da mitocôndria e voltar a
oxaloacetato para originar fosfoenolpiruvato, no primeiro e
segundo passos da gliconeogénese (um dos passos de
regulação).
Pode-se ver no esquema a representação das duas vias
antagónicas

glicolise/gliconeogénese,

e

as

enzimas

intervenientes.
A regulação deste processo metabólico é feita pelas
enzimas dos passos de regulação. As duas primeiras, a piruvato
carboxilase

e

a

fosfoenolpiruvato

carboxicinase

são

estimuladas pelo acetil-CoA, e são passos com grande energia
de activação, sendo altamente desfavoráveis (como se pode ver
24

gasta-se um ATP e um GTP, moléculas que cedem a energia necessária para ultrapassar esse
obstáculo). Não é por acaso que os passos de maior energia de activação são os de regulação,
faz sentido que assim seja, de modo a garantir a permanência de apenas um sentido de cada
vez.
A frutose-1,6-bisfosfatase é estimulada pelo citrato e inibida pelo AMP (que estimula
a glicólise, fazendo sentido inibir a gliconeogénese) e pela frutose-2,6-bifosfato, molécula
controlada pelo sistema hormonal insulina/glicagina. Por ultimo, e na regulação da ultima
reacção da gliconeogénese, encontramos a glicose-6-fosfatase que apesar de não ser
controlada alostericamente varia aproximadamente de uma maneira linear com a concentração
de substrato.
Como se pode ver pelo esquema, a gliconeogénese é um processo que requer muita
energia, de modo que é um processo de recurso quando não há mais nada que forneça glicose
de uma maneira mais fácil, no sentido de aumentar a glicemia.

Catabolismo dos aminoácidos glicogénicos
Quanto ao destino dos produtos que advêm do seu metabolismo, os aminoácidos
podem dividir-se em glicogénicos, que originam metabólitos que são incorporados como
intermediários no Ciclo de Krebs e no metabolismo da glicose (piruvato, alfa-cetoglutarato,
succinil-CoA, fumarato e oxaloacetato), e cetogénicos, que originam metabólitos que são
incorporados no metabolismo dos lípidos, podendo formar ácidos gordos ou corpos cetónicos
(acetil-CoA ou acetoacetil-CoA).
É importante referir que existem aminoácidos que, no decurso do seu catabolismo,
originam acetil-CoA e intermediários do Ciclo de Krebs ou da glicólise, sendo classificados
como simultaneamente glicogénicos e cetogénicos. Actualmente, a leucina é tido, por muitos,
como o único aminoácido exclusivamente cetogénico.
De seguida, ir-se-á explicar mais a fundo o catabolismo de alguns dos aminoácidos
glicogénicos. Não é demais referir que o facto de os aminoácidos poderem gerar piruvato e/ou
intermediários do ciclo de Krebs e/ou acetil-CoA permite compreender que, ao serem
oxidados a CO2, podem contribuir para a síntese de ATP sendo, a par com os glícidos e os
lípidos, compostos potencialmente energéticos.
Para se compreenderem os mecanismos presentes no catabolismo dos aminoácidos, é
necessário ter, pelo menos, estas duas noções básicas:
•

Transaminação - consiste na transferência reversível do grupo amina de um
aminoácido para um alfa-cetoácido, na presença da transaminase, produzindo o
aminoácido correspondente ao alfa-cetoácido, e o alfa-cetoácido correspondente ao
25

aminoácido original. Geralmente, o aceitador do grupo amina é o alfa-cetoglutarato,
que é convertido em glutamato
•

Desaminação oxidativa - por acção da glutamato desidrogenase, dá-se a remoção do
grupo amina, sob a forma de ião amónio livre, a partir do glutamato proveniente,
sobretudo, das reacções de transaminação. O NAD+ funciona como aceitador de
electrões, isto quando o pH é de 9.0, pois caso este suba para 9.5, o aceitador de
electrões será o NADP+.

- A asparagina é hidrolisada, por acção da asparaginase, originando aspartato e iões amónio.
Seguidamente,

o

aspartato

sofre

uma

transaminação

(aspartato

+

alfa-cetoácido

ßàglutamato + oxaloacetato) originando oxaloacetato.

- A serina sofre uma desaminação, originando piruvato, sendo que o grupo amina é libertado
como ião amónio, ao invés de ser transferido para outro composto.

- A cisteína é convertida a piruvato por um processo que liberta ião amónio e enxofre, que
advém da oxidação do grupo tiol da cisteína. Existe outro processo alternativo de catabolismo
da cisteína, processo este em que não há perda do grupo azotado formando-se, em vez de
piruvato, taurina (que é, em última análise, eliminada na urina).

26

- Aquando da transaminação do aspartato e da alanina forma-se, para além de,
respectivamente, oxaloacetato e piruvato, glutamato.

- O glutamato pode, por desaminação, originar alfa-cetoglutarato (intermediário do Ciclo de
Krebs) e, por outro lado, pode também dar origem a alfa-cetoglutarato por acção da glutamato
desidrogenase. Esta reacção dá também origem ao ião amónio.
O alfa-cetoglutarato pode seguir dois caminhos distintos, sendo utilizado como intermediário
no Ciclo de Krebs ou, pelo contrário, numa outra transaminação.

- A treonina é um exemplo de aminoácido simultaneamente glicogénico e cetogénico, uma
vez que forma acetil-CoA e glicina. A acetil-CoA é precursora de corpos cetónicos e a glicina
é potencialmente glicogénica, dado que pode ser convertida a serina por acção da serinahidroximetiltransferase.
(ver, na apresentação, a figura-resumo da relação entre o catabolismo dos aminoácidos e o
Ciclo de Krebs / Gliconeogénese.)
Os iões amónio, formados por transaminação/desaminação oxidativa e por outras reacções
são exportados dos tecidos extra-hepáticos para o fígado através de dois mecanismos de
27

transporte: a síntese de glutamina e o ciclo glicose-alanina (sendo que e dará mais importância
ao primeiro, uma vez que é o mais “utilizado”).
- Síntese da Glutamina:

Primeira reacção – síntese da glutamina, por parte da maioria dos tecidos, a partir do
glutamato, como forma de armazenamento temporário não tóxico e transporte de amónio para
o fígado ou para os rins.
Segunda reacção – a glutamina é hidrolisada, no fígado e rim, a glutamato e amónia, pela
acção da enzima glutaminase.
-

A partir da ultima reacção:
à No fígado – o NH3 é utilizado na síntese da ureia;
à No rim – o glutamato sofre desaminação oxidativa, dando origem

a alfa-cetoglutarato, sendo excretadas, na urina, dois iões amónio para cada glutamina
transformada em alfa-cetoglutarato. Nos túbulos renais, o amoníaco é protonado a iões
amónio, que neutralizam os ácidos metabólicos na urina.

Metabolismo do glicogénio
A glicose pode ser armazenada, no nosso organismo, sob a forma de glicogénio.
Este é, então, um polissacarídeo originado por polimerização da glicose. O glicogénio é muito
ramificado, possuindo ligações glicosídicas α-1,4 ao longo de um mesmo ramo, e ligações α1,6 nos pontos de derivação de novos ramos, assim como terminais não redutores, na sua
maioria.
As reservas de glicogénio estão centradas no fígado e no tecido muscular esquelético,
onde este aparece sob a forma de grânulos citosólicos, juntamente com a generalidade das
enzimas necessárias ao seu metabolismo.
No que diz respeito a esse mesmo metabolismo, têm-se os processos de glicogenólise,
catabólico, que visa a obtenção de glicose-6-fosfato (G-6-P) a partir do glicogénio, e de
glicogénese, síntese / alongamento de moléculas de glicogénio, anabólico.
Na glicogenólise, por acção da glicogénio-fosforilase, um resíduo de glicose é
removido de um terminal não redutor da cadeia de glicogénio. A ligação α-1,4 é atacada por
28

um fosfato inorgânico, originando-se glicose-1-fosfato (G-1-P), e encurtando-se a cadeia –
Fosforólise. A actividade desta enzima é sucessivamente repetida, e cessada quando esta
atinge um ponto à distância de 4 resíduos de uma ramificação (ligação α-1,6). Aí, é necessária
a enzima desramificante, para se poder continuar o processo.
Em primeiro lugar, a enzima desramificante actua como transferase, transferindo um
bloco de 3 resíduos de glicose para um terminal não redutor, formando-se uma ligação α-1,4.
Posto isto, o único resíduo restante na ramificação é removido pela acção de glicosidase desta
enzima, soltando-se uma molécula de glicose simples, e assim se obtém de novo uma cadeia
apelativa à actividade da fosforilase.
Segue-se a acção da fosfoglicomutase, que catalisa a reacção reversível entre a G-1-P
e a G-6-P. Inicialmente fosforilada, a enzima cede o seu grupo fosfato à G-1-P, formando-se
glicose-1,6-difosfato. Esta cede o seu fosfato-1 de novo à enzima, que se fosforila novamente,
originando-se G-6-P.
No tecido muscular esquelético, o glicogénio é de consumo local – A G-6-P obtida
entra directamente na glicólise, que conduzirá à produção de energia necessária à contracção
muscular. Já no fígado, o objectivo último é, sim, a libertação de glicose para o sangue,
nomeadamente em períodos em que a glicémia tende a baixar, como em jejum, para
restabelecer os níveis desta. Existe então, apenas no fígado, a G-6-fosfatase. Esta enzima é
proteína integrante da membrana do retículo endoplasmático, tendo o seu centro activo na
face interna da mesma membrana. Tal facto implica a existência de transportadores
específicos para mover a G-6-P para o interior do retículo, e para conduzir os produtos da sua
hidrólise, glicose e fosfato inorgânico, de volta ao citosol. A glicose é então encaminhada à
corrente sanguínea por outro transportador (GLUT2).
Quando se verifica uma elevada glicémia, ou em períodos de repouso, no músculo, todo este
processo é cessado e tem início a glicogénese.
A glicogénese inicia-se com a acção inversa da fosfoglicomutase, obtendo-se, a partir
de G-6-P, G-1-P, que por sua ver reage com o UTP para originar UDP-glicose, o substrato do
alongamento da molécula de glicogénio. A enzima glicogénio-sintase vai catalisar este
processo, transferindo resíduos de glicose da UDP-glicose para um terminal não redutor do
glicogénio, formando-se uma ligação α-1,4. A enzima ramificante vai, depois da adição de
diversos resíduos pela sintase, transferir um fragmento de 6-8 resíduos

para longe do

terminal, formando-se uma ligação α-1,6, e uma nova ramificação.
Em resposta à incapacidade da glicogénio-sintase de sintetizar uma molécula de
glicogénio a partir do zero, surge a glicogenina, que para além de ser a molécula onde os
primeiros resíduos de glicose se vão ligar, é também a enzima que catalisa estas mesmas

29

ligações, com a sua actividade intrínseca de glicosiltransferase. Chegando aos 8 resíduos de
comprimento, inicia-se então a acção da glicogénio-sintase.
Sumarizando a regulação não hormonal dos processos metabólicos do glicogénio,
temos, a regulação por fosforilação reversível das enzimas glicogénio-fosforilase e
glicogénio-sintase, da responsabilidade das cinases (fosforilação) e da fosfatase-1
(desfosforilação). A fosforilação vai activar a fosforilase, e inactivar a sintase, favorecendo a
glicogenólise, enquanto que a desfosforilação tem o efeito oposto, contribuindo para a
ocorrência de glicogénese. As cinases e a fosfatase-1 podem ainda ser, também, reguladas por
fosforilação.
No músculo, a glicogénio-fosforilase é ainda activada e inibida alostericamente pelo
AMP e ATP, respectivamente, e a cinase da fosforilase é activada alostericamente pelo
complexo cálcio-calmodulina. A glicogénio-sintase é activada por ligação à G-6-P, uma vez
que esta facilita a sua desfosforilação.
Os transportadores de glicose do fígado, GLUT2, permitem um equilíbrio entre a
concentração de glicose no sangue e nos hepatócitos. A glicose, quando em grande
quantidade, vai activar a fosfatase-1, que por sua vez inactiva a fosforilase, inibindo-se a
degradação do glicogénio.

30

2.10- Síntese de Ácidos Gordos
a) Biossíntese de ácidos gordos
Os ácidos gordos são sintetizados sempre que há excesso calórico na dieta, em
diversos órgãos, como sejam o fígado, cérebro, rim, pulmão, tecido adiposo, entre outros.
O local desta síntese é no citoplasma da célula, sendo que a principal origem do
carbono para esta via é proveniente dos glícidos da dieta alimentar. A glicose é convertida em
piruvato (via glicólise), que entra para a mitocôndria, formando acetil-CoA e oxaloacetato.
Como a síntese de ácidos gordos ocorre no citoplasma, ao passo que a síntese de acetil-CoA
ocorre na mitocôndria é necessário transportar a acetil-CoA para o citoplasma. Isto é feito
pelo sistema de transporte dos ácidos tricarboxílicos, também chamado ciclo do citrato: o
citrato formado na mitocôndria por condensação do acetil-CoA com oxaloacetato difunde-se
para o citoplasma, onde é clivado pela citrato-liase em acetil-CoA ( fonte dos carbonos
utilizados na síntese) e oxaloacetato, que é depois reduzido a malato pela malato
desidrogenase, que se pode difundir de volta para a mitocôndria ou originar piruvato (redução
do malato a piruvato pela enzima málica, que pode ser uma fonte de NADPH, como é
referido mais à frente), que também se difunde para a mitocôndria.
1º Passo – carboxilação da acetil-CoA a malonil-CoA
É um processo irreversível, não ocorrendo, portanto, na β-oxidação. A reacção é
catalizada pela acetil-CoA carboxilase. Esta proteína, que na célula animal constitui um
polipéptido multifuncional, necessita da biotina e é constituída por 3 regiões funcionais:
– proteína transportadora de biotina, que está ligada covalentemente à biotina por uma
ligação amida;
– biotina carboxilase, responsável pela activação do CO2 (proveniente do ião
bicarbonato), e sua transferência para a biotina, numa reacção dependente de ATP;
– transcarboxilase, responsável pela transferência do CO2 da biotina para a acetilCoA, produzindo o malonil-CoA.
Complexo multienzimático da síntese de ácidos gordos
Este complexo é constituído por um dímero, em que cada monómero consiste numa
cadeia polipeptídica que contém as setes actividades enzimáticas da síntese: β-cetoacil-ACP
sintetase, acetil-CoA-ACP transacetilase, malonil-CoA-ACP transferase, tioesterase, βcetoacil-ACP redutase, enoil-ACP redutase e β-hidroxiacil-ACP desidratase.

31

Síntese de ácidos gordos
A ACP (proteína transportadora de acil) é uma pequena proteína que contém um grupo
prostético, 4’-fosfopantetaína. O grupo –SH pertencente a este grupo prostético é o local de
ligação do grupo malonilo (CoA é libertada) durante a síntese, através da malonil-CoA-ACP
transferase. O grupo acetilo (proveniente da acetil-CoA, CoA é libertada) é necessário para a
primeira reacção do primeiro ciclo da síntese, ligando-se ao grupo – SH da β-cetoacil-ACP
sintetase, ligação esta promovida pela acetil-CoA-ACP transacetilase.
As cadeias de ácidos gordos são formadas a partir de repetidas sequências (ciclos) de 4
passos:
– 1ª reacção: condensação do grupo acetilo e do grupo malonilo formando o
acetoacetil-ACP, através da β-cetoacil-ACP sintetase; por cada passagem pelo ciclo,
a cadeia é aumentada em 2 carbonos e é libertada uma molécula de CO2 do grupo
malonilo, a qual foi adicionada aquando da carboxilação da acetil-CoA a malonilCoA;
–

2ª reacção: redução do acetoacetil-ACP, formando-se o β-hidroxibutiril-ACP,
sendo catalisada pela cetoacil-ACP reductase; o NADPH é oxidado a NADP+;

– 3ª reacção: remoção do elemento água (desidratação do β-hidroxibutiril-ACP),
formando-se o trans-Δ2-butenoil-ACP, através da β-hidroxiacil-ACP desidratase;
forma-se uma dupla ligação entre o C2 e o C3;
– 4ª reacção: a dupla ligação do trans-Δ2-butenoil-ACP é reduzida (saturada),
formando-se butiril-ACP, reacção catalisada pela enoil-ACP reductase. Aqui o
dador de electrões, tal como na 2ª reacção, é o NADPH, que é oxidado a NADP+.
Posteriormente, o grupo butiril-ACP é transferido do grupo –SH do ACP para o grupo
–SH da β-cetacil-ACP sintetase, de forma a se poder ligar mais um grupo malonilo à ACP, e
assim se poder reiniciar um novo ciclo de 4 reacções.
As reacções de condensação e redução param, geralmente, após 7 ciclos, com a
formação do composto saturado palmitil-ACP (16 carbonos). Numa reacção de hidrólise
(quebra da ligação entre o palmitato e a ACP), catalisada pela tioesterase, ocorre a libertação
do palmitato do ACP.
Reacção geral do processo:
8 acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+

Palmitato + 8CoA + 7ADP + 7Pi +

14NADP+ + 6H2O

32

A activação prévia dos ácidos gordos consiste numa reacção catalisada pela acil-CoA
sintetase: os ácidos gordos reagem com o ATP e CoA gerando-se como produtos AMP,
pirofosfato (PPi) e acil-CoA (ácido gordo + CoA + ATP → acil-CoA + AMP + PPi).
Fontes de NADPH
As principais fontes de NADPH para as reduções ocorridas durante a síntese são:
– a enzima málica, na reacção de conversão do malato a piruvato;
– a via das fosfopentoses, que decorre igualmente no citoplasma;
– a enzima desidrogenase isocítrica, que catalisa a formação α-cetoglutarato a partir
do isocitrato, durante o ciclo de Krebs.

b) Alongamento e redução dos ácidos gordos sintetizados
O destino metabólico do palmitato formado é ser tioesterificado com a CoA formando
palmitil-CoA (acil-CoA sintetase) que pode estar na origem de triacilgliceróis e outros lípidos
(esterificação, isto é, os ácidos gordos reagem com álcoois produzindo ésteres; é
particularmente importante no tecido adiposo, fígado, glândula mamária activa e intestino
delgado), de ácidos gordos com maior número de carbonos (alongamento), de ácidos gordos
insaturados

(dessaturação)

ou

sofrer,

eventualmente, -oxidação (os ácidos gordos
transportados para a mitocôndria pela carnitina
são, através da -oxidaçao, degradados em
acil-CoA e acetil-CoA, que por sua vez são
intervenientes no ciclo de Krebs). Neste
trabalho apenas vamos focar o alongamento e a
dessaturação.
Alongamento
O palmitato, que é o principal produto
da síntese de ácidos gordos nas células animais,
é o percursor das cadeias longas de ácidos
gordos. Pode ser alongado para formar estearato
(18:0) (estearato (18C) forma-se por adição de 2
átomos de carbono ao palmitato (16C) ) ou
mesmo maiores ácidos gordos saturados, por
sucessivas adições de unidades de 2 carbonos

33

(do malonil-CoA) à acil-CoA, através da acção dos sistemas de alongamento dos ácidos
gordos presentes no retículo endoplasmático liso e na mitocôndria.
O sistema de alongamento mais activo do reticulo endoplasmático estende a cadeia de
palmitoil-CoA, formada por 16 carbonos, a mais 2 carbonos, formando o estearoil-CoA.
O palmitato é o percursor do estearato e dos ácidos gordos saturados de cadeia longa,
como o palmitoleato e o oleato. Os mamíferos não podem converter oleato em linoleato ou
em α-linolenato, os quais são fundamentais na dieta alimentar, pois são ácidos gordos
essenciais. A conversão do linoleato a outros ácidos gordos polinsaturados e eicosanóides está
esboçada na figura. Os ácidos gordos insaturados estão indicados com o número de carbonos
seguidos do número de ligações duplas e este seguido da posição dessas ligações duplas.
Dessaturação
Cada dessaturação consiste em acrescentar 1 ligação dupla ao ácido gordo, mantendo
o número de carbonos. Ou seja o ácido gordo deixa de ser saturado e passa a ser insaturado.
Reparemos na dessaturação do palmitato a palmitoleato: mantém o mesmo número de
carbonos (16) mas acrescenta uma ligação dupla na posição 9.
O palmitato e o estearato são os percursores dos ácidos gordos monoinsaturados mais
comuns do tecido animal: o palmitoleato, 16:1(Δ9), e o oleato, 18:1(Δ9). A ligação dupla é
introduzida dentro da cadeia do ácido gordo por uma reacção de oxidação catalizada pela acilCoA dessaturase, que é uma oxidase. Nesta reacção, dois substratos diferentes, o ácido gordo
e o NADH ou NADPH, são simultaneamente oxidados. O trajecto do fluxo do electrão inclui
um citocromo b5 e uma flavoproteína (citocromo b5 redutase), os quais, tal como a acil-CoA
desaturase, estão no reticulo endoplasmático.
Nos mamíferos não há síntese de ácidos gordos polinsaturados, apenas de
monoinsaturados: o palmitoleato e o oleato. Os hepatócitos dos mamíferos podem introduzir
ligações duplas na posição Δ9 dos ácidos gordos, mas não podem introduzir ligações duplas
adicionais entre o carbono 10 e o metil terminal. Portanto, os mamíferos não conseguem
sintetizar linoleato, 18:2(Δ9,12), ou α-linolenato, 18:3(Δ9,12,15).
As plantas, contudo, podem sintetizar tanto ácidos gordos polinsaturados como ácidos
gordos monoinsaturados. Pelo facto de serem os percursores necessários para a síntese de
outros produtos, o linoleato e o linolenato são ácidos gordos essenciais para os mamíferos,
mas como estes não os conseguem sintetizar, devem ser obtidos a partir de vegetais. Uma vez
ingerido, o linoleato deve ser convertido em certos ácidos polinsaturados, particularmente, o
γ-linolenato, o eicosatirenoato e o araquidonato. O araquidonato, 20:4(Δ5,8,11,14) é um percursor
essencial à regulação dos lípidos, dos eicosanóides.

34

Regulação da Síntese de ácidos gordos
O citrato forma-se dentro da mitocôndria, no ciclo de Krebs, quando o oxaloacetato reage
com o acetil-CoA e por acção da enzima citrato sintase forma o citrato. Quando a
concentração de acetil-CoA e ATP, na mitocôndria, aumenta, o citrato é transportado para
fora da mitocôndria. Aí, vai activar a enzima acetil-CoA carboxilase, que por sua vez vai
catalisar a formação do malonil-CoA. Portanto, a activação desta enzima constitui a etapa
limitante da biossíntese de ácidos gordos.
O citrato inibe a actividade da fosfofrutocinase-1, reduzindo o fluxo de carbono
através da glicólise. O citrato é um activador alostérico, uma vez que quando se liga à enzima
acetil-CoA carboxilase (num sítio diferente do seu centro activo), vai provocar uma alteração
conformacional desta enzima, o que faz aumentar a actividade enzimática. Portanto, o Vmax
da reacção aumenta. O citrato tem um papel muito importante no metabolismo celular na
medida que impede que o combustível metabólico seja consumido e em vez disso é
armazenado como ácidos gordos.
Para além do citrato, a acetil-CoA carboxilase pode ser activada pela hormona insulina
que vai provocar uma desfosforilação da enzima. Na sua forma activada a acetil-CoA
carboxilase polimeriza-se em longos filamentos.
Esta enzima é também regulada por modificações covalentes. A fosforilação,
provocada pelas hormonas epinefrina e glicagina, inactiva a enzima e reduz a sua capacidade
à activação pelo citrato, retardando assim a síntese de ácidos gordos; a fosforilação é
acompanhada pela sua dissociação em subunidades monoméricas e pela consequente perda de
actividade.
Nos vertebrados, o palmitoil-CoA, que é o produto principal da síntese de ácidos gordos, é um
inibidor retrógrado da enzima.
A enzima pode ainda ser inactivada por moléculas de acil-CoA de cadeia longa.
Se a síntese de ácidos gordos e a β-oxidação se dessem ao mesmo tempo, os 2
processos constituiriam um ciclo fútil, perda de energia. Assim durante a síntese de ácidos
gordos, a produção do primeiro intermediário, o malonil-CoA, não permite a β-oxidação ao
nível da membrana mitocondrial interna.
Quando uma célula ou organismo tem mais “combustível” metabólico do que o
necessário para as suas necessidades energéticas, este excesso é convertido em ácidos gordos
e armazenado como lípidos.
Há uma relação inversa entre lipogénese hepática e a concentração de ácidos gordos
livres. Quando ingerimos excesso de ácidos gordos insaturados a expressão dos genes que
codificam muitas enzimas lipogénicas no fígado é suprimida. Esta regulação da actividade enz

35

2.11- Síntese dos Lípidos
Biosíntese dos Triacilgliceróis
O triacilglicerol (TAG) é um éster derivado dos ácidos gordos e de um único álcool, o
glicerol. É assim formado pela união de três ácidos gordos a uma molécula de glicerol,
substituindo estes os três grupos hidroxilo (-OH) do glicerol pelos seus, formando moléculas
de água durante o processo. É normalmente identificado como um óleo ou gordura e é
produzido e armazenado nos organismos vivos para fins de reserva alimentar. Os
triacilgliceróis constituem cerca de 90% dos lípidos ingeridos na alimentação e no organismo
os seus locais de síntese incluem o retículo endoplasmático liso e algumas enzimas
localizadas no citosol e na mitocôndria. São compostos essencialmente apolares, pois as
regiões polares dos seus precursores desapareceram na formação das ligações do tipo éster.
Por isso constituem moléculas muito hidrofóbicas que são insolúveis em água e solúveis em
solventes orgânicos, como o álcool, benzeno, éter e clorofórmio. Os triacilgliceróis podem ser
hidrolisados, libertando com isso ácidos gordos e glicerol.
O principal precursor dos triacilgliceróis é o glicerol-3-fosfato. Este pode ser obtido
principalmente de duas formas: através da glicólise, a glicose sofre a acção da enzima
glicerol-3-fosfato desidrogenase citossólica que se encontra ligada ao NAD ou então através
da enzima glicerol cinase em processos que ocorrem no fígado e no rim, sendo que neste caso
o glicerol proveniente do metabolismo dos quilomicrons é transformado directamente em
glicerol-3-fosfato.
Numa primeira fase, são removidos os dois primeiros grupos hidroxilo livres do
glicerol-3-fosfato e adicionados dois ácidos gordos aos pontos respectivos de esterificação por
duas moléculas de acil CoA sintetase, sendo que esta reacção ocorre na presença da
aciltransferase existente na mitocondria. Desta primeira fase resulta a molécula de ácido
fosfatídico (dois ácido gordos e um grupo fostato ligados a uma molécula de glicerol). Neste
ponto a via pode seguir para a formação de triacilglicerol ou de glicerofosfolipídio, como
veremos adiante. Pela via do triacilglicerol existem mais 2 passos. No primeiro, o grupo
fosfato é hidrolisado pela fosfatidato fosfatase presente no citosol para formar um 1,2diacilglicerol. De seguida o diacilglicerol é convertido em triacilglicerol por transesterificação
com um terceiro acido gordo na presença da enzima aciltransferase.
Os triacilgliceróis seguem nessa altura 2 vias: aqueles que são ingeridos são
transportados para os tecidos através de lipoproteínas específicas, os quilomicrons, enquanto
que os formados no fígado pelo processo acima enunciado são transportados para os tecidos
extra-hepáticos (muscular e adiposo) pelas “very low density lipoproteins” (VLDL).
36

Biosíntese dos Fosfolípidos
A síntese dos fosfolípidos (que como já sabemos se dividem principalmente em
glicerofosfolípidos e esfingolípidos) ocorre principalmente no retículo endoplasmático liso nas células eucariotas - e pode-se dividir em 4 passos:
1-Síntese da molécula que vai ser a “espinha dorsal” do fosfolípido (glicerol ou
esfingosina)
2-Ligação de ácidos gordos a essa estrutura por ligação éster ou amida
3-Adição de uma cabeça hidrofílica através duma ligação fosfodiéster
4-Alteração ou troca do grupo hidrofílico para termos a estrutura final
(este último passo só acontece em alguns casos)
Nos glicerofosfolípidos os passos 1 e 2 são comuns à via dos triacilglicerois: dois
ácidos gordos são esterificados no C1 e C2 do L-glicerol-3-fosfato. Normalmente, mas não
necessariamente, existe um ácido saturado em C1 e um ácido insaturado em C2. O 3º passo –
a adição da cabeça hidrofílica – é o passo fulcral: é quando o diacilglicerol (o principal
percursor da síntese dos glicerofosfolípidos) se liga a cabeça hidrofílica. Os dois grupos
hidroxilo ao reagirem com o ácido fosfórico formam um éster.
Existem duas estratégias para formar essa ligação fosfodiéster. O CDP (citidina
difosfato) pode estar ligado ou ao diacilglicerol ou à cabeça hidrofílica. Os organismos
procariotas utilizam exclusivamente a primeira estratégia, enquanto que os organismos
eucariotas podem usar ambas
O primeiro passo da síntese da cardiolipina e da fosfatidiletanolamina em E. coli é um
exemplo da primeira estratégia para ligação entre a cabeça e o CDP-diacilglicerol: O ataque
nucleofílico pelos grupos hidroxilo da serina e do glicerol 3-fosfato originam respectivamente
a fosfatidilserina e o fosfatidilglicerol 3 fosfato (que só depois perderá esse grupo fosfato
formando-se o fosfatidilglicerol) A fosfatidilserina por descarboxilação transforma-se então
na fosfatidiletanolamina. Duas moléculas de fosfatidilglicerol podem-se juntar e, com a
eliminação de um glicerol, originar cardiolipina.
Caso o organismo em questão seja um eucariota a síntese da cardiolipina será
diferente: fosfatidilglicerol irá juntar-se ao CDP-diacilglicerol e não a outra molécula de
fosfatidilglicerol. Num organismo eucariota o fosfatidilinositol é sintetisado pela reacção do
CDP-diacilglicerol com o inositol. O Fosfatidilinositol poderá, por cinases específicas,
originar compostos derivados que serão muito importantes na transducção de sinal.
As leveduras podem produzir a fosfatidiletanolamina por descarboxilação da
fosfatidilserina. Importante é o facto da fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina serem
interconvertíveis por uma reacção de troca de cabeças. Por metilação poderá ser obtida a
partir desta última a fosfatidilcolina
37

Por outro lado, nos mamíferos, o processo é inverso: a fosfatidilserina provem da
reacção de interconversão com a fosfatidiletanolamina, sendo que a síntese desta é um dos
exemplos da segunda estratégia anteriormente referida.
Nos mamíferos existe um processo de reutilização da colina, sendo esta convertida em
CDP-colina e produzindo-se depois a fosfatidilcolina. Por um processo análogo a etanolamina
é

recuperada

tranformando-se

em

CDP-etanolamina

e

posteriormente

em

fosfatidiletanolamina.
As células dos mamíferos têm processos semelhantes aos das bactérias excepto para
sintetizar a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina. Nestes organismos, esta conversão
apenas ocorre no fígado
A síntese dos plasmogénios envolve o PAF(platelet-activating factor) que é um
plasmogénio específico que funciona como mediador biológico poderoso. Esta síntese iniciase na dihidroxiacetona-fosfato, envolve a formação de uma ligação éter, seguida da ligação de
uma cabeça hidrofílica e por último a formação de uma ligação dupla por uma desaturase.
Quanto à síntese dos esfingolípidos esta ocorre em 4 fases:
1- Síntese da amina de 18 carbonos – esfinganina a partir da serina e do palmitil-coA
2- Ligação do ácido gordo por uma ligação de amida
3- Formação da ceramida a N-acil-esfingosina
4- Ligação da cabeça hidrofílica: um composto glicosídico ou uma fosfatidilcolina,
obtendo-se respectivamente um cerebrósido ou uma esfingomielina.
Os fosfolípidos após serem sintetizados no R.E.Liso vão ser transportados para as
membranas celulares específicas por vesículas de transporte e proteínas específicas, não sendo
transportados por difusão simples, porque não são hidrosolúveis.

Biossíntese do Colesterol e Esteróides em geral
O colesterol desempenha um papel crucial como componente das membranas celulares
e como percursor de hormonas esteróides e ácidos (sais) biliares. É uma molécula essencial
em muitos animais, incluindo os humanos, mas não é requerida na dieta dos mamíferos, pois
todas as células (mas principalmente as hepáticas) podem sintetizá-lo a partir de um simples
percursor: o acetato.
Este facto foi demonstrado por Konrad Bloch, em 1940, que ao marcar com isótopos
os carbonos do acetato (CH3-COO-) e fornecê-lo como alimento a ratos, verificou que o
colesterol (27 Carbonos) produzido possuía esses carbonos marcados.
Outra pista importante foi a descoberta do esqualeno (30 Carbonos) e das unidades
isoprenóides (cada uma com 5 carbonos).
38

Separemos então a síntese do colesterol em 4 passos que passo a explicar:
1 – Partindo de 3 moléculas de acetil-CoA, formamos o mevalonato (C6):
Duas moléculas de acetil-CoA, por acção de uma tiolase, formam acetoacetil-CoA,
que junto com mais um acetil-CoA, por acção da enzima HMG-CoA-sintase forma o
intermediário HMG-CoA (HMG-CoA = Hidroximetilglutaril-CoA). Finalmente, por acção da
HMG-CoA redutase, com 2NADPH + 2H+ , obtemos o mevalonato.
2 – O segundo passo consiste em converter o mevalonato nos isoprenos activos:
A partir do mevalonato, por acção da mevalonato 5-fosfotransferase, e
fosfomevalonato cinase, 3 grupos fosfato são transferidos de ATP para a molécula formando
os

intermediários:

5-fosfomevalonato,

5-pirofosfomevalonato

e

3-fosfo-5-

pirofosfomevalonato, que por sua vez sofre uma descarboxilação, e perdendo um fosfato,
surge o isopentenil-pirofosfato, que por uma isomerase, transforma-se também em dimetilalilpirofosfato (que são ambos os isoprenos activos).
3 – Condensação das seis unidades isoprenóides para formar o esqualeno:
Os dois isómeros mencionados anteriormente condensam-se “cabeça” com “cauda”, e
por libertação de um pirofosfato formam geranil-pirofosfato (C10). Este por sua vez,
condensa, também “cabeça” com “cauda” com um isopentenil-pirofosfato, libertando novo
pirofosfato e formando farnesil-pirofosfato (C15). Duas moléculas de farnesil-pirosfato
condensam, desta vez “cabeça” com “cabeça” formando assim, com libertação de ambos os
grupos pirofosfato, o esqualeno (C30 e linear).
4 – O último passo consiste na ciclização do esqualeno para formar o colesterol:
Na presença de oxigénio molecular (O2), vemos que a enzima esqualenomonoxigenase usa um desses átomos para formar o esqualeno-2,3-epóxido, enquanto o O
restante é reduzido pelo NADPH em H 2O. Isto acontece num sistema complexo que envolve
por exemplo o citocromo P-450. Por acção de ciclases, forma-se o intermediário lanosterol,
que após uma série de reacções (principalmente migrações e remoções de grupos metilo) se
converte finalmente em colesterol. No caso das plantas, partindo do esqualeno-2,3-epóxido,
teríamos o estigmasterol e nos fungos, o ergosterol. De notar que partindo do esqualeno (C30)
se obtém o colesterol (C27), em que os carbonos perdidos se devem à formação dos anéis do
núcleo esterólico.
Para além do colesterol e seus derivados (hormonas esteróides, sais biliares e vitamina
D), a partir de intermediários como o isopentenil-pirofosfato conseguimos formar outros
compostos (vitaminas lipossolúveis: A,E,K; borracha natural, carotenóides, componentes da
clorofila, transportadores da cadeia electrónica como a ubiquinona e a plastoquinona, entre
outros).

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Estudando as hormonas esteróides, conclui-se que a sua formação a partir do
colesterol deve-se por oxidação e clivagem das suas cadeias laterais, dependendo de um
sistema complexo, com citocromo P-450, adrenodoxinas, presença de NADPH e O 2. São
efectivas em concentrações mínimas, e comparativamente aos sais biliares, consomem pouco
colesterol.
Forma-se primeiramente a pregnenolona, a partir da qual se formam as restantes
hormonas: no córtex das glândulas supra-renais – mineralocorticóides (controlo da reabsorção
de iões inorgânicos como Na+, Cl- e HCO3- pelos rins) e glicocorticóides (regulação da
gliconeogénese e redução da resposta inflamatória). E nas gónadas, a formação das hormonas
sexuais (progesterona (regulação do ciclo reprodutor feminino), androgénios e estrogénios
(regulação dos caracteres sexuais secundários masculino (testosterona) e feminino (estradiol),
respectivamente)).
O último tópico é então a formação dos sais biliares, pois o organismo só consegue
excretar o colesterol na sua forma original ou como ácidos biliares. Estes podem ser:
primários, se forem produzidos no fígado (como o ácido cólico e quenodesoxicólico); ou
secundários, se formados no intestino (caso do ácido desoxicólico e litocólico).
Por comparação das estruturas de sais biliares e colesterol, concluiu-se que para
formar os primeiros a partir do segundo ocorrem principalmente o desaparecimento da ligação
dupla, bem como hidroxilações sucessivas por monoxigenases (dependentes também do
citocromo P-450, NADPH e O2).

Regulação da biossíntese dos triacilglicéridos
Depois de clarificados os processos de biossíntese de triacilglicerois, fosfolípidos, e do
colesterol e seus derivados, importa perceber as vias, pelas quais estes processos vão ser
regulados, de forma proveitosa para o organismo.
Sendo os ácidos gordos produtos iniciais de várias vias metabólicas, é importante
perceber o que provoca o desencadeamento de algumas destas em detrimento das restantes;
assim, para uma determinada concentração de ácidos gordos, a formação preferencial de
reservas energéticas, na forma de triacilglicerois, ou a de lípidos de membranas vai depender
do estado de maturação do organismo em questão. Como exemplo, temos o caso de uma
célula em crescimento, que passa por processos de divisão celular, e na qual a concentração
de ácidos gordos vai ser preferencialmente usada para a formação de fosfolípidos, utilizados
como constituintes das membranas celulares em formação. Esta regulação processa-se
também a nível hormonal, assumindo a insulina, neste campo, um papel fundamental. Por
observação da figura seguinte, podemos verificar que esta intervenção se processa a 2 níveis.
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Figura 1 – Regulaçao da biossíntese dos triacilglicerois pela insulina
Assim, a insulina estimula a biossíntese de triacilglicerois, quer pela estimulação da
glicólise, quer pela transformação do acetil-coA a ácidos gordos; daqui, é fácil perceber, que
em doenças que envolvam a desregulação funcional da insulina, como a Diabetes Mellitus, o
acetil-coA proveniente da glicólise vai ser preferencialmente usado em vias alternativas à
formação de triacilglicerois, como a formação de corpos cetónicos.
Depois da formação de ácidos gordos, entramos noutro nível de regulação: o ciclo
sistémico de regulação dos triacilglicerois, ilustrado na figura seguinte:

Figura 2 – Ciclo sistémico de regulação dos triacilglicerois
Sabe-se que 75% dos ácidos gordos libertados pela lipólise são re-esterificados a
triacilglicerois, no seguimento deste ciclo, em vez de serem utilizados como combustível. Este
facto mantém-se praticamente inalterado mesmo em condições de jejum. O funcionamento
deste ciclo, perante condições de necessidade energética, consiste na libertação de ácidos
gordos do tecido adiposo para a corrente sanguínea, onde 25% dos mesmos, serão utilizados
em processos oxidativos para a produção de energia. A nível hormonal, esta libertação de
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ácidos gordos é estimulada pela glicagina e pela epinefrina. A utilidade deste ciclo é
questionável, existindo no entanto uma vantagem evidente que reside no facto, deste
constituir uma reserva de energia que permite uma resposta muito rápida. O facto da razão de
re-esterificação de ácidos gordos se manter aproximadamente constante, mesmo em jejum,
leva à necessidade de existência de uma via que permita manter a concentração de glicerol3P constante. Esta via é a gliceroneogénese, que permite a transformação do piruvato a
dihidroxiacetona (DHAP), que será posteriormente transformada a glicerol-3P; a sua
importância reside no controlo da taxa de ácidos gordos libertados para o sangue. A
gliceroneogénese é controlada enzimaticamente pela expressão da PEPCK (PEP carbocinase)
que estimula esta via metabólica. A regulação transcripcional da PEPCK é feita por enzimas
glicocorticóides (cortisol e dexametasona). Como pode ser observado na figura ??, estas
enzimas actuam de forma antagonista no fígado e tecido adiposo; assim, as glicocorticoides
vão activar a PEPCK no fígado, e como tal, estimular a síntese e exportação de
triacilglicerois, e inibir a expressão da PEPCK no tecido adiposo diminuindo a reciclagem de
ácidos gordos e, assim aumentar a sua concentração no sangue.
Sendo a biossíntese do colesterol um processo complexo e que envolve o gasto de
energia (ATP), é vantajoso regular este processo em conjunto com a ingestão diária. Como foi
referido atrás, o passo limitante na via do colesterol é a conversão do HMG-coA a
mevalonato; esta reacção é catalisada pela HMG-coA reductase, que é regulada
transcripcionalmente e a nível hormonal. Ao nível da transcrição, o gene que a codifica é
regulado pela família de proteínas SREBPs (sterol binding element-binding proteins). Estas,
aquando da sua síntese, localizam-se no retículo endoplasmático (RE). Sendo que, apenas o
terminal amina funciona como activador transcripcional, logo a activação do gene da HMGcoA reductase só ocorre após a clivagem proteolítica e posterior migração para o núcleo, do
terminal amina. Perante níveis elevados de colesterol, a SREBPs permanecem inactivas
formando um complexo com a SCAP no RE. Quando os níveis de colesterol baixam vai haver
libertação deste complexo e posterior dupla clivagem proteolítica que permite a activação do
gene, e posterior produção de colesterol. A nível hormonal, vamos ter um controlo
proporcionado pela insulina que favorece a forma activa da enzima através duma
desfosforilação, e pela glicagina que através duma fosforilação produz a forma inactiva.
Existem ainda outros mecanismos: elevados níveis de colesterol intracelular activam a ACAT
que promove a transformação do colesterol em ésteres de colesterol, e por fim, elevados
níveis de colesterol extracelular diminuem a transcrição do gene codificador dos receptores de
LDL, que, por endocitose promovem o uptake de colesterol para dentro da célula.

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