1. A doença de Gaucher é causada pela deficiência da enzima glicocerebrosidase, levando à acumulação de glicocerebrosídeos nos lisossomos. 2. Existem três tipos clínicos da doença dependendo da presença de complicações neurológicas. 3. O tratamento inclui terapia de reposição enzimática e de redução do substrato para o tipo 1, enquanto tipos 2 e 3 ainda não têm tratamento eficaz para complicações neurológicas.

1. O Lisossoma e a Doença de Gaucher
Biologia Celular e
Molecular II
MIM
2014/2015
Filipe Santos Leal

2. Introdução
o Os sintomas da doença de Gaucher foram descritos
pela primeira vez em 1882 pelo médico francês,
Phillipe Gaucher.
o Consiste numa alteração metabólica hereditária rara
que resulta na acumulação anormal de alguns tipos de
lípidos no baço, no fígado, na medula óssea e nos
pulmões e, em alguns casos, no sistema nervoso.
o A doença ocorre devido à deficiência/falta da
glicocerebrosidase, uma enzima envolvida na quebra e
no metabolismo dos glicocerebrosídeos.
Fig.1: Philippe Gaucher (1854-1918)
Fig.2: Célula de Gaucher

3. O Lisossoma
o Organelos presentes na maior parte das
células eucarióticas, produzidos no Complexo
de Golgi.
o Corpos esféricos, delimitados por uma
membrana lipoprotéica revestida
internamente por hidratos de carbono.
o No seu interior, encontram-se vários tipos de
enzimas digestivas, otimizadas num meio de
ph ácido, garantido por uma bomba de protões
intrínseca na sua membrana.
ph
7,4
Ph
4,8
Fig.3: Estrutura do lisossoma
Fig.5: Bomba de protões

4. 1. Participação na nutrição celular, digerindo
os materiais obtidos por endocitose;
2. Catabolismo celular, destruindo
macromoléculas;
3. Intervêm no processo de reciclagem dos
materiais estruturantes, destruindo as
estruturas inoperantes ou desnecessárias
4. Defesa contra agentes externos.
FUNÇÕES
Fig.6: Ações do lisossoma

5. Fig.7: Metabolismo de um substrato em condições normais vs condições patológicas

6. Doença de Gaucher
Erro inato de metabolismo de maior frequência no grupo
das doenças de depósito lisossómico.
Doença autossómica recessiva, clinicamente heterogénea,
progressiva, e definida pela presença de dois alelos
mutados no gene da glicocerebrosidase (GBA).
Risco
de
25%
1q21
Fig.8: transmissão da DG numa família cujos
progenitores são portadores

7. Fig.9: metabolismo do glicocerebrosídeo

8. MUTAÇÃO NO GENE GBA
DEFICIÊNCIA NA GLICOCEREBROSIDASE
NÃO SE DÁ A HIDRÓLISE DO GLICOCEREBROSÍDEO
GLICOSE CERAMIDA
GLICOCERE
BROSÍDEO
ACUMULAÇÃO DE GLICOCEREBROSÍDEOS NOS
MACRÓFAGOS E FORMAÇÃO DE CELLS. GAUCHER
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DG

9. Existem três tipos de DG, que diferem quanto à presença e à progressão de complicações neurológicas
e aos sintomas que podem aparecer:
TIPO 1
forma não neuropática
afeta sobretudo adultos
Frequente na população
de judeus Askenazis
SINTOMAS:
hepatoesplenomegalia,
anemia, trombocitopenia,
leucopenia e lesões
ósseas.
1/40- 60 mil nados vivos
(NV)
TIPO 2
forma neuropática aguda
Afeta recém-nascidos
Quadro neurológico grave
e fulminante
Morte até aos 2 anos de
idade.
1/100 mil NV
TIPO 3
forma neuropática
crónica ou subaguda
Afeta
crianças/adolescentes
Quadro neurológico
menos grave que o tipo 2
Esperança de vida até às
2ª-3ªs décadas
1/50-100mil NV

10. Diagnóstico
o Dosagem da atividade da enzima ß-glicosidase nos leucócitos ( < 30 % do normal)
o Biópsia da Medula Óssea
o Mielograma
o Diagnóstico Molecular
Identificação de células de Gaucher
Identificação de portadores
DPN
Identificação da mutação
o Exame Objetivo e Semiológico.
técnica de Reação em Cadeia
da Polimerase seguida da
digestão com enzimas de
restrição (PCR-RFLP)
Fig.10: Correlação entre genótipo-fenótipo Fig.11: Células de Gaucher

11. Tratamento
Tipo 1 (forma não neuropática)
oTerapias de controlo sintomático
oTRE E TRS
Terapia de reposição enzimática (TRE)
o Fornece a quantidade apropriada de enzima, através da
Substituição da enzima deficiente ou ausente por uma
artificial.
o Permite a quebra do substrato.
capaz de reverter a acumulação de substrato e produz
melhorias na qualidade de vida dos doentes
não resolve os problemas do sistema nervoso central
Administrada por via endovenosa
Fig.12: Resposta a TRE

12. Terapia de Redução do Substrato
(TRS)
o Indicada para doentes com DG tipo 1 para o
qual a TRE não é indicada
o Via oral
o Minimiza a quantidade de produção e
acumulação de substrato
o Como há menos substrato, a quantidade de
glicocerebrosidase é suficiente para digerir o
(pouco) substrato existente.
Tipo 1 (forma não neuropática)
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA?
Fig.13: fármacos utilizados na TRE/TRS

13. Infelizmente, para as complicações associadas ao SNC ainda não existe nenhuma forma de tratamento.
No entanto, experimentalmente, estão a ser feitos tratamentos com chaperones.
Como pode alcançar o cérebro, esta terapia poderá implicar um tratamento para os tipos 2 e 3 da doença.
Fig.14: Tratamento
Farmacológico de
Chaperones

14. A terapia genética poderá vir a ser
uma cura para a Doença de Gaucher.
Dá-se a introdução de genes normais
da glicocerebrosidase em células de
um indivíduo afetado, e assim, essas
células produziriam quantidades
suficientes de glicocerebrosidase.
Fig.15: Terapia Génica

15. Conclusão
A doença de Gaucher engloba um conjunto de sinais e sintomas que vão desde a
forma letal perinatal até à doença praticamente assintomática.
Pode ser dividida em três tipos clínicos, com base na ausência (tipo 1) ou na presença
e gravidade de envolvimento do sistema nervoso central (tipos 2 e 3).
 O tipo 1 é a forma mais frequente, não apresenta comprometimento do sistema
nervoso central e é também o único tipo para o qual existe um tratamento eficaz.
A mutação N370S é a mais frequente e está relacionada com o tipo 1 enquanto que o
alelo L444P em homozigose sugere letalidade precoce.
 O estudo do genótipo auxilia no suporte clínico e é necessário para o aconselhamento
genético.

16. Fontes de Referência
Todas as fontes foram consultadas, pela última vez, a 22 de fevereiro de 2015:
 Informações sobre a doença, Genzyme Corporation,
http://www.gaucherparapacientes.com.br/pt-BR/healthcare/information.aspx
 Doença de Gaucher, L. P. TRINDADE E SILVA et
al,http://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/viewFile/840/516
 Doença de Gaucher, Wikipédia, http://pt.wikipedia.org/wiki/Doen%C3%A7a_de_Gaucher
 Doença de Gaucher – uma desordem subdiagnosticada, Camila Simões Ferreira et al,
http://www.scielo.br/pdf/rpp/v29n1/19.pdf
 Gaucher's Disease, David T. Derrer, MD, http://www.webmd.com/a-to-z-guides/gauchers-disease-
symptoms-causes-treatments?page=4
 Gaucher Disease, Ellen Sidransky et al, http://emedicine.medscape.com/article/944157-
overview#aw2aab6b2b2aa
 Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics, Giancarlo
Parenti, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3378140/

17.  Gaucher disease treatment: a Brazilian consensos, Ana M. Martins et al,
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842003000200004
 MANIFESTAÇÕES ESQUELÉTICAS DA DOENÇA DE GAUCHER, Vinicius França de Mendonça,
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-39842001000300007#back1
 Lisossomas, Rigobelo, http://www2.dracena.unesp.br/graduacao/arquivos/biologia/lisossomos.pdf
 Terapia de Reposição Enzimática: Passado, Presente e Futuro, Rogério
Vivaldi,http://www.ghente.org/temas/biotecnologia/rogerio_vivaldi_terapia_de_reposicao_enzimatica.pdf
 Lysosomes, Geoffrey M Cooper.,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9953/