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Relação Entre o Polimorfismo Genético do CYP2D6 e Farmacocinética do Tramadol Em Voluntários Chineses (Seminário sobre o artigo científico) CRISTIANO COTA BANDEIRA Princípios da Farmacodinâmica e Farmacocinética Professor Evanguedes Kalapothakis Outubro de 2011 Universidade Federal De Minas Gerais - UFMG Instituto de Ciências Biológica - ICB Mestrado em Inovação Biofarmacêutica
Artigo Original
Introdução CYP2D6 Importante enzima da família do citocromo p450 Responsável pela catálise de mais de 80 drogas (Ex. Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, beta bloqueadores, opióides e antiarítimicos)
Introdução Descoberta do polimorfismo da oxidação da  debrisoquina (antihipertensivo)/ esparteina (antiarrítimico)   (1970) Um grande número de estudos famacogenéticos tem sido realizados e  variações etnicas entre grupos  foram observadas
Introdução 7% Caucasianos  1% Asiáticos CYP2D6 pobres  Metabolizadores Mutações nos Alelos CYP2D6*1 CYP2D6*2 CYP2D6*10 Genes CYP2D6 (Asiáticos) Redução na Atividade Catalítica da Enzima
Introdução Mutações nos Alelos CYP2D6*1 Formação de Pro34, Arg296 e Ser 486 CYP2D6*2 Substituição Arg296Cys e Ser486Thr CYP2D6*10 Mutação em C/T 188 e G/C 4268 causando substituições em Pro34Ser e Ser486Thr Redução na Atividade Catalítica da Enzima
Introdução TRAMADOL Droga sintética Agonista dos receptores  µ (nociceptivos) Usado para alivio da dor crônica severa e aguda Droga com menor eficáfia do que a  morfina Rapidamente absorvido por via oral Apresenta picos de concentração plasmática de 1-3h
Metabolismo do Tramadol O-demetiltramadol  M1 M2 mono-N-demethyltramadol
Metabolismo do Tramadol O-demetiltramadol  M1 M2 mono-N-demethyltramadol O – desmetilação induzida por CYP2D6 ( in vitro e in vivo )
Introdução Pelo  Tramadol  ser um  analgésico  bem tolerado, foi escolhido para realizar uma nova proposta de ensaio de fenotipagem para o  CYP2D6 .
Introdução Para detectar um conhecido polimorfismo nucleotídico (SNPs) do CYP2D6 foi utilizado a técnica de  Microarray  (Oligonucleotide microarray) para avaliar de forma mais simples a frequencia alélica de CYP2D6 na população Chinesa (Método rápido e confiável)
Objetivos Investigar a relação do polimorfismo genético do CYP2D6 e a farmacocinética do tramadol na saúde das pessoas Chinesas Se a correlação Genotípica e Fenotípica é importante para determinar se o tramadol é adequado para investigar drogas para medir a atividade de CYP2D6.
Materiais e Métodos Voluntários (Pacientes Chineses) Protocolo aprovado pelo comitê de ética  Chinese People liberation Army General Hospital  e  conduzidos de acordo com o  Guia de Boas Práticas Clínicas. Participaram da fase genotípica do estudo  312  voluntários 18 - 45   anos  (33,8 ± 5,8) 55 – 80 Kg  (63,6 ± 8,4) Não podiam ter feito  uso de outro medicamento ,  fumado  e nem ter ingerido  álcool , 4 semanas antes do estudo.
Materiais e Métodos Voluntários (Pacientes) Todos os pacientes foram considerados  saudáveis , submetidos a  histórico médico ,  exames físicos ,  laboratoriais  e  eletrocardiológicos  Nenhuma insuficiencia  renal  ou  hepática  foi encontrada Durante os testes  fenotípicos , nenhum uso de  drogas ,  álcool  ou  bebidas com cafeína  foi permitido.
Materiais e Métodos Genotipagem do CYP2D6 Amostras de DNA Sintese dos Oligonucleotídeos Reação em cadeia da Polimerase (PCR) e eletroforese com gel de agarose Construção do  wild-type  e do plasmídeo mutante recombinante (PGEM T4-vector/Promega) Preparação do MICROARRAY do DNA Hibridização e detecção do sinal Sequenciamento do DNA (DNA Sequencer)
Materiais e Métodos Protocolo de Estudo De todos os voluntários que participaram dos estudos genotípicos 40 foram selecionados para os testes fenotípicos De acordo com seus genótipos, foram divididos em 4 grupos (10 em cada grupo)
Materiais e Métodos Após um descando rápido, todos os pacientes dos 4 grupos tomaram  100mg de Cloridrato de tramadol  com  200mL  de água. Duas alimentações padronizadas foram padronizadas de 4 e 10 horas após a administração da droga.
Materiais e Métodos Amostras de sangue venoso foram coletadas em tubos heparinizados imediatamente após  0,5 -1 – 1,5 – 2 – 3 – 4 – 6 – 8 – 12 – 16 – 24 – 32  horas após administração.  O  plasma  foi separado e mantido a -20ºC até o momento da análise.  A  urina  foi reservada e coletada nos tempos de  0-8, 8-16, 16-32  horas após a dosagem.
Materiais e Métodos Análise quantitativa de  Tramadol  e  Metabólico (M1)  usando HPLC – Detector de Fluorescência Detecção e quantificação desses componentes no  plasma  e na  urina  das amostras
Materiais e Métodos Parâmetros Farmacocinéticos Utilizou-se o software DAS v 1.0 (Anhui Medical University, Wuhu, China) Taxa de eliminação constante  (k)  foi estimada utilizando a inclinação da concentração plasmática terminal O tempo de meia vida  (T1/2)  foi calculado dividindo  0,693  por  k . A área total da curva concentração plasmática X tempo ( AUC 0-32)  foi calculado seguindo a regra do trapezio simples A AUC de 0 para infinito  (AUCinf)  foi calculada como  AUC inf=AUC0-32 + Ct/k  (Ct é a última concentração plasmática medida) Clearance de formação do tramadol e seu M1 foi calculado:  CLform = AeM1(0–32) ⁄AUCinf. O Clearance oral do tramadol (CL0)foi determinado dividindo a dose do tramadol pela  AUCinf calculada O Clearance renal  (CLR)  foi calculado dividindo a quantidade de tramadol excretado sem mudança pela urina após as 32h [Ae 0-32] pela AUC 0-32  de tramadol  no plasma ( CLR = Ae 0-32 / AUC 0-32  ) O  Cmáx  , concentração máxima da droga no plasma, foi obtido com a medida do valor. A taxa do metabolização  (MR)  do M1 urinário foi calculada  ( Aet/AeM1 ), de cada um dos voluntários (0-8, 8-16 e 16-32h)
Resultados Genótipos das 312 amostras de DNA 41 CYP2D6*10/*10 128 26,6 CYP2D6*2/*10 83 10,6 CYP2D6*2/*2 33 13,5 8,3 % CYP2D6*1/*2 42 CYP2D6*1/*1 26 Genótipo Voluntários
Resultados Características dos Voluntários 40 selecionados (25 machos e 15 femeas) 10 por grupo
Resultados
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Resultados
Resultados
Resultados Parâmetros Farmacocinéticos Avaliados
Resultados Parâmetros Farmacocinéticos Avaliados
Resultados Parâmetros Farmacocinéticos Avaliados
Resultados Parâmetros Farmacocinéticos Avaliados
Resultados
Conclusão A atividade de CYP2D6 é importante para a avaliação da farmacocinética do tramadol Voluntários CYP2D6*10 mostraram baixa redução da atividade mais que em 10* homozigoto do que 10* heterozigoto O metabolismo do tramadol foi prejudicado severamente em CYP2D6*10/*10 e em CYP2D6*2/*10 se comparados com CYP2D6*1/*1 e CYP2D6*2/*2
Conclusão Por esses alelos serem os mais comuns nos voluntários chineses, genótipos CYP2D6 podem ser um fator determinante fenótipo CYP2D6 dessa população  Esses dados vem a elevar as prospectivas de estudos futuros que relacionam o polimorfismo genético de CYP2D6 e a farmacocinética do tramadol em pessoas Chinesas na busca de outros tratamentos mais específicos  No entanto, genotipagem de CYP2D6*10 não é suficiente para predizer a disposição de tramadol no  tratamento individual de pacientes
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  • 1. Relação Entre o Polimorfismo Genético do CYP2D6 e Farmacocinética do Tramadol Em Voluntários Chineses (Seminário sobre o artigo científico) CRISTIANO COTA BANDEIRA Princípios da Farmacodinâmica e Farmacocinética Professor Evanguedes Kalapothakis Outubro de 2011 Universidade Federal De Minas Gerais - UFMG Instituto de Ciências Biológica - ICB Mestrado em Inovação Biofarmacêutica
  • 3. Introdução CYP2D6 Importante enzima da família do citocromo p450 Responsável pela catálise de mais de 80 drogas (Ex. Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, beta bloqueadores, opióides e antiarítimicos)
  • 4. Introdução Descoberta do polimorfismo da oxidação da debrisoquina (antihipertensivo)/ esparteina (antiarrítimico) (1970) Um grande número de estudos famacogenéticos tem sido realizados e variações etnicas entre grupos foram observadas
  • 5. Introdução 7% Caucasianos 1% Asiáticos CYP2D6 pobres Metabolizadores Mutações nos Alelos CYP2D6*1 CYP2D6*2 CYP2D6*10 Genes CYP2D6 (Asiáticos) Redução na Atividade Catalítica da Enzima
  • 6. Introdução Mutações nos Alelos CYP2D6*1 Formação de Pro34, Arg296 e Ser 486 CYP2D6*2 Substituição Arg296Cys e Ser486Thr CYP2D6*10 Mutação em C/T 188 e G/C 4268 causando substituições em Pro34Ser e Ser486Thr Redução na Atividade Catalítica da Enzima
  • 7. Introdução TRAMADOL Droga sintética Agonista dos receptores µ (nociceptivos) Usado para alivio da dor crônica severa e aguda Droga com menor eficáfia do que a morfina Rapidamente absorvido por via oral Apresenta picos de concentração plasmática de 1-3h
  • 8. Metabolismo do Tramadol O-demetiltramadol M1 M2 mono-N-demethyltramadol
  • 9. Metabolismo do Tramadol O-demetiltramadol M1 M2 mono-N-demethyltramadol O – desmetilação induzida por CYP2D6 ( in vitro e in vivo )
  • 10. Introdução Pelo Tramadol ser um analgésico bem tolerado, foi escolhido para realizar uma nova proposta de ensaio de fenotipagem para o CYP2D6 .
  • 11. Introdução Para detectar um conhecido polimorfismo nucleotídico (SNPs) do CYP2D6 foi utilizado a técnica de Microarray (Oligonucleotide microarray) para avaliar de forma mais simples a frequencia alélica de CYP2D6 na população Chinesa (Método rápido e confiável)
  • 12. Objetivos Investigar a relação do polimorfismo genético do CYP2D6 e a farmacocinética do tramadol na saúde das pessoas Chinesas Se a correlação Genotípica e Fenotípica é importante para determinar se o tramadol é adequado para investigar drogas para medir a atividade de CYP2D6.
  • 13. Materiais e Métodos Voluntários (Pacientes Chineses) Protocolo aprovado pelo comitê de ética Chinese People liberation Army General Hospital e conduzidos de acordo com o Guia de Boas Práticas Clínicas. Participaram da fase genotípica do estudo 312 voluntários 18 - 45 anos (33,8 ± 5,8) 55 – 80 Kg (63,6 ± 8,4) Não podiam ter feito uso de outro medicamento , fumado e nem ter ingerido álcool , 4 semanas antes do estudo.
  • 14. Materiais e Métodos Voluntários (Pacientes) Todos os pacientes foram considerados saudáveis , submetidos a histórico médico , exames físicos , laboratoriais e eletrocardiológicos Nenhuma insuficiencia renal ou hepática foi encontrada Durante os testes fenotípicos , nenhum uso de drogas , álcool ou bebidas com cafeína foi permitido.
  • 15. Materiais e Métodos Genotipagem do CYP2D6 Amostras de DNA Sintese dos Oligonucleotídeos Reação em cadeia da Polimerase (PCR) e eletroforese com gel de agarose Construção do wild-type e do plasmídeo mutante recombinante (PGEM T4-vector/Promega) Preparação do MICROARRAY do DNA Hibridização e detecção do sinal Sequenciamento do DNA (DNA Sequencer)
  • 16. Materiais e Métodos Protocolo de Estudo De todos os voluntários que participaram dos estudos genotípicos 40 foram selecionados para os testes fenotípicos De acordo com seus genótipos, foram divididos em 4 grupos (10 em cada grupo)
  • 17. Materiais e Métodos Após um descando rápido, todos os pacientes dos 4 grupos tomaram 100mg de Cloridrato de tramadol com 200mL de água. Duas alimentações padronizadas foram padronizadas de 4 e 10 horas após a administração da droga.
  • 18. Materiais e Métodos Amostras de sangue venoso foram coletadas em tubos heparinizados imediatamente após 0,5 -1 – 1,5 – 2 – 3 – 4 – 6 – 8 – 12 – 16 – 24 – 32 horas após administração. O plasma foi separado e mantido a -20ºC até o momento da análise. A urina foi reservada e coletada nos tempos de 0-8, 8-16, 16-32 horas após a dosagem.
  • 19. Materiais e Métodos Análise quantitativa de Tramadol e Metabólico (M1) usando HPLC – Detector de Fluorescência Detecção e quantificação desses componentes no plasma e na urina das amostras
  • 20. Materiais e Métodos Parâmetros Farmacocinéticos Utilizou-se o software DAS v 1.0 (Anhui Medical University, Wuhu, China) Taxa de eliminação constante (k) foi estimada utilizando a inclinação da concentração plasmática terminal O tempo de meia vida (T1/2) foi calculado dividindo 0,693 por k . A área total da curva concentração plasmática X tempo ( AUC 0-32) foi calculado seguindo a regra do trapezio simples A AUC de 0 para infinito (AUCinf) foi calculada como AUC inf=AUC0-32 + Ct/k (Ct é a última concentração plasmática medida) Clearance de formação do tramadol e seu M1 foi calculado: CLform = AeM1(0–32) ⁄AUCinf. O Clearance oral do tramadol (CL0)foi determinado dividindo a dose do tramadol pela AUCinf calculada O Clearance renal (CLR) foi calculado dividindo a quantidade de tramadol excretado sem mudança pela urina após as 32h [Ae 0-32] pela AUC 0-32 de tramadol no plasma ( CLR = Ae 0-32 / AUC 0-32 ) O Cmáx , concentração máxima da droga no plasma, foi obtido com a medida do valor. A taxa do metabolização (MR) do M1 urinário foi calculada ( Aet/AeM1 ), de cada um dos voluntários (0-8, 8-16 e 16-32h)
  • 21. Resultados Genótipos das 312 amostras de DNA 41 CYP2D6*10/*10 128 26,6 CYP2D6*2/*10 83 10,6 CYP2D6*2/*2 33 13,5 8,3 % CYP2D6*1/*2 42 CYP2D6*1/*1 26 Genótipo Voluntários
  • 22. Resultados Características dos Voluntários 40 selecionados (25 machos e 15 femeas) 10 por grupo
  • 32. Conclusão A atividade de CYP2D6 é importante para a avaliação da farmacocinética do tramadol Voluntários CYP2D6*10 mostraram baixa redução da atividade mais que em 10* homozigoto do que 10* heterozigoto O metabolismo do tramadol foi prejudicado severamente em CYP2D6*10/*10 e em CYP2D6*2/*10 se comparados com CYP2D6*1/*1 e CYP2D6*2/*2
  • 33. Conclusão Por esses alelos serem os mais comuns nos voluntários chineses, genótipos CYP2D6 podem ser um fator determinante fenótipo CYP2D6 dessa população Esses dados vem a elevar as prospectivas de estudos futuros que relacionam o polimorfismo genético de CYP2D6 e a farmacocinética do tramadol em pessoas Chinesas na busca de outros tratamentos mais específicos No entanto, genotipagem de CYP2D6*10 não é suficiente para predizer a disposição de tramadol no tratamento individual de pacientes