COVID-19: Fisiopatologia e Tormenta de Citocinas

Coronavirus (covid 19)
Professor
Enrique Antonio Covarrubias Loayza
Ana Beatriz Cerqueira de Oliveira (Monitora de clínica
médica)

Síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2)
A doença de coronavírus (COVID-19) é causada por SARS-COV2
e representa o agente causador de um potencial doença fatal que
é uma grande preocupação global de saúde pública
Surtos anteriores de coronavírus (CoVs) incluem a síndrome
respiratória aguda grave (SARS) -CoV e os Síndrome respiratória
do Oriente Médio (MERS) -CoV, anteriormente caracterizada
como agentes que representam uma grande ameaça à saúde
pública
(COVID-19, nomeado pela OMS em 11 de fevereiro de 2020)
Rothan HA, Byareddy SN, J Autoimmun 2020 May;109:102433

COVID-19 Weekly Epidemiological Update 2021 July 08

https://covid19.who.int/

COVID-19 é uma vasculopatia
inflamatória multissistêmica complexa
com uma implicação significativa de
mortalidade para aqueles internado em
terapia intensiva.
Sherren BP et al. British Journal of Anaesthesia 2020 Sep 8
Doença altamente transmissível e virulenta devastou o mundo,
sobrecarregando hospitais com pacientes gravemente enfermos.

Exposição
SARS-CoV-2
Não
Infecção
Infecção
Sintomáticos
Assintomáticos Leve Moderado Grave
Desregulação imunológica
Inflamação aguda Tempestade de citocinas
Lesão pulmonar aguda SDRA coagulopatia
Síndrome da disfunção de múltiplos órgãos
Recuperado Recuperado Recuperado Morte
Imunidade protetora
Anticorpos Neutralizantes anti S
Células CD8 citotoxicas
Resposta Th1

A maioria dos pacientes são portadores
assintomáticos que apesar de estar sem sintomas
tem o potencial ser infeccioso para outras pessoas
que entram em contato próximo
Leve Moderada Grave
O espectro clínico do doença
?

Hospedeiro
Primário
Morcego
Gato “civet” Pangolin
Outros
Animais
zoonóticos
SARS COVID 19
Hospedeiro
intermediário
? ?
?
Origem do Coronavirus
?
2002
Camelo
MERS
2012 2019
https://www.researchgate.net/profile/Alfonso-Rodriguez-Morales 2020

Beta
Alpha Gamma Delta
Variantes
(Reino Unido)
Transmissão
Altera
Gravidade
(África do Sul )
(Brasil
Amazonas)
Carga viral
Transmissão
(Índia)

Delta Mais infeciosa
Maior risco de hospitalização
Vacina Pfizer/BioNTech e
AstraZeneca protege menos na
primeira dose, após segunda dose
proteção > 90%
A variante delta também é considerada de alto risco porque
aparentemente causa sintomas um pouco diferentes dos de
variantes do coronavírus anteriormente conhecidas. Infectados
reclamam de dor de cabeça, nariz escorrendo e garganta
dolorida.
Febre também está entre os sintomas, mas a perda do olfato e
do paladar não

Infecção
SARS CoV-2
Tempestade
de citocinas
SDRA e
comorbidades
Mortalidade
26-61%
Apoio
Medico (UCI)
Coronavirus (covide 19)
Fisiopatologia

Mortaz E,et al..Front Immunol. 2020 Aug 26;11:2037. doi:10.3389/fimmu.2020.02037
Fisiopatologia

CICLO DE VIDA VIRAL E INVASÃO DE CÉLULAS HOPEDERA
O vírus é transmitido por meio de gotículas respiratórias e
aerossóis de pessoa para pessoa.
Uma vez dentro do corpo, o vírus se liga aos receptores do
hospedeiro e entra células hospedeiras através de endocitose ou
fusão de membrana.
Ciclo Viral

Entrada de
SARS-CoV-2
e replicação
Apresentação
de antígeno
Imunidade
Celular
Imunidade
Humoral
Tempestade
de citocinas
SARS-CoV2

S- spike
Receptor ACE2
Clivagem proteolítica
(TMPRSS2, catepsina L, furina)
Célula epitelial
Endocitose
Pró inflamação
tempestade de
citocinas
Microangiopatia
vasculopatia
Infecção
Desenvolvimento
de anticorpos
específicos
Attaway AH et al. BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n436

Fase
Pulmonar
Fase
pró-inflamatória
Fase
pró-trombótica
Vírus e resposta
do hospedeiro
Resposta
Mecanismo
Manifestação
Deficiência ACE2
Desequilíbrio RAS
Pneumonia e SDRA
Resposta
do hospedeiro
Superprodução citosinas
Inflamação sistêmica
Síndrome de angústia respiratória do adulto (SDRA)
ALI e tempestade de
citocinas
Resposta
do hospedeiro
Agregação plaquetária
Trombose
Coagulopatia
e FMO
Coronavirus (covid 19) Fisiopatologia
C. Lee, W. J. Choi Arch. Pharm. Res. (2021) 44:99–116

Resposta viral Resposta inflamatória
ESTÁGIO 1 ESTÁGIO 2 ESTÁGIO 3
Infecção viral Pneumonia Hiperinflamação
II a
Sim hipóxia
II b
Com hipóxia

https://www.researchgate.net/figure/COVID-19-disease-across-different-possible-phases-therapeutic-strategies-and-settings_fig1_341441233

Prompetchara et al., Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology, 2020
de Wit et al., Nat Rev Microbiol
Fisiopatologia

ACE2, angiotensin-converting
enzyme 2;
NRP1, neuropilin 1;
S, spike; SARS-CoV, severe
acute respiratory syndrome
coronavirus;
TMPRSS2, transmembrane
protease serine 2.
SCIENCE sciencemag.org 13 NOVEMBER 2020 • VOL 370 ISSUE 6518

Receptor ACE 2
Coronavirus

- Vasoconstrição - Hipertrofia
- Fibrose -Proliferação
- Pró inflamação
- Estresse oxidativo
- Vasodilatação - Anti -fibrose
- Vascular proteção - Oxido nítrico
- Anti proliferação
- Anti inflamação
Ni et al. Critical Care (2020) 24:422

Angiotensinogênio
Angiotensina I
Renina
Angiotensina II
Angiotensina III
Angiotensina IV
Angiotensina (2-10)
ECA
Quimase
Catepsina A
Tonina
Catepsina G
AMP
AMP D-Amp
AMP
ECA
AMP / ECA
Ang-(1-9)
Ang-(1-7) Ang-(1-5)
ECA2
PEP
PCP
ECA2
PEP ECA, NEP
ECA
NEP
AT1, AT2 AT1-7 (Mas)
IRAP / ?
AT1 / ?

Córtex
adrenal
Rim Reabsorção de Na+ e H2O
Intestino Reabsorção de Na+ e H2O
Cérebro Sede e apetite para o sal
SNP Descarga simpática
Músculo
liso
Coração Contratilidade
Ang II AT1
Saralasina
Losartan
Valsartan
irbesartan
Aldosterona
Vasoconstrição
Principais ações da Ang II
-

Ang (1-7) Mas
A-779
D-Pro
Ang(1-7)
Principais ações da Ang (1-7)
-
 Vasodilatação
 Promove a produção de NO
 Potencializa os efeitos
vasodilatadores bradicinina
 Efeitos antiangiogênicos
 Efeitos antiproliferativos
 Efeitos antitrombóticos
 Cardioprotetora na isquemia
cardíaca e na insuficiência cardíaca

Fisiopatologia

Banu N ,et al..Life Sciences 20202,256,117905

Infecção SARS CoV-2
Citocinas pró inflamatórias
Ativação do sistema
Imunológico e
Trombótico
Perda da
protetora
endotelial
Esgotamento de
anticoagulantes
Naturais
Expressão de
Fatores
coagulantes
Tempestade
de citocinas
Coronavirus (covid 19) :Fisiopatologia
Ramalho Alves JM. Hospital Universitário Gaffreé e Guinlev – Unirio 2020

Níveis significativamente elevados de citocinas e quimiocinas no
sangue foram observados em pacientes com infecção por COVID-19
que incluíam:
IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2 básico, GCSF, GMCSF, IFNγ,
IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα e VEGFA.
Alguns dos graves casos admitidos na unidade de terapia intensiva
apresentaram níveis elevados citocinas pró-inflamatórias, incluindo
IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10,
MCP1, MIP1α e TNFα que são fundamentados para promover a
gravidade da doença

Coronavirus (covide 19) – “Tormenta” de citocinas
Costela-Ruiz VJ, et al., Cytokine and Growth Factor Reviews (2020),

Contazaro M . et al. Signal Transduct Target Ther. 2020 May 29;5(1):84

Nemechek P Int Clin Med, 2020 doi: 10.15761/ICM.1000179
Insuficiência
renal
Tempestade
de citocinas
Coagulação
Morte
Lesão
pulmonar
Paralisia
Imune
Lesão
Cardíaca
Insuficiência imunológica, insuficiência orgânica,
infecção secundaria
Choque
Coronavirus (covid 19) :Fisiopatologia

ACE 2
ACE 2
Epitélio
respiratório
Epitélio intestinal
IL-1β
IL-4
IL-10
IL-18
IFNγ
IP10/CXCL10
MCP1/CCL2
MIP-1α
PMN
Macrófago
Cel. TEff
Fatores do
hospedeiro
Idade
Doença pulmonar/asma
Imunocomprometido
Diabetes
Doenças cardíacas
Doença renal ou fígado
Cel. Treg
Cel. NK
Cel. B
IL-15
IFNα/IFNβ
IFNγ
IL-12
IL-21
IL-2 IP10/CXCL 10
IL-6 MCP1/CCL2
IL-7 MIP-1α
IL-10 GM-CSF
IL-17 G-CSF
TNFα
Depuração viral
Hiperinflamação
https://www.leinco.com/wp-content/uploads/2020/10/COVID-19-DIagram-03-1024x682-2-e1602084362736.png

Macrófago
Cel. dentrítica
Cel. T
Fibroblasto
Endotélio
IFN- γ
TNF-α
IL-β
IL-6
IL-8
Febre
Função hematopoiética
prejudicada
Coagulação intravascular
disseminada
Proteína sérica diminuída
Debilitado
Hiperlipidemia
Danos ao fígado
Lesão renal aguda
Caraterísticas clinicas
Proteína de fase aguda
Anemia
Covid 19
Sun. X. et al Cytokine
and Growth Factor
Reviews 53 (2020) 38–42

Coronavirus (covid 19) – “Tormenta” de citocinas
Costela-Ruiz VJ, et al., Cytokine and Growth Factor Reviews (2020),

Cel T Helper
Receptor FC
C5a SRAA NLRPR
PPRS
Proteína viral
Encapsulada
SARS CoV 2
Lesões de múltiplos órgãos
PPRs:
Receptores de
reconhecimento
de padrões;
RAAS:
Sistema
renina-
angiotensina-
aldosterona;
NLRPR: receptores
de domínio de
oligomerização de ligação
de nucleotídeos
Lesão cardíaca
Lesão miocárdica
Morte súbita
cardíaca
Schallenges. World J Gastroenterol 2021; 27 (15) ): 1531-1552
Lesão renal
Lesão renal aguda
Insuficiência renal
Lesão hepática
Lesão hepática aguda
Complicações de
Doenças hepáticas
Lesão pulmonar
Pneumonia
SDRA
Lesão
intestinal
Diarreia
Náuseas e vômitos
Sintomas
neurológicos
Cefaleia
Encefalite

Premkumar M. et al. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2021 vol. 9 | 256–264

Tempestade de citocinas
Quimiocinas
(MCP-1, MIP-1α)
IL-18 Ativação do
Complemento
TNF
IFN-γ IL-6 IL-17
IP-10
MAPK NF- κB JAK-STAT3 mTOR
Falha de múltiplos órgãos
Morte
Ativação prolongada de vias de sinalização
Efeitos inflamatórios sistêmicos agudos
Disfunção orgânica secundária hepática, renal, pulmonar

Falha de múltiplos órgãos
Morte
Tempestade de citocinas
Quimiocinas
(MCP-1, MIP-1α)
IL-18 Ativação do
Complemento
TNF
IFN-γ IL-6 IL-17
IP-10
MAPK NF- κB JAK-STAT3 mTOR
Ativação prolongada de vias de sinalização
Efeitos inflamatórios sistêmicos agudos
Disfunção orgânica secundária hepática, renal, pulmonar
Emapalumab Infiximab
Anakinra
Situximab
Tociluzimab
Glicocorticoide Inibidores JAK

Ortega M . et al. International journal of molecular medicine 47: 415-434, 2021
Coronavirus (covid 19): Estagios

A - Monócitos recrutados secretam citocinas pró-inflamatórias,
induzindo apoptose de pneumócitos; por meio de
a liberação de IFN (interferon) e (TNF- α ), ativando receptores de
morte celular
Machhi J. et al Journal of Neuroimmune Pharmacology 2020 Sep;15(3):359-386

B - Macrófagos recrutados libera outras citocinas causando
aumento da permeabilidade capilar e consequente recrutamento
de neutrófilos

em dano permanente aos pneumócitos e endoteliais células,
resultando em ruptura da barreira alveolar-capilar;
C - Os neutrófilos migram para
o intersticial /espaço alveolar e
degranulado, culminando

D - Edema intersticial e alveolar devido a transmigração de
proteínas do sangue.

https://twitter.com/lpbadano/status/1253960469473345537/photo/1

A COVID 19 está associada a hipercoagulabilidade,
mesmo em utilização de heparina em dose profilática,
desenvolvendo tromboses com epicentro nos
pulmões, alguns marcadores podem sugerir tais
condições
A hipercoagulabilidade parece ser a causa de
morbidade e mortalidade significativas em todo o
mundo, estudos indicam que até 81% desses eventos
foram relatados como embolia pulmonar (EP),
também encontradas trombose arterial e embolia de
membros inferiores
ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19
Pandemic, Last updated on 21 April 2020. © The European Society of Cardiology 2020

AVC
Embolia/Trombose pulmonar
Infarto do
miocárdio
TVP = trombose venosa profunda
TVP
COVID-19 Trombose : Mecanismos

1) Muitos pacientes COVID-19 apresentaram parâmetros de
coagulação marcadamente anormais, particularmente a
elevação do dímero D, que se correlacionou com mortalidade.
2) Os pacientes com COVID-19, particularmente aqueles na
unidade de terapia intensiva (UTI), tiveram um incidência
visivelmente alta de complicações trombóticas.
3) Pequena série de autópsias de COVID-19 os pacientes
demonstraram uma alta incidência de macro e microtrombos
pulmonares, apesar o uso de anticoagulação profilática.
4) Muitos pacientes COVID-19 com insuficiência respiratória
parecia ter hipoxemia que era desproporcional ao
comprometimento do pulmão complacência, uma desconexão
que talvez pudesse ser explicada pela trombose pulmonar.
COVID-19 Trombose

A patogênese da hipercoagulabilidade no COVID-19 é
incompletamente compreendida.
A tríade de Virchow (lesão endotelial, estase e estado
hipercoagulante )
● Lesão endotelial - invasão das células endoteliais pelo SARS-
CoV-2, produzindo mediadores inflamatórios, como citocinas e
interleucina [IL]-6.
● Estase : imobilização previa ou devido a morbidade da COVID 19
● Estado hipercoagulante - elevação fator VIII, Fibrinogênio, D-
dímero...

Estado
Hipercoagulável
dímero-D elevado
Imunotrombose
Lesão Endotelial
Troca de gás vs
complacência
pulmonar
Perturbações
hemodinâmicas
 Embolia pulmonar (EP)
 Trombose venosa
 profunda (TVP)
 Acidente vascular
cerebral isquêmico (AVC)
 Miocárdio infarto
 Embolia arterial sistêmica

Em uma meta-análise de Jimenez et al. compreendendo 36
estudos ou mais 11.000 pacientes, a incidência combinada de
TEV em pacientes com COVID-19 foi de 17% (12% para
profundidade trombose venosa [TVP], embolia pulmonar de 7,1%
[EP])
Complicações tromboembólicas (TEV) são mais prevalentes em
pacientes de UTI com incidência de 59% (IC 95% 42-72) em
comparação com 9,2% na enfermaria
Uma série de fatores clínicos e de estilo de vida, incluindo
imobilidade, obesidade, desidratação, gravidez, cirurgia e câncer
ativo pode contribuir para a trombose venosa mediada pela tríade
de Virchow
ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19
Pandemic, Last updated on 21 April 2020. © The European Society of Cardiology 2020

Imunotrombose induzida por SARS-CoV-2
Quando o SARS-CoV-2 lesa as células endoteliais vasculares, a coagulação é invocada e,
simultaneamente, os damage-associated molecular patterns (DAMPs) são secretados pelas
células danificadas. Plaquetas ativadas e neutrófilos atraídos por DAMPs agregam-se na
superfície das células endoteliais danificadas e, em seguida, os neutrófilos formam NETs líticos.
Os TNEs ativam ainda mais as plaquetas e incluem fibrina, resultando em
a formação de um imunotrombo robusto.

SARS-CoV-2
Plaqueta
Ativação e desgranulação
de plaquetas
Liberação de
polifosfato
FXII FXIIa
Exposição ao
colágeno
NETosis
Via intrínseca
FXII
FXIIa
Protrombina Trombina
fibrinogênio fibrina
Formação
de coágulo
de fibrina
Via Extrínseca
Vírus direto do miocárdico e
trauma microvascular
Ativação de
leucócitos
Ativação de
células
endoteliais
Liberação do mediadores
inflamatórios
(CRP, IL-6, IL-8, TNFα )
Instabilidade
da placa
aterosclerótica
Elevação do fibrinogênio
Mediada pela IL-6
Incremento da
expressão do
fator tissular Exposição
Sub endotelial
do fator tissular
COVID-19 Imunotrombose : Mecanismos
Page EM, Ariens RS.
Thrombosis Research 200 (2021) 1–8

O fenótipo de coagulação bioquímica em COVID-19
provavelmente difere de disseminado coagulopatia
intravascular (DIC) e coagulopatia induzida por sepse (SIC).
DIC e SIC são coagulopatias consumptivas, caracterizadas
por baixas contagens de plaquetas, diminuição dos níveis
plasmáticos de fatores de coagulação e prolongamento do
tempo de protrombina.
Em contraste, nem plaquetas nem o consumo do fator de
coagulação são características comuns no COVID-19,
sugerindo um diferente mecanismo de coagulopatia em
COVID-19

SARS-Cov-2—severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2, HIF-1α—
hypoxia inducible factor 1α, ARDS—
acute respiratory distress syndrome,
DAMPs—damage associated molecular
patterns, VEGF—vascular endothelial
growth factor, NETs—neutrophil
extracellular traps, ROS—reactive
oxygen species, SDG—secretory
degranulation
Zoya O et al. Acta Pharmacologica
Sinica (2020) 41:1539–1546

Fase um (0 e 7 dias após o desenvolvimento dos
sintomas):
Rápido replicação viral e fase de resposta imune inata
resultando na sintomatologia descrita, linfopenia, e
elevação biomarcadores inflamatórios e concentrações
Citocinas
Nesta fase inicial, opacidades em vidro fosco
peribroncovasculares e subpleurais na TC pode
preceder os sintomas respiratórios
Fases

Fase dois (5 e 14 dias após o desenvolvimento dos
sintomas): fase de disfunção orgânica relacionada à
citopatia viral em curso e resposta imune adaptativa
emergente.
Dois grupos divergentes parecem se desenvolver
com uma insuficiência respiratória aguda,
necessitando de ventilação invasiva precoce suporte
e aqueles com órgão mais indolente disfunção.
Fases

Fase três (> 10 dias após o desenvolvimento dos
sintomas): tão tarde deterioração apesar do suporte de
órgão invasivo ser mediado
Pelos dois:
Hiperinflamação: resposta imune desregulada
parece assumir a forma de um estado hiperinflamatório
sistêmico persistente, uma hiperinflamação pulmonar
mais limitada ou raramente idiossincrático síndromes
hiperinflamatórias, como secundária linfo-histiocitose
hemofagocítica (sHLH) ou Síndrome de liberação de
citocinas (CRS) .
Fases

Os pacientes o escarro apresentou resultados positivos da
reação em cadeia da polimerase em tempo real que confirmou a
infecção por COVID-19.
Os estudos laboratoriais mostraram leucopenia dos quais 70,0%
eram neutrófilos.
Foi observada proteína C reativa que está acima da faixa normal
(0-10 mg / L).
Alta taxa de sedimentação de eritrócitos e dímero D foram
também observado .
Sintomas

Sintomas

Sintomas
Os sintomas da infecção por COVID-19 aparecem após uma
incubação período de aproximadamente 5,2 dias
O período desde o início da dos sintomas de COVID-19 até a
morte variaram de 6 a 41 dias com mediana de 14 dias.
Este período depende da idade do paciente e do estado do
sistema imunológico do paciente.
Os sintomas mais comuns no início da doença são:
febre, tosse, e fadiga, enquanto outros sintomas incluem
produção de escarro, dor de cabeça, hemoptise, diarréia,
dispneia e linfopenia .

Sintomas

Fatores de risco
O Dímero-D elevado parece ser o melhor marcador atualmente disponível na
identificação desta resposta imunotrombótica, plaquetas, TAP, PTT são
inicialmente normais, fibrinogênio pode estar aumentado nesta fase.

ESTÁGIO I:
Sintomas leves, ambulatoriais ou internados,
apresentam D-Dímero (2 a 3 x normal), fibrinogênio
pode estar elevado, TAP, PTT e plaquetas normais.
Nesta fase os micro trombos geralmente limitado à
microvasculatura pulmonar são dificilmente
identificados por TC ou USG Doppler.
Sendo recomendado heparina profilática, e
acompanhamento diário com D-Dímero, plaquetas,
fibrinogênio, TAP, PTT.
Classificação
D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19- Litao Zhang, Xinsheng Yan, Qingkun Fan ,
Haiyan Liu , Xintian Liu , Zejin Liu , Zhenlu Zhang - First published: 19 April 2020. https://doi.org/10.1111/jth.14859

Classificação
ESTÁGIO II:
Sintomas graves, necessidade internação
hospitalar, aporte de oxigênio, apresenta D-Dímero
(3 a 6 x normal), plaquetopenia (100 – 150), Falhas
de enchimento a Angio TC de Tórax devido ao
trombo pulmonar ou embolia. Também podem ser
encontrados trombos em membros inferiores,
significando ativação extensiva de coagulação,
sendo, portanto, indicada dose terapêutica com
heparina.

ESTÁGIO III:
Paciente crítico em terapia intensiva, ventilação
mecânica, disfunção múltiplos órgãos, D-Dímero (>
6x normal), trombocitopenia, prolongamento
acentuado de PT e PTT e diminuição do fibrinogênio,
Nesta fase, há provavelmente trombose pulmonar
extensa e trombose sistêmica, incluindo coagulação
intravascular disseminada em alguns pacientes, o
uso de terapia fibrinolítica em pacientes refratários
deve ser considerada.
Classificação

• Hemograma: Normal ou discreta leucopenia e linfopenia* 70%, plaquetas no
limite inferior da normalidade.
• PCR: elevado > 100 em 77% dos casos
• Enzimas hepáticas: levemente elevadas em 22% dos casos
• Função renal: alterada em 1,6%, piora também, está associada a pior
prognostico
• Dímero-D: elevado em 50% dos casos. TEP está associado a pior
prognostico.
• Tempo de Protrombina: alterado em 58%
• LDH elevado em 39,9% - Triglicerídeos. Elevados (está associada a pior
prognostico)
• Eletrólitos: não referida alterações significativas no início da doença.
• Ferritina / LDH: também servem de marcadores inflamatórios em casos de
deterioração clínica.
• CK, CKmb e Troponina: ↑enzimas cardíacas por miocardite, acompanhar
evolução enzimática.
Exames

•. Journal of Neuroimmune Pharmacology 2020 Sep;15(3):359-386

Comumente observada
► Síndrome da dificuldade respiratória aguda
► Insuficiência respiratória aguda
► Sepse
► Coagulação intravascular disseminada
► Lesão hepática e renal aguda
► Embolia pulmonar
Complicações

Raro
► Rabdomiólise
► Síndrome inflamatória multissistêmica
► Aspergilose
► Pancreatite
► Anemia hemolítica autoimune
► Complicações neurológicas
Fases

Complicações de suporte de órgãos
 Lesão pulmonar autoinfligida
 Lesão pulmonar induzida por ventilador
 Acúmulo extravascular de água pulmonar
(EVLW),
 Infecções nosocomiais
 síndrome de disfunção de múltiplos órgãos.
Sistema respiratório

Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed
Coronavirus Disease 2019 — COVID-NET, 14 States, March 1–30, 2020

Os pacientes portadores de doenças crônicas,
que representam em torno de 25 a 50% dos
pacientes infectados, apresentam maiores
taxas de mortalidade, como a seguir:
* Câncer: 5,6%
* Hipertensão: 6%
* Doença respiratória crônica: 6,3%
* Diabetes: 7,3%
* Doença cardiovascular (DCV): 10,5%

Tecido adiposo:
O tecido adiposo
se transforma de
mero depósito de
gordura no mais
importante órgão
endócrino do
organismo humano
Ezquerda, E. et al. Rev Esp Cardiol.61:752-764,2008
Adipocinas "organocines"
Diabetes in Cardiovascular Disease: A Companion to Braunwald’s Heart Disease 2015

PCR
Complemento
Ácidos graxos livres
Angiotensinogênio
Apelina
Hormônios
Leptina
Adiponectina
Resistina
Visfatina
Citocinas
inflamatórias
TNF- (tumor
necrosis
factor-alpha)
IL 1
IL-6
MCP1
outros
Proteínas pró-trombóticas
Fator tecidual, Fibrinogeno, Fator VII
Fatores
Anti-fibrinolíticos
Inibidor do ativador do
plasminogênio ( PAI-1)
Fatores liberados pelo tecido adiposo
Fatores angiogênicos
VEGF (vascular endothelial
growth factor)
Leptina
IL-8
MCP1:(monocyte
chemoattractant protein-1)
Schafer K. et al. Hellenic. J Cardiol 2011; 52: 327-336
Adipócito
Macrofagos 40%

Obeso
Fator de necrose
tumoral  (TNF- )
Interleucina 6 (IL-6)
Síndrome inflamatória
PAI (inibidor do ativador de
plasminogênio) Estado pró-trombótico
Adiponectina que reduz a
sensibilidade das células alvo
a insulina
Leptina (resistência)
Obesidade central

A obesidade foi um fator
associado importante para a
mortalidade em pacientes com
COVID-19.
Isso provavelmente porque os
pacientes obesos eram
conhecidos por terem um
sistema imunológico defeituoso
que os torna vulneráveis a um
tipo de infecção que requer
especificamente uma resposta
imediata da imunidade celular
Obesidade –COVID 19
Luzi L, et al. Acta Diabetol 2020 Jun;57(6):759e64

Diminuição volume de reserva
expiratório, capacidade
funcional e conformidade do
sistema respiratório.
Em pacientes com aumento
obesidade abdominal, a
função pulmonar é ainda mais
prometido pela diminuição da
excursão diafragmática,
dificultando a ventilação.
Obesidade

Disfunção respiratória
• Mecanismos respiratórios
prejudicados
• Maior resistência das vias
aéreas
• Troca de gases prejudicada
• Volume pulmonar baixo
• Baixa força muscular
Comorbidades
• Doença cardiovascular
• Diabetes mellitus
• Doença renal
Risco metabólico
• Hipertensão
• Pré-diabetes
• Resistência a insulina
• Dislipidemia
Curso severo
de COVID-19
Obesidade
Stefan N. et al., Nature Reviews / Endocrinology. volume 16 | July 2020 | 341

Santos et al. Diabetol Metab Syndr (2021) 13:23

Hospedeiro
obeso
Expressão
Receptor ACE2
Entrada
viral
Doença grave e resultado clínico ruim
Propagação
viral
Inflamação crônica
Citocinas
Pró inflamatórias
Inflamação
Aguda
Imunidade prejudicada
Disfunção do
sistema imune
Resistencia a
Insulina e leptina
SARS-CoV2

Diabetes e COVID-19 – Orientações gerais
Por que as pessoas com diabetes estão no grupo de maior
risco de infecção em relação ao COVID-19?
Pessoas com diabetes não tem maior risco de infecção, mas
sim de maior gravidade da COVID-19.
Pessoas com diabetes controlado têm menos risco de
complicações relacionadas ao coronavírus?
O risco de complicações pelo COVID-19 é muito menor e quase
igual ao das pessoas sem diabetes se os níveis de açúcar no
sangue estiverem controlados.
Diabetes tipo II

Diabetes tipo II
Taxa mortalidade 2,3% 7,3 % diabéticos
Covide 19 Estrese Catecolaminas
Cortisol
Hiperglicemia
Os diabéticos reduzem a resposta imunológica,
prejudicando as funções dos os macrófagos e linfocitos
Covide 19 Hipoglicemia
Hill M, et al. Metabolism 2020 Mar 24;107:154217
Maior mortalidade cardiovascular
Mobilizar monócitos pró inflamatórios
aumentar a reatividade plaquetária

Novo início
de diabetes ?
SARS-CoV-2
Danos célula β Tormenta de citocinas
Hiperglicemia na
admissão
Piora do controle metabólico
em pacientes com diabetes
Obesidade Inflamação Coagulação Hiperglicemia
DKA ou HHS
Idoso Hipertensão
Doença
Cardiovascular
Doença
Renal
Prognóstico pobre Apicella MD et al. The Lancet. 2020

Citocinas inflamatórias
(Metabolitos tóxicos)
Lipopolisacaridos
Fibrose pulmonar
Lesão pulmonar aguda
e SDRA
SDRA = síndrome do desconforto respiratório agudo
(DIC) coagulação intravascular disseminada
Cel. “natural killer”
(IFNγ)
Permeabilidade
intersticial e/u vascular
por sustâncias
Pró- inflamatórias
Hiperglicemia
ROS
IL6
Eventos cardiovasculares
Tromboembolismo e DIC
Mortalidade cardiovascular
e outras causas
Resistencia a
insulina
RAAS
(angiotensina II)
Lesão
vascular
endotelial
Viscosidade
sanguínea
Fibrinogênio
D-Dimero
SARS-CoV-2
Lin S et al . Nature Reviews
Endocrinology vol. 17,
january 2021 :11

Neurológico
Dores de cabeça
Tontura
Encefalopatia
Guillain-Barré
Ageusia /Anosmia
Mialgia - AVC
Renal
Insuficiência renal
aguda
Proteínuria
Hemáturia
Hepático
Aumento das
aminotransferases
Bilirrubina elevada
Gastrointestinal
Diarréia
Náusea / vômito
Dor abdominal
Anorexia
Tromboembolismo
Trombose venosa profunda
Embolia pulmonar
Trombose relacionada ao cateter
Cardíaco
Cardiomiopatia Takotsubo
Lesão miocárdica / miocardite
Arritmia cardíaca
Choque cardiogênico
Isquemia do miocárdio
Cor pulmonale agudo
Endócrino
Hiperglicemia
Cetoacidose diabética
Dermatológico
Petequeias
Livedo reticularis
Erupção eritematosa
Urticária
Vesículas
Lesões parecidas com pérnio
Complicações extrapulmonares do Covid 19
Gupta A et al. Nature medicine
volume 26:1017–1032 (2020)

Encefalite
Síndrome de
“distress”
respiratório
agudo
Tormenta de
Citocionas
Sepse
“ Stress”
Hipoxemia
Viremia
Injuria
Cardíaca
Hipovolemia
Injuria
Hepática
Injuria
Renal
Alteração da flora intestinal
Jie Li1 and Jian-Gao Fan. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2020 vol. 8 | 13–17
Coronavirus / complicações

Lesão pulmonar
* Lesão pulmonar direta
* Vasoconstrição hipóxica
* Edema pulmonar
* Trombose micro e
macrovascular
* Efeitos colaterais da
ventilação mecânica
* Hipertensão pulmonar
* Incompatibilidade de
ventilação / perfusão
* Inflamação e disfunção
endotelial

Proteína “spike”
Enzima conversora de
angiotensina 2 (ECA2)
Edema pulmonar
Célula infetada por vírus
DAMPS
“Damage associated molecular patters”
Padrões moleculares associados a
patógenos ou PMAPs
Célula inflamatória
Morte (piroptose)
Coagulopatia intravascular
Pulmonar
Recrutamento de células
imunes Inflamatórias
https://www.nysora.com/ards_management_
covid19_patients/
Complicações respiratorias do Covid 19

Covid 19
Dano viral direto
Resposta
inflamatória
imune
SDRA
Hipoxemia
Tempestade
de citocinas
Incompatibilidade
Cardiometabólica
Dano
miocárdico
Instabilidade
/ Ruptura
da placa
Disfunção
Endotelial
Trombo-
embolismo
Miocardites
Arritmias
Insuficiência
Cardíaca
Síndrome
Coronário
agudo
Indireto
Insuficiência
Cardíaca
Choque
TVP e
embolia
Pulmonar

Lesão cardíaca
* Lesão cardíaca direta,
miocardite
* Disfunção cardíaca
esquerda
* Disfunção cardíaca
direita
* Arritmia cardíaca
* Infarto do miocárdio
* Cardiotoxicidade
induzida por drogas
* Inflamação e disfunção
endotelial
* Cardiomiopatia séptica

“Downregulation”
de ACE2
Disfunção microvascular
Injuria “pericyte”
Hipoxia
Miocardite
Insuficiência
cardíaca
Arritmia
Liberação de citocinas (IL6...)
Hiperinflamação
Resistencia a insulina
Coagulopatia
Miocardite
Efeito metabólico
Tromboembolismo
Wei-Ting Chang, et al. Am J Med Sci 2021;361(1):14–22.
Coronavirus / cardiovascular

Lesão renal
* Lesão renal direta
* Disfunção renal aguda devido à
congestão venosa
* Aumento da permeabilidade
vascular
* Inflamação e disfunção endotelial
* Microtrombos renovasculares
* Terapia vasoativa
* Necrose tubular aguda secundária
à sepse ou choque cardiogênico
* Nefrotoxinas
* Nefropatia induzida por drogas
* Nefropatia induzida por contraste

Lesões cardíacas, pulmonares e renais e interações na infecção
por COVID-19. CRS, sindrome- cardiorrenal ; 1, CRS tipo 1; 2,
tipo CRS; 3, CRS tipo 3; 4, CRS tipo 4; 5, tipo 5 CRS

• Glomerulopatia em
colapso
• Dano endotelial
• Coagulopatia
• Ativação de complemento
• Inflamação
• Administração
de fluidos
• Ventilação
mecânica
• Nefrotoxinas
Órgão
diafonia
• Febre ou sepse
• diarreia
• Hipovolemia
• Injuria tubular
agudo
Efeitos virais
diretos
Efeitos virais indiretos
Nadim NK et al.Nature reviews | nephrology. Vol. 16, Dec 2020
Coronavirus / insuficiência renal

SARS-CoV-2
Injuria pulmonar aguda
Síndrome de “distress”
respiratório agudo Mediadores
Pro inflamatórios
Hipóxia
Medular renal
Tormenta de
Citocinas Coagulopatia
Microangiopatia
Injuria renal aguda
Miocardites
Síndrome cardiorenal
Rabdomiolise
Injuria viral direta
Sepse
Instabilidade
Hemodinâmica
SARS-CoV-2
Receptor ACE2
Hassanein m et al. Cleveland clinic
journal of medicine volume 87 10
october 2020

Disfunção
endotelial
Infecção por
SARS-CoV-2
Tormenta
de citocinas
Pneumonia
TNFα
Não sintomas
sintomas moderados
IL-6
IL-10
IL-8
Hipercoagulabilidade
Dano endotelial
Microtrombo
Rabdomiólise
Microembolismo
Infarto renal
Hipovolemia
SDRA
DAMPS
Hipervolemia
Ventilação
Mecânica
ECMO
Arterial “underfilling”
Congestionamento
Venoso
Disfunção
miocárdica
Lesão renal aguda
 Dano endotelial
 Localização
podócitos
 Localização
túbulo proximal
 Disfunção
mitocondrial
 Necrose tubular
aguda
SDRA = síndrome do desconforto respiratório agudo
DAMPS = moléculas que, em condições de lesão celular, são liberadas
ECMO = Oxigenação por membrana extracorpórea
Ronco C, et al. Lancet Respir Med. 2020, Vol 8
2020.

Direta
Indireta
SARS-CoV-2
Direta
Fatores
Coagulação
Doo FX. et al Clinical Imaging 69 (2021) 94–101
(Illustration credit to Jill Gregory).
Complicações neurológicas do Covid 19

Imunoglobulinas
Citocinas
SARS –CoV-2
Célula T
Célula B
Neutrófilos
Macrófagos
Invasão neural retrograda
Invasão hematogênica direta

Doença Pulmonar
e sistêmica
Invasão direta de
o sistema nervoso
Pós-infeccioso
complicações
imunomediada
Vasculite
Hiperinflamação
Falência de múltiplos órgãos
Estado hipercoagulante
Encefalopatia
Encefalite
AVC
AVC
Encefalite
Dano muscular
Anosmia e disgeusia
Encefalite
GBS e variantes
ANE
ADEM
Patogênese Doença neurológica
Pezzini A and Padovani A. Nat Rev Neurol. 2020 Nov;16(11):636-644
ADEM, encefalomielite disseminada aguda;
ANE, encefalopatia necrosante aguda
GBS, Síndrome Guillain–Barré

Fadiga /
Fraqueza
Anosmia
Ageusia
Encefalite
Encefalopatia
aguda necrotizante
Mielite e
encefalomielite
Insultos
sistêmicos
Hematogeno
Neurotropismo
Complicações maiores
e outras
Síndrome
Guillain-
Barre
PTDS
depressão
AVC
isquêmico
Encefalopatia
Neuroinflamação
Doenças
autoimunes
Neuroinvasão
direta
Virginia F. J et al. Intensive Care Med. 2021 Jun 7;1-3.

https://www.frontiersin.org/files/Articles/564882/fpsyt-11-00860-HTML/image_m/fpsyt-11-00860-g002.jpg

Bulbo olfatório
SARS-CoV-2 Sentido do olfato
Mucosa olfatória
SARS-CoV-2
Izquierdo-Domínguez A, et al. Med Clin (Engl Ed). 2020. Nov 13;155(9):403-408

Efeitos
citopáticos
Efeito do Covid 19
nos
Receptores ACE-2
Inflamação
Intestinal
Alteração da microbiota
Intestinal
Outros
Vias
Pró inflamatórios
Liberação de
citocinas
Fecal calprotectina
Atividade mTor
Hipocloridria
Alteração do
Eixo intestino
pulamão
Fármacos produzem
alteração da flora GI
Piora das condições
pré-existentes
Infecção
Manifestações gastrointestinais de COVID 19
Anorexia Náuseas
Vômitos Diarreia
Dor
Abdominal
Coronavirus / gastrointestinal

Ramachandran V; et al Front. Immunol., 25 January 2021

Sencio V. et al. Mucosal Immunology (2021) 14:296–304;

R.P. Friedland and B. Haribabu / EBioMedicine 61 (2020) 103019

Efeito direto
Citopático do
covid19
Dano mediado
pela
imunidade
Hepatotoxicidade
por drogas
(taciluzumabe
Baricitinibe
Lopinavir/ritonavir
favipiravir
Hipoxemia
e
Hipotensão
Fatores
Hepatotóxicos
Alcool
HBV, HCV
NASH
Injuria
Hepática
Coronavirus / Fígado
Elhence A. et al . Journal of Clinical and Translational Hepatology 2021;9(2):247-255

Efeitos direitos citopaticos
do Covid 19
Síndrome de
liberação de
citocinas
Desregulação
da resposta
Immune
Coagulação
Anormal
Isquemia
hepática
Injuria hipóxia
reperfusão
Doença renal
Crônica
Pré- existente
Fármacos
Hepatotoxicos
Injuria hepática
por covid 19
Dongxiao Li. et al J Gastroenterol (2021) 56:218–230

Coronavirus
Esta é a sala dedicada aos médicos que
morreram de coronavírus
Obrigado
Gracias

COVID-19: Fisiopatologia e Tormenta de Citocinas

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