O documento discute aspectos dos anestésicos locais, incluindo sua classificação, estrutura, mecanismos de ação, farmacocinética, propriedades, efeitos clínicos e toxicidade. Aborda também os diferentes tipos de anestésicos, como amidas e ésteres, e fatores que influenciam sua atividade.

1. “ Prepare o seu coração, pras coisas que eu vou contar Eu venho lá do sertão, eu venho lá do sertão e posso não lhe agradar” Geraldo Vandré

2. Alberto Vieira Pantoja HUAP/UFF HUGG/UNI-RIO HERF/SESDEC-RJ [email_address]

7. ANESTÉSICOS LOCAIS ELETROFISIOLOGIA: A PROPAGAÇÃO DO ESTÍMULO NERVOSO REDUÇÃO DO GRADIENTE DE Na INATIVAÇÃO DOS CANAIS DE Na EFLUXO DE K AUMENTO DA PERMEABILIDADE AO Na CORRENTE DE ENTRADA DE Na DESPOLARIZAÇÃO

8. ANESTÉSICOS LOCAIS CLASSIFICAÇÃO DAS FIBRAS NERVOSAS CLASSIFICAÇÃO DIÂMETRO MIELINA CONDUÇÃO LOCALIZAÇÃO FUNÇÃO A-alfa A-beta 6-22 + 30-120 Aferente e eferente para músculos e articulações Motora e propriocepção A-gama 3-6 + 15-35 Eferente ao fuso muscular Tônus muscular A-delta 1-4 + 5-25 Nervo sensorial aferente Dor Toque Temperatura B <3 + 3-15 Simpática pré-ganglionar Autonômico C 0,3-1,3 - 0,7-1,3 Simpático pós-ganglionar Nervo aferente sensorial Autonômico Dor temperatura

9. ANESTÉSICOS LOCAIS INTRODUÇÃO São moléculas capazes de bloquear a geração, propagação e oscilações dos impulsos elétricos em tecidos eletricamente excitáveis. Atuam principalmente sobre o canal de sódio voltagem-dependente. Além de atuarem pelo bloqueio dos canais de Na também exercem seus efeitos através do bloqueio decremental, bloqueio parcial das informaçoes carreadas por oscilações elétricas e através da interação com outros neurotransmissores como o GABA. Possuem efeitos anti-inflamatórios, antibióticos, antifúngicos e antivirais.

10. ANESTÉSICOS LOCAIS MECANISMOS DE AÇÃO

11. ANESTÉSICOS LOCAIS ESTRUTURA

12. ANESTÉSICOS LOCAIS ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO

13. ANESTÉSICOS LOCAIS HISTÓRICO

14. ANESTÉSICOS LOCAIS ESTRUTURA E FUNÇÃO

15. ANESTÉSICOS LOCAIS ESTRUTURA E FUNÇÃO

17. ANESTÉSICOS LOCAIS ESTEREOISOMERISMO

18. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA Absorção Sítio de injeção Dose Uso de vasoconstritor Características farmacológicas da droga

20. ANESTÉSICOS LOCAIS FATORES QUE INFLUENCIAM A ATIVIDADE DOS ANESTÉSICOS LOCAIS

21. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA

22. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA Absorção Distribuição Solubilidade Ligação proteica Extração pulmonar Transferência placentária Ligação proteica Acidose fetal

23. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA Absorção Distribuição Alterações farmacocinéticas devido ao estado do paciente Idade Insuficiência hepática ICC

24. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA Absorção Distribuição Biotransformação e excreção A excreção depende da biotransformação, a excreção renal é pequena, exceto para a cocaína que pode ter 10 a 12% da dose excretada na urina. Amidas tem predominantemente metabolismo hepático, estéres são metabolizados por esterases plasmáticas.

25. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA:metabolismo de amidas Enzimas microssomais hepáticas (P450) Velocidade: prilocaína>lidocaína>mepivacaína>etidocaína, bupivacaína e ropivacaína

26. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA:metabolismo de amidas Lidocaína Dç hepática e redução do fluxo hepático: reduzem o metabolismo DHEG: reduz o metabolismo Metabólitos com atividade antiarritmicas Prilocaína Metabolizada a ortotoluidina – metahemoglobinemia: tratamento azul de metileno Causa pouca vasodilatação Mepivacaína Clearance reduzido em neonatos

27. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA:metabolismo de amidas Bupivacaína Liga-se a alfa1-glicoproteína ácida Ropivacaína Clearance maior e meia-vida menor que a bupi: menor toxicidade Dibucaína A amida mais lentamente eliminada Articaína Amida metabolizada pela pseudocolinesterase plasmática e pelo fígado Metabolismo ultra-rápido

28. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA:metabolismo de ésteres Esterases plasmáticas e hepáticas Taxa de metabolismo: Cloroprocaína>procaína>tetracaína Metabolizada a compostos inativos, mas o PABA pode estar envolvido com reações alérgicas Insuficiência renal e hepática e alguns quimioterápicos reduzem a atividade das colinesterases Presença de pseudocolinestrase atípica pode prolongar a eliminação de aminoésteres A atividade da colinesterase materna e neonatal está 40% reduzida.

29. ANESTÉSICOS LOCAIS FARMACOCINÉTICA

30. ANESTÉSICOS LOCAIS PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS ANESTÉSICO pKa % IONIZADO (EM pH=7.4) COEFICIENTE DE SOLUBILIDADE LIGAÇÃO PROTEICA AMIDAS BUPIVACAÍNA 8,1 83 3420 95 ETIDOCAINA 7,7 66 7317 94 LIDOCAÍNA 7,9 76 366 64 MEPIVACAÍNA 7,6 61 130 77 PRILOCAÍNA 7,9 76 129 55 ROPIVACAÍNA 8,1 83 775 94 ESTERES CLORPROCAÍNA 8,7 95 810 - PROCAÍNA 8,9 97 100 6 TETRACAÍNA 8,5 93 5822 94

32. ANESTÉSICOS LOCAIS ELETROFISIOLOGIA: O EFEITO DO ANESTÉSICO LOCAL

33. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DECREMENTAL

34. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DECREMENTAL

35. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DIFERENCIAL

36. ANESTÉSICOS LOCAIS ANATOMIA DO NERVO

37. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DIFERENCIAL

38. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DIFERENCIAL

39. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DIFERENCIAL

40. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DIFERENCIAL

41. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

42. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

43. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

44. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

45. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

46. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

47. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

48. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS: DINÂMICA DO BLOQUEIO

49. ANESTÉSICOS LOCAIS ASPECTOS CLÍNICOS Falhas de bloqueio Situações especiais: Bloqueio epidural Anestesia regional intravenosa

50. ANESTÉSICOS LOCAIS FATORES QUE INFLUENCIAM A ATIVIDADE DOS ANESTÉSICOS LOCAIS Dose Adição de vasoconstritores Sitio de injeção Bicarbonato Mistura de anestésicos Adjuvantes Gravidez

51. ANESTÉSICOS LOCAIS FATORES QUE INFLUENCIAM A ATIVIDADE DOS ANESTÉSICOS LOCAIS: adição de adrenalina DROGA AUMENTO DA DURAÇÃO REDUÇÃO DOS NÍVEIS SANGÜÍNEOS DOSE/CONCENTRAÇÃO DE ADRENALINA BUPIVACAÍNA +- 10-20 1:200000 LIDACAÍNA ++ 20-30 1:200000 MEPIVACAÍNA ++ 20-30 1:200000 ROPIVACAÍNA -- 0 1:200000

53. ANESTÉSICOS LOCAIS EFEITOS COLATERAIS: Reações alérgicas A maior parte das “reações alérgicas” são manifestações de concentração plasmática excessiva de AL Não há reação cruzada entre ésteres e amidas, no entanto, o metilparaben, conservante utilizado nos frascos multidoses, tem reação cruzada com o PABA A documentação de reação alérgica a AL se baseia em: história (rash, urticária, edema de glote com ou sem hipotensão ou broncoespasmo, são altamente sugestivos. A presença de hipotensão associada a síncope ou taquicardia em solução contendo adrenalina sugere injeção IV

54. ANESTÉSICOS LOCAIS EFEITOS COLATERAIS: Neurotoxicidade A neurotoxicidade dos neurônios sensitivos à lidocaína parece ter relação com o aumento do cálcio intracelular Sintomas neurológicos transitórios: Dor moderada a severa lombar, nas nádegas e na parte posterior das pernas com surgimento 6 a 36 horas após um bloqueio sem intercorrências Recuperação em 1 a 7 dias A utilização de lidocaína é fator de risco, mas a concentração da solução não A concentração de glicose e a posição do paciente parecem ter relação comprovada A adição de fenilefrina, mas não adrenalina aumenta a incidência

55. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: Neurotoxicidade Síndrome da cauda eqüina: Lesão difusa do plexo lombar Graus variáveis de: anestesia sensorial, disfunção esfincteriana e paraplegia Bloqueios espinhais contínuos com microcateteres e lidocaína a 5% estão entre os fatores de risco, mas mesmo bloqueios epidurais tem sido relacionados com a síndrome

56. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: Neurotoxicidade Síndrome da artéria espinhal anterior Paresia dos MMII com graus variáveis de déficit sensorial, normalmente diagnosticados após a recuperação do bloqueio Embora a utilização de adrenalina tenha sido implicada na patogenia, não há comprovação Idade avançada e doença vascular são fatores de risco Faz um difícil diagnóstico diferencial com compressão medular

58. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC Sua capacidade de gerar convulsões é paralela a sua potência. A toxicidade do AL pode ser aumentada por acidose, hipercarbia e hiperóxia A pré-medicação com benzodiazepínicos é protetora A atividade epileptiforme é desencadeada a níveis sub-corticais, principalmente no sistema límbico. A adição de vasoconstritor ao AL é responsável pelo aumento na sensibilidade do SNC aos anestésicos locais

59. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC

60. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC A concentração de serotonina parece reduzir o limiar para convulsões induzidas por lidocaína A PaCO 2 tem relação inversa com o limiar convulsivo dos AL A hipercalemia favorece a toxicidade dos AL, a hipocalemia tem efeito inverso

61. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC É uma complicação rara ocorrendo em 1/10000 anestesias epidurais e 7/10000 bloqueios periféricos. Ainda assim a anestesia epidural (principalmente obstétrica) responde por todos os casos de morte ou dano cerebral por injeção intravascular acidental em análise por acusações de má prática nos EUA no período de 1980 a 1999.

62. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC

63. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC

64. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC – prevenindo convulsões Limitar a dose total de AL e lentificar a administração da droga Ficar atento aos eventos premonitórios. Hiperventilar e suplementar oxigênio Pré-medicação com benzodiazepínicos

65. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: SNC – tratando convulsões As convulsões são em geral de curta duração. Prevenir lesões físicas decorrentes da convulsão. Iniciar oxigenação. Solicitar ao paciente que respire fundo. Se necessário ventilar. Hiperventilação é benéfica. Elevar pernas e baixar a cabeça para sobrepujar a depressão cardiovascular decorrente do AL e aumentar a perfusão cerebral Tiopental 50 a 100 mg IV. Resistir a tentação de usar muito e muito rápido. Melhor seria titular um benzodiazepínico mg por mg. Se a convulsão interfere com a manutenção da ventilação, utilizar BNM. Também devem ser utilizados nas convulsões recorrentes que resistem aos benzodiazepínicos e aos barbitúricos.

67. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR Os anestésicos muito lipossolúveis parecem ter maior cardiotoxicidade, e uma relação entre toxicidade do SNC :SCV muito pequena, as vezes invertida A estereosseletividade parece ter papel fundamental na diferença de comportamento entre bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína. A toxicidade parece ser mediada pelo SNC e localmente no coração. No SNC: reduz a atividade do núcleo do trato solitário e a injeção direta de bupivacaína no produz arritmia e PCR A inibição do SNS parece ter relevância. A bupivacaína parece ter atividade vasodilatadora. No SCV lentificam a condução do elétrica do coração e pode haver interferência com o canal de cálcio

68. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR A hipotensão resultante da intoxicação por AL é causada pela redução da RVP e pela redução do débito cardíaco Além do canal de sódio, os canais de Ca, K e a inibição da produção do AMPc estão envolvidos na toxicidade miocárdica Drogas que reduzem a propagação do impulso elétrico no miocárdio (principalmente digitálicos) aumentam a toxicidade da bupivacaína

69. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR

70. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR

71. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR

72. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR Anestésico 10 mcM Constante de recuperação (s) Lidocaína 0,2 Ropivacaína 1,4 Bupivacaína 2,1

73. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR

74. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR-prevenção Limitar a dose total e lentificar sua absorção. Evitar bupivacaína. Manter ventilação e oxigenação. Bloquedores do canal de cálcio fornecem proteção. Midazolam aumenta o limiar para a cardiotoxicidade e diminui sua letalidade Evitar associação de adrenalina e AL

75. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR-gestante

76. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR-gestante Um fator endógeno digoxina-like parece estar envolvido. A progesterona também parece aumentar a depressão da condução elétrica da bupivacaína. Há redução nas proteínas plasmáticas. Os tecidos nervosos parecem ser mais facilmente bloqueados. A ropivacaína não parece apresentar maior risco de toxicidade para as gestantes

77. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR-tratamento Suporte avançado de vida Salina hipertônica Emulsão lipídica Circulação extra-corpórea

78. ANESTÉSICOS LOCAIS TOXICIDADE Resposta a hipóxia Hepatotoxicidade Disforia Euforia

80. ANESTÉSICOS LOCAIS USO CLÍNICO Antiarrítmico: Lidocaína, procaína, procainamida, tocainida, mexiletina Anticonvulsivantes Analgesia por via sistêmica Anestesia regional

81. ANESTÉSICOS LOCAIS USO CLÍNICO:Anestesia regional Tópica: Niveis séricos semelhantes a da injeção IV Efeitos na resistência pulmonar EMLA: metahemoglobinemia Local Bloqueio de nervo periférico Bloqueio regional intravenoso (Bier) Bloqueio epidural Bloqueio espinhal

83. ANESTÉSICOS LOCAIS BIBLIOGRAFIA Clinical Anesthesia, Barash, Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K., Lippincott Williams & Wilkins, 5th Edition. Local anesthetics, de Jong, Rudolph H., Mosby, 2004 Pharmacology and physiology in anesthetic pratice, Stoelting, Robert K., LWW, 4th edition Miller’s anesthesia, Miller, Ronald D., Elsevier, 6th edition.