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Acidos graxos
O documento descreve o metabolismo de ácidos graxos, incluindo sua estrutura, fontes, armazenamento, transporte, oxidação e síntese. Os principais pontos são: (1) Ácidos graxos são oxidados para produzir energia ou armazenados como triacilgliceróis; (2) Sua oxidação ocorre na mitocôndria e gera acetil-CoA para o ciclo de Krebs; (3) Em jejum, ácidos graxos são mobilizados do tecido adiposo e oxidados
Acidos graxos
- 1. Metabolismo de ÁcidosGraxos Profa. Dra. Aline Maria da Silva Departamento de Bioquímica Instituto de Química- USP
- 2. Ácidos carboxílicos comcadeia carbônica longa Ácidos graxos: (14 a 24 carbonos) sem ramificações, contendo ou não insaturações. Grupo carboxila Cadeia carbônica Estearato Oleato forma ionizada do ácido forma ionizada do ácido oleico esteárico (18 carbonos) (18 carbonos, 1 insaturação em configuração cis)
- 3.
- 4. Ácido palmitoleico Ácido oleico Ácido linoleico (família ômega-6) Ácido α-linolênico (família ômega-3) Carbono ω Ácidos graxos ômega-3
- 5. Os ácidos graxossão armazenados como triacilgliceróis triacilglicerol Glicerol 1-estearoil, 2-linoleil, 3-palmitoil- glicerol
- 6. Os triacilgliceróis sãoreservas altamente concentradas de energia metabólica porque são reduzidos e anidros. Micrografia eletrônica de uma adipócito: uma pequena faixa de citoplasma circunda o enorme depósito de triacilgliceróis. • As células adiposas são especializadas para síntese e armazenamento de triacilgliceróis. • Os triacilgliceróis são apolares e por isto são armazenados em forma quase anidra (sem água). • As reservas de triacilgliceróis podem sustentar energeticamente as funções biológicas por várias semanas.
- 7. O rendimento daoxidação de ácidos graxos é ~9kcal/g enquanto que carboidratos e proteínas rendem ~4kcal/g. Nutrientes Produtos ricos em pobres em energia energia Catabolismo Carboidratos CO2 Proteínas H20 Lipídios NH3 energia química Moléculas Macromoléculas precursoras Proteínas Anabolismo Aminoácidos Polissacarídeos Açucares Lipidios Ácidos graxos Ácidos Nucleicos Bases nitrogenadas
- 8. fosfolipídios Triacilgliceróis Ácidos graxos Glicogênio Acetil Acetoacetil -CoA -CoA Ácidos graxos Triacilgliceróis Catabolismo fosfolipídios Anabolismo Fontes de Ácidos Graxos: Dieta, Estoque de gorduras, Síntese de outras fontes
- 9. As gorduras dadieta são digeridas no estômago e intestino delgado por lipases gástrica e pancreática Depois da ingestão, os triacilgliceróis (TAG) são emulsificados pelos sais biliares (incorporados em micelas que facilitam a açao das lipases). Os principais produtos da ação das lipases são 2-monoacilgliceróis Ácidos biliares como o e ácidos graxos livres que são glicolato atuam como absorvidos pelas células detergentes. epiteliais que revestem o intestino delgado triacilglicerol diacilglicerol monoacilglicerol
- 10. Célula da mucosaepitelial Triacilgliceróis Outros lipídios, proteínas Quilomicrons Sistema linfático Ácidos graxos Triacilgliceróis Sangue Monoacilgliceróis • Tecido adiposo • Músculo Os 2-monoacilgliceróis e ácidos graxos livres são absorvidos pelas células epiteliais que revestem o intestino delgado e são reconvertidos em TAG que são empacotados com proteínas específicas e colesterol da dieta em quilomicrons.
- 11. Quilomícron Apoliproteínas Fosfolipídios Colesterol Triacilgliceróis
- 12. Lipídios ingeridos Ácidos graxos são da dieta oxidados ou re- esterificados para armazenamento Vesícula biliar Miócito ou adipócito Intestino delgado Ácidos graxos entram nas células 1 Emulsificação com sais biliares formando micelas mistas Ativação da lipoproteína Lipases Capilares lipase intestinais Mucosa intestinal Quilomicrons degradam TAG movem-se através do sistema linfático e Ácidos graxos e sanguíneo para os monoacilglicerol são tecidos absorvidos pela mucosa intestinal e Formação dos reconvertidos em TAG quilomicrons
- 13. Estado alimentado O fígado é outra fonte de ácidos graxos livres no estado alimentado. Os ácidos graxos são provenientes do excesso de carboidratos e aminoácidos. Esses ácidos graxos são ligados em TAG e acondicionados em VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa), que é secretada na corrente sanguínea. TAG em quilomicrons e VLDL são hidrolisados por lipases localizada na superfície de células endoteliais de capilares de tecidos, como o adiposo e músculo esquelético. A apoproteína ApoC-II (apo = lipoproteína na sua forma livre de lipídio), encontrada em quilomicrons e em VLDL, ativa esse processo.
- 14. Quilomicrons dão aparência leitosa Plasma Plasma sanguíneo sanguíneo após jejum após refeição
- 15. Hormônios sinalizam amobilização de gorduras armazenada • Os hormônios adrenalina (epinefrina) e glucagon, secretados quando a glicemia está baixa ativam a liberação de ácidos graxos dos triacilgliceróis. • Os ácidos graxos liberados dos adipócitos vão para corrente sanguínea onde ligam-se a albumina. • Os ácidos graxos são transportados para tecidos como músculo, coração e córtex renal.
- 16. Hormônios (glucagon, adrenalina)sinalizam a mobilização de gorduras armazenada Adenilil ciclase Ácidos graxos livres Proteína Proteína quinase A quinase A Outras lipases
- 17. triacilglicerol Hepatócito Lipase Outros tecidos glicerol Ácidos graxos livres
- 18. O glicerol nãopode ser aproveitado pelos adipócitos que não tem glicerol quinase. É liberado na circulação. No fígado e em outros tecidos é convertido em diidroxiacetona fosfato. Glicerol quinase Glicerol Glicerol 3- fosfato Triose fosfato isomerase Glicerol 3- fosfato desidrogenase Diidroxiacetona Gliceraldeído fosfato 3-fosfato (Glicólise)
- 19. Degradação dos ácidosgraxos acil-CoA sintetase • Por ser a ligação C-C nos ácidos graxos relativamente estável, eles tem que ser ativados antes da degradação (oxidação). • O AG é convertido em acil-CoA em reação de 2 passos pela acil- CoA sintetase. • Os acil-CoA são compostos ricos em energia. • A ligação tioéster é formada as custas da quebra de uma ligação anidrido fosfórico ATP → AMP +PPi • O pirofosfato é hidrolisado a 2 Pi numa reação irreversível, que torna o processo todo irreversível
- 20. O ácido graxoé convertido em acil-CoA em reação de 2 passos pela acil-CoA sintetase ácido graxo acil-CoA sintetase acil-adenilato (ligado a enzima) pirofosfato acil-CoA pirofosfatase sintetase acil-CoA Ligação tioéster entre a carboxila do ácido graxo e o grupo SH da CoA
- 21. Grupo tiol reativo Coenzima A
- 22. Os ácidos graxosativados são transportados para a matriz mitocondrial através de sua ligação a carnitina. Membrana Membrana mitocondrial externa mitocondrial interna Carnitina acil- transferase II Carnitina acil- Translocase transferase I Carnitina é sintetizada a partir de aminoácidos
- 23. 8 acetil-CoA C16 Ciclo do Reação de β-oxidação: ácido na matriz mitocondrial cítrico acil-CoA é oxidada a acetil-CoA produzindo NADH e FADH2 Cadeia de transporte de elétrons
- 24.
- 25. palmitoil-CoA 1- Oxidação deacil-CoA a Acil-CoA enoil-CoA desidrogenase enoil-CoA 2- Hidratação da dupla enoil-CoA formando 3-hidroxiacil-CoA hidratase 3-Oxidação do grupo L-β-hidroxi- hidroxila do carbono β acil-CoA β-hidrociacil-CoA formando carbonila desidrogenase β-cetoacil-CoA 4-cisão da β-cetoacil-CoA por uma reação com uma tiolase molécula de CoA: encurtamento de dois átomos de carbono (C14) acil-CoA miristoil-CoA
- 26. Primeiras três rodadasna degradação do palmitato.
- 27. Palmitoil-CoA (16 C)+ 7CoA + 7FAD+ 7NAD+ + 7 H2O 8 Acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7H+
- 28. Rendimento de ATPdurante a oxidação de uma molécula de palmitoil-CoA a CO2 e H2O Enzima: etapa de Número de NADH ou ATP formado* oxidação FADH2 formado * Estes cálculos assumem que a fosforilação oxidativa mitocondrial produz 1,5 ATP por FADH2 oxidado e 2,5 ATP por NADH oxidado. O GTP produzido nesta etapa rende 1 ATP em uma reação catalisada pela nucleosídeo difosfato quinase. - ATP da ativação do palmitato (2 ligações ricas em energia) = 2 ATP = 106
- 29. A oxidação deácidos graxos insaturados requer enzimas adicionais. Oleil-CoA Os AG insaturados são 3 ciclos de comuns em tecidos β-oxidação animais e vegetais e suas configurações são quase sempre cis Enoil-CoA isomerase 5 ciclos de Os AG poliinsaturados β-oxidação requerem outras isomerases e redutases.
- 30. Ácidos graxos comnúmero ímpar de carbonos (raros!) são oxidados do mesmo modo que os de cadeia de número par, exceto quanto à produção de propionil CoA e acetil CoA no último ciclo da β-oxidação. metilmalonil CoA mutase – cobalamina (vitamina B12) propionil CoA carboxilase propionil CoA D-metilmalonil CoA L-metilmalonil CoA Ciclo de Krebs Succinil CoA
- 31. Quando predomina adegradação de lipídios ocorre a formação de corpos cetônicos. A entrada de acetil-CoA no ciclo de Krebs depende da disponibilidade de oxaloacetato, que diminui quando não há glicose disponível. Piruvato carboxilase Oxaloacetato é formado a partir de piruvato. No jejum ou diabetes, oxaloacetato é usado para formar glicose, e não está disponível para condensação com acetil-CoA. Hidroxi butirato desidrogenase tiolase D-3-hidroxi- butirato Hidroximetil Enzima de glutaril coA clivagem sintase acetoacetil-CoA 3-hidroxi-3 metil- acetoacetato acetona glutaril CoA
- 32. Os corpos cetônicos produzidos no fígado caem na corrente sanguínea. Nas mitocôndrias do músculo cardíaco, cortéx renal e outros tecidos, os corpos cetônicos são convertidos em acetoacetato que é utilizado como fonte de energia Durante o jejum prolongado e no diabetes, o cérebro se adapta a utilização de corpos cetônicos com fonte de energia. β-cetoacil transferase ausente no fígado Cetose= elevada concentração de Corpos cetônicos no plasma (cetonemia) e na urina (cetonúria) Cetonemia resulta em acidose
- 33. Síntese de ácidosgraxos Se carboidratos, gorduras e proteínas são consumidos em quantidades que excedam as necessidades energéticas, o excesso será armazenado na forma de triacilgliceróis. A síntese de ácidos graxos ocorre no CITOSSOL das células, preferencialmente no: • Fígado • Tecido adiposo • Glândulas mamárias (na lactação) A síntese de ácidos graxos está sujeita a diversos mecanismos de controle, mas ocorre invariavelmente, quando a carga energética celular é alta (ATP/ADP alta)
- 34. •A síntese deácidos graxos tem acetil-CoA e malonil- CoA como doadores de carbonos e NADPH como agente redutor. •As atividades enzimáticas para síntese de ácidos graxos nos eucariotos estão presentes em uma única cadeia polipeptídica da ácido graxo sintase. • Os intermediários na síntese de ácidos graxos são ligados a sufidrila terminal da fosfopanteteína ligada a proteína carreadora de acilas (ACP)
- 35. Acetil-CoA para síntesede ácidos graxos provém da mitocôndria e é formado a partir de: - Piruvato (da glicose) - Ácidos graxos (das gorduras) - Alguns aminoácidos (das proteínas) Acetil-CoA NÃO sai da mitocôndria diretamente. Os átomos de carbonos do Acetil-CoA são transportados para o citossol sob forma de CITRATO.
- 36. Citrato sintase Acetil-CoA Oxaloacetato Citrato
- 37. Transporte de carbonoscomo acetil-CoA, com gasto de ATP e formação de NADPH citossólico Mitocôndria Citossol citrato citrato ATP + HS-CoA Citrato liase ADP+ Pi Acetil-CoA oxaloacetato Acetil-CoA oxaloacetato CO2 malato NADP+ Piruvato carboxilase CO2 NADPH Piruvato Piruvato Ácido graxo
- 38. Membrana Membrana mitocondrial mitocondrial interna externa Citossol Transportador de citrato Piruvato Citrato Citrato desidrogenase sintase liase Malato desidrogenase Malato desidro- genase Transpor- tador de malato Transporte de carbonos Transportador como acetil-CoA, com de piruvato gasto de ATP e formação de NADPH citossólico
- 39. A formação demalonil-CoA a partir de acetil-CoA é a etapa limitante da síntese de ácidos graxos: Reação de ativação às custas de gasto de 1 ATP Acetil CoA Acetil-CoA carboxilase Malonil CoA Citrato Quinase- Carboxilase Carboxi- Carboxi- Carboxi- AMP parcialmente lase lase lase ativa ativa inativa inativa Fosfatase
- 40. A acetil-CoA carboxilasetem como grupo prostético a biotina Acetil-CoA Malonil-CoA Carboxilase Carboxilase da biotina da acetil- CoA
- 41. Durante a síntesede ácidos graxos os intermediários estão acoplados a ACP transacilase Acetil CoA + ACP acetil-ACP + CoA Malonil CoA + ACP malonil-ACP + CoA fosfopanteteína Proteína Carreadora de Acilas (ACP) Coenzima A
- 42. Os ácidos graxossão sintetizados pela repetição de reações de condensação, redução, desitratação e redução. Os intermediários estão sempre ligados a ACP. Segunda volta da + Malonil-ACP síntese
- 43. A liberação deCO2 impulsiona a condensação.
- 44. + Malonil-ACP Segunda rodadada síntese
- 45. As atividades enzimáticaspara síntese de ácidos graxos nos eucariotos estão presentes em uma única cadeia polipeptídica da ácido graxo sintase. A unidade flexivel de fosfopanteteína da ACP transporta os substratos para os centros ativos da enzima Entrada do substrato Condensação Redução Liberação do palmitato ACP= Proteína carreadora de acila AT= Acetil-CoA-ACP-transacilase Translocação MT= Malonil-CoA-ACP transacilase CE =β-cetoacil-ACP sintase (Condensação) KR= β-cetoacil-ACP redutase DH= β-hidroxiacil desidratase ER = enoil-ACP redutase TE = Tioesterase
- 46. Acetil-CoA-ACP-transacilase Malonil-CoA-ACP transacilase CE CE CE CE ácido graxo sintase carregada com grupos acetil e malonil
- 47. β-cetoacil-ACP sintase (Enzimade Condensação) ácido graxo sintase carregada com grupos acetil e malonil Condensação Acetoacetil-ACP
- 48. β-cetoacil-ACP redutase Acetoacetil-ACP Redução do β- ceto grupo β-hidroxibutiril-ACP
- 49. Trans-Δ2-butenoil-ACP Desitratação β-hidroxibutiril-ACP β-hidroxiacil desidratase
- 50. butiril-ACP Translocação do grupo butiril para cisteína da β- cetoacil-ACP sintase Redução da dupla ligação Segunda rodada enoil-ACP redutase Trans-Δ2-butenoil-ACP
- 51. Início da segundarodada Malonil-CoA-ACP transacilase Condensação β-cetoacil-ACP
- 52. Malonil-ACP Malonil-ACP Malonil-ACP Malonil-ACP + ácido adições graxo de sintase malonil- ACP Produto hidrolisado por tioesterase Palmitato
- 53. Estequiometria da síntesede ácidos graxos: 1- formação de 7 malonil-CoA 7 acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP → 7malonil-CoA + 7ADP + 7Pi + 14H+ 2- Sete ciclos de condensação e redução acetil-CoA + 7malonil-CoA + 14 NADPH + 20H+ → palmitato (C16) + 7CO2+ 8 CoA+ 14 NADP++ 6H2O 8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6H+ → palmitato (C16) + 14 NADP+ + 8CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi 1 NADPH é gerado para cada acetil CoA transferida da mitocôndria para o citossol, portanto 8 NADPH vem desta etapa. Os demais 6 NADPH para síntese provém da via das pentose-fosfato.
- 54. Membrana Membrana mitocondrial mitocondrial interna externa Citossol Transportador de citrato Piruvato Citrato Citrato desidrogenase sintase liase Malato desidrogenase Malato desidro- genase Enzima Transpor- málica tador de malato Transporte de carbonos Transportador como acetil-CoA, com de piruvato gasto de ATP e formação de NADPH citossólico
- 55.
- 56. A formação demalonil-CoA a partir de acetil-CoA é a etapa limitante da síntese de ácidos graxos: Reação de ativação às custas de gasto de 1 ATP Acetil CoA Acetil-CoA carboxilase Malonil CoA Citrato Quinase Carboxilase Carboxi- dependente Carboxi- Carboxi- parcialmente lase de AMP lase lase ativa ativa inativa inativa Fosfatase Controle alostérico pelo citrato
- 57. Regulação da síntesede ácidos graxos Inibe a fosfofrutoquinase (glicólise) Controle Citrato insulina alostérico + liase pelo citrato Insulina Acetil- CoA Glucagon, adrenalina causam causa carboxilase inativação da Acetil-CoA ativação carboxilase (AMP ↑), inativam a fosfatase, mantendo a ACC fosforilada, inativa. Controle alostérico - pelo Malonil-CoA inibe a palmitoil- carnitina aciltransferase I CoA (inibe transporte de ácidos graxos para mitocôndria prevenindo sua degradação)