Nefrolitiase

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Nefrolitiase

  1. 1. Nefrolitíase Orson W Moe Khashayar Sakhaee Naim M Maalouf Disponível em http://www.medicinanet.com.br/,acessado em 29/08/2013 Última revisão: 25/06/2013 Nefrolitíase – Orson W. Moe, Khashayar Sakhaee, Naim M. Maalouf   Orson  W.  Moe,  MD Professor,  Department  of  Internal  Medicine,  Charles  and  Jane  Pak  Center  for  Mineral   Metabolism  and  Clinical  Research,  University  of  Texas  Southwestern  Medical  Center,   Dallas,  TX   Khashayar  Sakhaee,  MD Professor,  Department  of  Internal  Medicine,  Charles  and  Jane  Pak  Center  for  Mineral   Metabolism  and  Clinical  Research,  University  of  Texas  Southwestern  Medical  Center,   Dallas,  TX   Naim  M.  Maalouf,  MD Assistant  Professor,  Department  of  Internal  Medicine,  Charles  and  Jane  Pak  Center   of   Mineral   Metabolism   and   Clinical   Research,   University   for   Texas   Southwestern   Medical  Center,  Dallas,  TX     Artigo   original:  Moe   OW,   Sakhaee   K,   Maalouf   NM.  Nephrolithiasis.   ACP   Medicine.   2010;1-­‐12. [The  original  English  language  work  has  been  published  by  DECKER  INTELLECTUAL   PROPERTIES  INC.  Hamilton,  Ontario,  Canada.  Copyright  ©  2011  Decker  Intellectual   Properties  Inc.  All  Rights  Reserved.] Tradução:  Soraya  Imon  de  Oliveira Revisão  técnica:  Dr.  Euclides  Furtado  de  Albuquerque  Cavalcanti     Definição da doença O termo nefrolitíase, frequentemente empregado como sinônimo de urolitíase, refere-se à formação de cálculos sólidos constituídos de proteína e materiais cristalinos, junto ao lúmen do trato urinário, fixos ao uroepitélio. Existe um número desconhecido e provavelmente amplo de indivíduos com nefrolitíase subclínica, que não apresentam sinais nem sintomas. A nefrolitíase tem afligido os seres humanos desde os primeiros registros históricos e tem sido observada em uma ampla gama de animais. O rim de um mamífero terrestre enfrenta um desafio formidável ao ser incumbido da tarefa de excretar uma enorme quantidade de solutos altamente insolúveis contidos em um volume bastante pequeno. Numerosos mecanismos de defesa contribuem para evitar que os cristais se formem e fiquem aderidos ao uroepitélio. Contudo, a fisiologia é imperfeita, e a falha no desempenho desta tarefa resulta na nefrolitíase. Esta condição, vale lembrar, não constitui um “diagnóstico” verdadeiro, uma vez que os cálculos renais podem se formar devido a uma ampla gama de doenças subjacentes. Conceitualmente, o diagnóstico de nefrolitíase por si só é um diagnóstico tanto quanto o são febre ou edema. É dever do clínico
  2. 2. procurar e descobrir a patofisiologia subjacente, bem como a causa da formação dos cálculos renais. Epidemiologia                  A   nefrolitíase   constitui   um   problema   de   saúde   global   que   permeia   todas   as   regiões   geográficas   e   classes   econômicas.   As   estimativas   atuais   apontam   uma   incidência   anual   de   1%,   prevalência   de   3   a   5%   e   um   risco   vitalício   de   25%.1  A   incidência   da   urolitíase   tem   aumentado   com   o   passar   do   tempo.2  A   nefrolitíase   é   recorrente   na   maioria   dos   casos   e   este   aspecto,   na   maioria   dos   indivíduos,   transforma-­‐a  em  uma  aflição  que  persiste  por  toda  a  vida.3  Trata-­‐se  de  uma  condição   mais  comum  entre  os  homens  do  que  entre  as  mulheres  durante  a  maior  parte  da   fase  adulta,  exceto  na  6ª  década  da  vida,  quando  sua  incidência  é  nivelada.4  Existem   variações   geográficas   em   termos   de   prevalência   dos   cálculos,   tendo   sido   identificados   “cinturões   de   cálculos”   regionais   que   foram   atribuídos   a   fatores   genéticos  e  ambientais  (p.  ex.,  clima  quente  [perda  de  líquidos]  e  exposição  ao  Sol   [vitamina  D]).  A  prevalência  entre  hispânicos  e  asiáticos  é  intermediária  entre  aquela   observada  nas  populações  de  brancos  e  afrodescendentes.4  O  risco  de  nefrolitíase  é   mais   alto   em   indivíduos   obesos.2,5  Um   índice   de   massa   corporal   ou   uma   circunferência  de  cintura  maiores  e  um  ganho  de  peso  da  ordem  de  15,9  kg  desde  o   início  da  fase  adulta  são  fatores  que  estão  associados  a  maior  risco  de  formação  de   cálculos.5  A   distribuição   dos   tipos   de   cálculos   no   mundo   ocidental   difere   de   um   estudo  para  outro,  mas  pode  ser  representada  pelas  seguintes  estimativas:  oxalato   de  cálcio,  65%;  fosfato  de  cálcio,  15%;  ácido  úrico,  10%;  cistina,  2%;  e  estruvita,  5%.6,7                  O   Urological   Diseases   in   America   Project   calculou   para   o   ano   de   2000,   nos   Estados   Unidos,   uma   estimativa   de   gasto   conservadora   anual   com   casos   de   nefrolitíase   da   ordem   de   alguns   bilhões   de   dólares.   Esta   estimativa   demonstra   a   carga  nos    indivíduos  em  idade  produtiva  e  na  sociedade  em  geral.  As  estratégias  de   tratamento   que   empregam   testes   simples   e   terapias   farmacológicas   econômicas   mostraram-­‐se   eficazes   e   custo-­‐efetivas.8 Um   estudo   retrospectivo   de   pacientes   seguidos  durante  20  anos  demonstrou  a  eficácia  sustentada  da  terapia  médica  na   promoção  de  melhora  dos  parâmetros  bioquímicos  e  eventos  clínicos.9   Etiologia e genética                  Conforme   já   mencionado,   a   nefrolitíase   pode   surgir   a   partir   de   uma   ampla   variedade   de   etiologias   subjacentes.   Definitivamente,   não   é   do   melhor   interesse   para  o  paciente  quando  o  clínico  trata  a  nefrolitíase  como  um  diagnóstico  final,  sem   investigar  de  forma  mais  aprofundada  a  etiologia  subjacente.  A  natureza  recorrente   dos  cálculos  renais  e  o  fato  de  haver  numerosas  etiologias  subjacentes  tratáveis  e   potencialmente   prejudiciais   exigem   um   grau   mínimo   de   avaliação   de   todos   os   pacientes   formadores   de   cálculos.   A  Tabela   1  apresenta   uma   lista   de   etiologias,   e   mais  detalhes  são  fornecidos  na  seção  sobre  diagnóstico,  adiante.  O  baixo  volume  de   urina   atribuído   à   baixa   ingesta   de   líquidos   ou   às   perdas   cutâneas   e/ou   intestinais   constitui  um  fator  de  risco  universal.10  Uma  elevada  ingesta  proteica  impõe  um  risco   3   vezes   maior   de   desenvolvimento   de   hipercalciúria,   hipocitratúria   e   hiperuricosúria.11  Uma  elevada  ingesta  de  sal  invariavelmente  aumenta  a  excreção  de   cálcio12  e  tem  o  potencial  de  diminuir  a  concentração  de  citrato  na  urina.  Uma  ampla   variedade   de   doenças   metabólicas   sistêmicas   aumenta   o   risco   de   formação   de  
  3. 3. cálculos  [Tabela   1].   O   hiperparatireoidismo   e   algumas   doenças   granulomatosas,   como   a   sarcoidose,   acarretam   elevação   da   excreção   urinária   de   cálcio.13  A   gota,   o   diabetes   de   tipo   2   e   a   síndrome   metabólica   estão   associados   a   um   risco   geral   aumentado   de   formação   de   cálculos,   contudo   foi   comprovada   a   relação   destes   fatores  com  cálculos  de  ácido  úrico.14,15  Uma  variedade  de  doenças  intestinais  pode   acarretar   a   formação   de   cálculos   renais   via   mecanismos   que   se   sobrepõem   a   algumas  condições  já  discutidas:  perda  de  sódio  e  líquidos  (baixo  volume  de  urina),   perda   de   potássio   e   álcali   (hipocitratúria)   e   formação   de   complexos   de   cálcio   e   gordura   com   consequente   aumento   da   absorção   intestinal   de   oxalato.   Quando   a   investigação  de  etiologias  conhecidas  é  infrutífera,  recorre-­‐se  aos  termos  descritivos   (p.   ex.,   “hipercalciúria   idiopática”)   sobretudo   para   fins   de   comunicação.   A   hipercalciúria   idiopática   consiste   em   uma   coleção   heterogênea   de   anormalidades,   que   inclui   a   hiperabsorção   intestinal   de   cálcio,   reabsorção   óssea   aumentada   e   vazamento   de   cálcio   urinário.16  Há   também   pacientes   que   apresentam   excreção   aumentada   de   oxalato,   mas   sem   causas   intestinais   ou   metabólicas   identificáveis.   Conforme   é   detalhado   a   seguir   [ver   História],   os   fármacos   podem   alterar   a   composição  bioquímica  da  urina  e  aumentar  o  risco  de  formação  de  cálculos  ou,  em   alguns   casos   inusitados,   os   próprios   fármacos   podem   se   precipitar   na   urina   e   produzir  um  nefrólito  de  fármaco.   Tabela  1.  Etiologia  da  nefrolitíase Condição Tipo  de  cálculo* Oxalat o  de   cálcio Fosfat o  de   cálcio Ácid o   úrico Estruvit a Cistin a Fármaco s Ambiental/dietética             Volume  de  urina   reduzido + + + + + + Dieta  rica  em  proteína +   +       Dieta  rica  em  sal +           Metabólica             Hiperparatireoidismo   primário + +         Doenças   granulomatosas +           Acidose  metabólica +   +       Síndrome   metabólica/gota/diabet es  de  tipo  2 +   +       Condições   hiperuricosúricas +   +       Doenças  intestinais +           Condições  de  diarreia   crônica +   +       Má  absorção  de   gorduras +          
  4. 4. Pós-­‐cirurgia  bariátrica +   +       Idiopática             Hipercalciúria + +         Hiperoxalúria +           Síndromes  congênitas             Acidose  tubular  renal   +         Cistinúria         +   Hiperoxalúria  primária +           Infecção  do  trato  urinário       +     Medicações             Fármacos  que  alteram  a   bioquímica  urinária + + +     + Fármacos  insolúveis             *Os  tipos  de  cálculo  raros  foram  omitidos.                    Em   muitas   doenças   mendelianas   monogênicas   incomuns,   os   cálculos   renais   integram  as  manifestações  da  condição.17,18  Ainda  que  seja  pouco  comum,  os  clínicos   devem  saber  da  existência  destas  condições,  as  quais  estão  resumidas  na  Tabela  2.   Os   tipos   mais   comuns   de   cálculos   renais   encontrados   na   prática   são   mais   provavelmente  traços  complexos  poligênicos  associado  a  componentes  ambientais.   Este  último  tipo  é  discutido  nesta  seção.  O  agrupamento  familiar  da  nefrolitíase  foi   observado   já   no   início   do   século   XIX.19  A   evidência   de   um   componente   genético   determinante   de   cálculos   renais   é   bem   aceita,   embora   a   maioria   dos   dados   se   baseiem  na  demonstração  de  relações  de  correlação,  em  vez  de  relações  causativas.   Os  estudos  epidemiológicos  que  empregam  modelos  estatísticos  foram  realizados  no   contexto  de  estudos  sobre  agregação  familiar  e  gêmeos.  Também  foram  realizadas   tentativas  de  se  estabelecer  uma  associação  de  genótipo-­‐fenótipo  ou  uma  ligação   com   genes   candidatos   específicos.   Além   disso,   foram   conduzidos   estudos   de   associação   genômica   ampla.   Um   breve   resumo   de   diversos   estudos   populacionais   indica  que  cerca  de  40%  dos  pacientes  formadores  de  cálculo  apresentam  história   familiar  positiva,  com  um  risco  relativo  aproximado  de  4  vezes  para  um  familiar  e   uma  contribuição  genética  geral  para  o  risco  de  formação  de  cálculos  em  torno  de   50%.  Em  um  estudo  envolvendo  a  análise  de  2.000  gêmeos  monozigóticos  e  1.400   gêmeos  dizigóticos,  observou-­‐se  uma  taxa  de  concordância  de  32%  entre  os  gêmeos   monozigóticos  e  de  17%  entre  os  gêmeos  dizigóticos.20  No  caso  dos  pares  de  gêmeos   discordantes,   parte   do   efeito   poupador   presente   no   irmão   não   afetado   pode   ser   potencialmente  atribuída  a  fatores  ambientais.   Tabela  2.  Causas  monogênicas  de  nefrolitíase* Doença Gene e herança Proteína Outras características além dos cálculos dATR ATP6V1B1 (AR) Subunidade B1 da H+ ATPase de tipo V Surdez ATP6V0A4 (AR) Subunidade a4 da H+ ATPase de tipo V Audição normal
  5. 5. SLC4A1 (AR) Trocador de ânion (AE) 1 Ovalocitose, anemia hemolítica SLC4A1 (AD) Trocador de ânion (AE) 1 Sem defeitos eritrocitários Doença de Dent CLCN5 (LX) Canal de cloreto CLC-5 Síndrome de Fanconi Síndrome oculocerebral de Lowe OCRL1 (LX) Fosfatidilinositol-4,5- bisfosfato 5 fosfatase Síndrome de Fanconi, raquitismo, catarata, retardo mental Síndrome de Bartter NKCC2 (AR) Cotransportador de sódio e cloreto de potássio (NKCC) Clássica (manifestação menos severa na infância) ou pré-natal (hidrâmnio, perda de sal) KCNJ1 (AR) Canal de potássio medular externo renal (ROMK) Síndrome de Bartter clássica ou pré-natal CLCNKb (AR) Canal de cloreto, CLC- Kb Habitualmente, clássica (mais branda); pode se manifestar sem nefrocalcinose BSND (AR) Barttin, subunidade de CLC-Kb Associada à surdez CASR (AD) Receptor cálcio-sensível (mutação ativadora) Hipocalcemia; também conhecida como hipocalcemia autossômica dominante Raquitismo hipofosfatêmico hereditário SLC34A3 (AD/R) Cotransportador  de  fosfato  de   sódio  do  tipo  2C  (NaPi-­‐2c) Hiperfosfatúria, raquistimo, hipervitaminose D Hipoparatireoidismo isolado familiar CASR(AD) Receptor cálcio-sensível (mutação ativadora) Hipocalcemia PTH (AR ou AD) PTH Hipocalcemia, hiperfosfatemia GCMB Células da glia sem fator de transcrição B Hipocalcemia, hiperfosfatemia Hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose PCLN1 (AR) Paracelina 1 Hipomagnesemia, hiperuricemia, poliúria, anormalidades oculares Cistinúria SLC3A2 (AR) Transportador de aminoácido rBAT Cistinúria SLC7A9 (AR) Transportador de aminoácido b0,+ AT
  6. 6. Hiperoxalúria primária AGXT(AR) Alanina/glioxilato aminotransferase Hiperoxalúria, nefrocalcinose, oxalose sistêmica GRHPR (AR) Glioxilato redutase/ hidroxipiruvato redutase Síndrome de Lesch- Nyhan, síndrome deKelley-Seegmiller HPRT (LX) Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase Hiperuricosúria, gota, síndrome neurológica Hipouricemia renal SLC22A12 (AR) Transportador de ácido úrico URAT1 Hipouricemia SLC2A9 (AR) Transportador de ácido úrico GLUT9 Nefrolitíase e lesão renal aguda do exercício AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; dATR = acidose tubular renal distal; LX = ligado ao X; PTH = paratormônio. *Foram   omitidas   numerosas   doenças   monogênicas   raras   distintas   que   estão   associadas   à   disfunção   tubular   proximal   e   à   suscetibilidade   à   nefrolitíase   hipercalciúrica.   Alguns   exemplos   de   doenças   (gene   e   proteína   entre   parênteses)   incluem   a   tirosemia   de   tipo   1   (FAH,   fumarilacetoacetato   hidrolase),   doença   do   armazenamento   de   glicogênio   de   tipo   1a   (G6PC,   glicose-­‐6-­‐fosfatase),   doença   de   Wilson   (ATP7B,  ATPase   translocadora   de   cobre   de   tipo   P),   síndrome   de   Liddle   (SCNN1B/G,  subunidades  do  canal  de  sódio  epitelial)  e  pseudo-­‐  hipoaldosteronismo   de  tipo  2  (WNK4,  serina-­‐treonina  quinase  sem  lisina).   Patofisiologia                  É  bem  reconhecido  que  a  nefrolitíase  é  uma  doença  sistêmica.21  Mesmo  quando   o   paciente   apresenta   envolvimento   aparente   apenas   do   trato   urinário,   existem   múltiplas   anormalidades   subclínicas   subjacentes   à   síndrome.   Este   conceito   é   importante  por  vários  motivos.  Do  ponto  de  vista  de  um  clínico,  é  importante  estar  a   par   da   natureza   multiórgãos   para   que   seja   possível   estabelecer   um   diagnóstico   correto   e   prescrever   as   devidas   medidas   terapêuticas.   Os   formadores   de   cálculo   renal   apresentam   menor   densidade   óssea   e   risco   aumentado   de   fraturas.22  A   hiperoxalúria   pode   ser   útil   como   sentinela   da   patologia   intestinal.   A   formação   de   cálculos  de  ácido  úrico  pode  ser  precursora  de  um  diabetes  de  tipo  2  subjacente.  Em   termos  de  patofisiologia,  a  natureza  sistêmica  da  doença  representa  a  chave  para  a   descoberta  da  raiz  das  anormalidades  bioquímicas  urinárias  e  para  o  planejamento   de  uma  terapia  específica.                  É  possível  considerar  a  patofisiologia  em  3  categorias  conceituais  amplas.  Para   haver   formação   de   cálculos,   são   necessários   (1)   uma   concentração   excessiva   de   soluto(s)  com  excesso  de  solubilidade  na  urina;  (2)  desequilíbrio  de  modificadores   (promotores   e   inibidores)   de   cristalização   na   urina;   e   (3)   anormalidades   epiteliais   que   permitam   a   fixação   e   subsequente   desenvolvimento   destes   cristais   em   nefrólitos  [Figura  1].  Estes  fatores  atuam  em  conjunto  e  eventualmente  resultam  na   formação  de  um  cálculo  renal.  
  7. 7. Clique na imagem para ampliar Figura  1.  Patofisiologia  da  formação  de  cálculos  exemplificada  por  um  cálculo  de   oxalato   de   cálcio   comum.   (1)   A   concentração   de   soluto(s)   excede   o   produto   de   solubilidade  e  acarreta  a  formação  da  fase  sólida.  (2)  Desequilíbrio  entre  inibidores   e  promotores  da  cristalização,  aglomeração  e  crescimento.  (3)  Lesões  epiteliais  que   permitem  a  fixação  dos  cristais  e  sua  transformação  subsequente  em  cálculos.                    A  concentração  excessiva  de  solutos  modestamente  solúveis  na  urina  pode  ser   causada   por   uma   gama   bastante   ampla   de   anormalidades   sistêmicas.   Uma   explicação  detalhada  sobre  este  aspecto  foge  ao  escopo  deste  capítulo.  Todavia,  as   anormalidades  associadas  a  cada  um  dos  solutos  listados  na  Figura  1  podem  resultar   de   múltiplos   mecanismos   e   frequentemente   ocorrem   combinadas   em   um   dado   paciente.  Mais  uma  vez,  isto  destaca  a  importância  da  realização  de  pelo  menos  1   tipo  de  avaliação  da  patofisiologia  subjacente  da  nefrolitíase  na  prática  clínica.  Como   os  solutos  que  contribuem  diretamente  para  a  formação  de  cálculos  estão  sempre   presentes  em  concentrações  superiores  a  suas  próprias  solubilidades,  até  mesmo  na   urina   normal,   estes   solutos   permanecem   em   solução   somente   por   meio   da   ação  
  8. 8. protetora   dos   inibidores   de   cristalização,   aglomeração   e   crescimento.23  A   lista   de   inibidores  putativos  é  longa,  e  muitos  ainda  são  pouco  conhecidos.24  O  inibidor  de   cálculos  mais  bem  estudado  é  o  citrato.  O  citrato  quela  o  cálcio  com  alta  afinidade   em  um  complexo  solúvel,  prevenindo  a  ligação  do  cálcio  ao  oxalato  e  fosfato  para   formação  de  complexos  insolúveis.25,26  Além  disso,  o  citrato  inibe  a  aglomeração  e  o   desenvolvimento  dos  cristais.25,26  O  distúrbio  envolvendo  este  inibidor  (hipocitratúria)   constitui  uma  das  principais  causas  identificáveis  e  tratáveis  da  nefrolitíase.  Embora   a   cristalúria   seja   comumente   observada   em   indivíduos   normais,   estes   cristais   não   aderem  ao  uroepitélio  nem  se  transformam  em  nefrólito.  Os  fatores  epiteliais  que   permitem  a  formação  de  cálculos  são  conhecidos  apenas  para  os  cálculos  de  oxalato   de  cálcio  comuns.  As  informações  existentes  sobre  os  outros  tipos  de  cálculos  são   bastante  limitadas.  O  evento  primário  parece  ser  a  deposição  de  fosfato  de  cálcio  no   interstício   medular   renal,   que   eventualmente   sofre   disseminação,   erosão   e   se   projeta  para  dentro  do  lúmen  do  ducto  coletor,  junto  às  papilas,  atuando  como  uma   placa   que   serve   de   âncora   e   plataforma   de   adesão   para   aglomeração   e   crescimento  [Figura  1].27  Por  fim,  a  prevenção  bem-­‐sucedida  da  formação  de  cálculos   está  apoiada  na  compreensão  da  patofisiologia  da  formação  destas  placas.   Diagnóstico Apresentação clínica                  Os  cálculos  renais  podem  ser  assintomáticos  e  apresentar-­‐se  como  um  achado   incidental.  A  lombalgia  e  a  dor  no  flanco  constituem  as  manifestações  clínicas  mais   comuns   de   cálculos   renais.   Estas   manifestações   surgem   com   o   deslocamento   do   cálculo   renal   no   ureter.   A   dor   resulta   do   aumento   da   pressão   intraluminal   e   da   estimulação   das   terminações   nervosas   na   mucosa   do   ureter.   Originando-­‐se   nas   costas  ou  no  flanco  e  irradiando  para  a  virilha,  esta  dor  geralmente  é  intensa  e  do   tipo  cólica.  A  localização  do  cálculo  no  ureter  determina  o  sítio  da  dor.  Os  cálculos   localizados  na  porção  superior  do  ureter  podem  gerar  dor  testicular,  enquanto  os   cálculos  localizados  na  porção  média  do  ureter  podem  mimetizar  uma  apendicite  de   lado   direito   ou   uma   diverticulite   no   lado   esquerdo.   A   cólica   renal   pode   estar   associada  a  náuseas  e  vômitos,  pois  o  trato  gastrintestinal  compartilha  a  inervação   com   o   sistema   geniturinário.   A   aproximação   do   cálculo   renal   da   bexiga   urinária   frequentemente   é   acompanhada   da   manifestação   de   sintomas,   como   frequência   urinária,  disúria  e  incontinência  urinária.  Nestes  casos,  a  condição  pode  mimetizar   ou   coexistir   com   uma   infecção   do   trato   urinário.   Entretanto,   estas   manifestações   podem   ser   observadas   em   distúrbios   do   trato   urinário   diferentes   da   doença   do   cálculo   renal,   como   na   pielonefrite   ou   na   obstrução   ureteral   extrínseca,   em   decorrência   de   várias   anormalidades,   incluindo   as   lesões   ginecológicas,   retroperitoneais  e  vasculares.  Os  cálculos  renais  também  podem  ser  acompanhados   por  uma  hematúria  grosseira  e  pela  eliminação  de  coágulo  sanguíneo.28   História                  A   obtenção   de   uma   história   conduzida   de   forma   detalhada   exerce   papel   importante   no   diagnóstico   e   tratamento   dos   cálculos   renais.   Uma   história   abrangente  deve  considerar  as  etiologias  [Tabela   1]  e  identificar  as  anormalidades   sistêmicas,   como   a   presença   de   doença   intestinal,   distúrbios   da   homeostasia   do   cálcio   (incluindo   o   hiperparatireoidismo   primário)   e   condições   associadas   à  
  9. 9. superprodução   extrarrenal   de   1,25-­‐di-­‐hidroxivitamina   D   (como   as   doenças   granulomatosas).   Outras   condições   incluem   a   artrite   gotosa,   diabetes   de   tipo   2,   infecções   recorrentes   no   trato   urinário   e   distúrbios   neurológicos   que   requerem   cateterismo   vesical   de   demora   ou   intermitente,   instrumentações   urológicas   repetidas,  vários  tratamentos  farmacológicos  e  cirurgia  bariátrica.                  Alguns  fatores  ambientais  importantes  que  influenciam  o  desenvolvimento  de   cálculos  renais  são  o  clima  e  a  frequência  e  intensidade  dos  exercícios.  Foi  sugerido   que  os  cálculos  renais  são  mais  prevalentes  no  sul  dos  Estados  Unidos  (devido  às   temperaturas   mais   altas),   durante   os   verões   mais   prolongados,   em   grupos   de   militares   que   treinam   em   ambientes   de   alta   temperatura,   em   trabalhadores   submetidos  a  exposição  diária  a  condições  quentes  e  em  indivíduos  que  se  engajam   na  prática  de  exercícios  físicos  durante  os  meses  de  verão.29,30                  A  dieta  também  exerce  papel  importante  como  fator  de  risco  para  a  formação   de   cálculos   renais.   Constatou-­‐se   que   o   consumo   de   grandes   quantidades   de   sal   e   proteína  aumenta  bastante  a  formação  de  cálculos  renais.31,32  Isto  resulta  do  efeito   calciúrico   destes   fatores.   Além   disso,   o   consumo   elevado   de   proteínas   pode   aumentar   o   risco   de   formação   de   cálculos   de   oxalato   de   cálcio   por   aumentar   as   cargas   dietéticas   de   ácido   e   purina,   com   consequente   diminuição   do   pH   e   do   conteúdo  de  citrato  da  urina  e  aumento  da  concentração  urinária  de  ácido  úrico.                  Apesar   de   o   papel   da   ingesta   aumentada   de   cálcio   não   ter   sido   diretamente   explorado   em   pacientes   formadores   de   cálculos   renais,   estudos   epidemiológicos   sugeriram  a  existência  de  uma  associação  entre  menor  risco  de  formação  de  cálculos   renais   e   maior   ingesta   de   cálcio   da   dieta.33-­‐35  Ao   contrário   do   cálcio   da   dieta,   o   aumento  da  suplementação  de  cálcio  e  vitamina  D  foi  associado  ao  risco  aumentado   de  nefrolitíase.36  Entretanto,  o  mecanismo  patofisiológico  por  trás  da  ação  protetora   do  cálcio  aumentado  da  dieta  ainda  não  foi  totalmente  elucidado.  Foi  proposto  que   este  mecanismo  pode  envolver  a  complexação  do  oxalato  luminal  intestinal  e,  desta   forma,  diminuir  a  excreção  urinária  de  oxalato.                  Também  foi  demonstrado  que  vários  fármacos  vendidos  sem  prescrição  médica   e/ou  suplementos  dietéticos  aumentam  o  risco  de  formação  de  cálculos  renais.37  Este   risco   aumentado   é   atribuído   a   uma   alteração   metabólica   que   afeta   os   fatores   de   risco  de  formação  de  cálculos  renais  ou  resulta  da  cristalização  do  fármaco  na  urina   atribuível   a   uma   baixa   solubilidade.   No   primeiro   grupo,   estão   incluídos   os   suplementos   de   cálcio   e   vitamina   D,   os   inibidores   de   anidrase   carbônica   (acetazolamida,  topiramato  e  zonisamida),  laxantes,  probenecida,  ácido  ascórbico  e   tratamento  com  álcali  em  excesso.  A  outra  classe  inclui  o  triamtereno,  inibidores  de   protease   (indinavir,   atazanavir   e   nelfinavir),   guaifenesina,   efedrina,   antiácidos   (trissilicato  de  magnésio)  e  antimicrobianos  (sulfonamidas  e  quinolonas).                  Os   fatores   genéticos   exercem   impacto   sobre   o   risco   de   nefrolitíase,   atuando   como  um  traço  complexo  poligenético.  Além  disso,  há  doenças  monogênicas  raras  e   distintas  que  se  manifestam  como  cálculos  renais  [Tabela  2].  A  ocorrência  familiar   de   nefrolitíase   hipercalciúrica   entre   indivíduos   do   sexo   masculino   associada   a   comprometimento   renal   e   proteinúria   de   baixo   peso   molecular   pode   estar   relacionada   a   um   distúrbio   ligado   ao   X   recessivo,   encontrado   em   pacientes   com   doença   de   Dent.38  A   ocorrência   familiar   de   cálculos   renais   e   nefrocalcinose   em   indivíduos  do  sexo  masculino  com  glaucoma  ou  catarata  em  fase  inicial  é  sugestiva   da   síndrome   de   Lowe.39  Uma   herança   recessiva   autossômica   foi   observada   em  
  10. 10. pacientes   com   hiperoxalúria   primária,40  sendo   que   tanto   os   traços   autossômicos   recessivos   como   os   traços   autossômicos   dominantes   com   penetrância   incompleta   foram   encontrados   em   pacientes   com   cistinúria.41  Além   disso,   tanto   a   herança   autossômica  dominante  como  a  herança  autossômica  recessiva  foram  descritas  em   pacientes  com  acidose  tubular  renal  distal  (dATR).42   Exame físico                  No   contexto   de   uma   condição   aguda,   os   achados   do   exame   físico   incluem   a   sensibilidade   junto   ao   ângulo   costovertebral,   hipertensão   e   taquicardia,   que   são   mais   provavelmente   atribuíveis   a   uma   dor   severa   e   persistente.   A   febre   é   pouco   frequente  e,  quando  detectada,  implica  na  necessidade  de  exclusão  da  hipótese  de   infecção   no   trato   urinário.   Ocasionalmente,   o   paciente   pode   apresentar   espasmo   muscular   na   região   inferior   das   costas.   No   contexto   da   doença   crônica,   o   exame   físico   pode   fornecer   achados   que   refletem   doenças   subjacentes   predisponentes   à   formação  de  cálculos  renais.   Achados laboratoriais Bioquímica sérica                  A   avaliação   laboratorial   de   todos   os   pacientes   formadores   de   cálculos   renais   requer   a   determinação   de   todos   os   componentes   bioquímicos   do   soro   em   jejum   (eletrólitos  [incluindo  cálcio  e  fósforo],  função  renal  e  ácido  úrico)  e  dos  níveis  de   paratormônio   (PTH).   A   medida   das   concentrações   séricas   de   calcitriol   é   o   exame   ideal  e  pode  ser  considerada  para  situações  específicas  ou  para  fins  de  pesquisa.  O   achado  de  níveis  séricos  baixos  de  potássio  e  CO2  é  sugestivo  de  uma  acidose  sem   aumento  do  anion  gap  que,  por  sua  vez,  é  indicativa  da  presença  de  dATR  ou  de  uma   condição   de   diarreia   crônica.   A   hiperuricemia   é   sugestiva   do   diagnóstico   de   nefrolitíase  por  ácido  úrico.  Uma  concentração  sérica  de  cálcio  total  elevada  e  baixos   níveis   de   fósforo   no   soro   associados   a   uma   alta   concentração   de   PTH   indicam   o   diagnóstico  de  hiperparatireoidismo  primário.  O  achado  de  baixos  níveis  séricos  de   fósforo  associados  a  níveis  séricos  de  PTH  normais  são  sugestivos  da  ocorrência  de   vazamento   de   fósforo   renal.   Nesta   última   condição,   o   paciente   pode   desenvolver   hipercalciúria   em   decorrência   da   elevada   concentração   sérica   de   calcitriol,   como   resultado  da  hipofosfatemia,  com  consequente  aumento  da  absorção  intestinal  de   cálcio.   Análise dos cálculos                  A   análise   dos   cálculos   é   valiosa   quando   estes   são   recuperados.   O   achado   cristalográfico   de   um   cálculo   ajuda   a   identificar   a   ocorrência   de   cálculos   que   são   encontrados  com  pouca  frequência,  como  os  cálculos  de  cistina  e  aqueles  induzidos   por  infecção,  o  quepode  mudar  o  planejamento  do  tratamento.  A  análise  de  cálculos   também  é  útil  para  estabelecer  o  diagnóstico  de  cálculos  de  ácido  úrico  e  de  cálculos   extremamente  raros,  como  os  cálculos  de  2,8-­‐hidroxiadenina  ou  aqueles  induzidos   por  fármacos  (p.  ex.,  cálculos  de  triamtereno,  inibidor  de  protease,  antimicrobianos   e   efedrina).   A   presença   de   cálculos   de   urato   de   amônio   indica   o   uso   abusivo   de   laxantes   e   é   observada   com   mais   frequência   em   pacientes   infectados   pelo   HIV/aidéticos,43  como  resultado  de  uma  diarreia  prolongada.  
  11. 11. Urinálise                  O  teste  urina  com  fita  reagente  é  útil.  A  piúria  é  sugestiva  de  uma  infecção  no   trato  urinário  que  pode  ser  adicionalmente  comprovada  com  uma  cultura  de  urina   positiva.  O  teste  de  urina  com  fita  reagente  também  ajuda  a  encontrar  cristais  de   anéis  de  benzeno,  que  são  indicativos  de  cistinúria.  Entretanto,  os  cristais  de  oxalato   de   cálcio,   fosfato   de   cálcio   e   ácido   úrico   são   inespecíficos   e   também   podem   ser   encontrados  na  urina  de  indivíduos  normais.                  Todos  os  pacientes  –  independentemente  do  grau  de  severidade  da  doença  do   cálculo  renal  –  devem  passar  por  uma  avaliação  metabólica.  Contudo,  foi  sugerido   que   uma   avaliação   metabólica   simplificada   deve   ser   considerada   em   casos   de   pacientes  formadores  de  cálculo  renal  único,  enquanto  uma  avaliação  extensiva  é   necessária   em   casos   de   formadores   recorrentes   de   cálculo   renal   e   indivíduos   que   apresentam  alto  risco  de  formação  recorrente  de  cálculos,  como  os  pacientes  com   hiperparatireoidismo,  dATR,  diarreia  crônica  ou  cálculos  de  ácido  úrico,  bem  como   os  indivíduos  obesos  e  populações  pediátricas  com  cálculos  renais  [Tabela  3].   Tabela  3.  Exames  diagnósticos  para  pacientes  com  nefrolitíase Tipo  de  avaliação Exames  diagnósticos Avaliação metabólica simplificada Bioquímica do sangue em jejum Concentrações séricas de Na, K, Cl, CO2, uréia, Cr, Ca, fósforo, ácido úrico, PTH Perfil urinário de 24 horas sob dieta aleatória Volume  da  urina  de  24  horas,  pH,  Cr,  Na,  K,   Ca,  Mg,  amônio,  Cl,  oxalato,  citrato,  ácido   úrico,  fósforo Avaliação  metabólica  extensiva Bioquímica do sangue em jejum Concentrações séricas de Na, K, Cl, CO2, uréia, Cr, Ca, fósforo, ácido úrico, PTH Perfil urinário de 24 horas sob dieta aleatória Volume da urina de 24 horas, pH, Cr, Na, K, Ca, Mg, amônio, Cl, oxalato, citrato, ácido úrico, fósforo Perfil urinário de 24 horas sob dieta restrita Volume  da  urina  de  24  horas,  pH,  Cr,  Na,  K,  Ca,  Mg,   amônio,  Cl,  oxalato,  citrato,  ácido  úrico,  fósforo Outros Densidade  mineral  óssea,  proporção  Ca-­‐Cr   na  urina  de  2  horas  pós-­‐jejum,  proporção   Ca-­‐Cr  na  urina  de  4  horas  após  uma  carga   oral  de  1  g  de  cálcio PTH  =  paratormônio.   Avaliação metabólica simplificada                  Além  dos  exames  sorológicos,  uma  avaliação  simples  inclui  a  obtenção  de  um   perfil   urinário   de   24   horas   aleatório   único   composto   por   volume   total,   pH,   creatinina,  cálcio,  oxalato,  citrato,  sulfato,  ácido  úrico,  cloreto  e  amônio  [Tabela  4].   Entretanto,   falta   consenso   quanto   ao   número   de   coletas   de   urina   de   24   horas   aleatórias   necessárias   para   determinar   o   risco   de   formação   de   cálculo   renal.44-­‐ 46  Contudo,  como  estas  são  coletas  ambulatoriais  sob  uma  dieta  ao  acaso,  os  médicos   da  prática  devem  considerar  a  ingesta  dietética  do  paciente  (p.  ex.,  sal  e  proteína).   Está  comprovado,  por  exemplo,  que  o  consumo  elevado  de  sal  aumenta  a  excreção  
  12. 12. de  cálcio  na  urina.31  Nestas  circunstâncias,  deve  ser  adotado  um  fator  de  correção  de   40  mg/dia  de  cálcio  para  cada  incremento  de  100  mEq  de  uma  concentração  urinária   de  sódio  acima  do  valor  desejado  de  100  mEq/dia.   Tabela  4.  Interpretação  dos  perfis  bioquímicos  urinários Parâmetro Valores  diários   esperados Interpretação Volume   total =  2,5  L Diminui  com  a  pouca  ingesta  de  líquidos,  sudorese  e   diarreia pH 5,8  a  6,2 pH  <  5,5:  aumenta  o  risco  de  precipitação  de  ácido   úrico  comumente  observado  em  pacientes  com   cálculos  de  ácido  úrico;  indivíduos  com  doença   intestinal  e  diarreia;  e  pacientes  submetidos  à  cirurgia   de  desvio  intestinal pH  >  6,7:  aumenta  o  risco  de  precipitação  de  fosfato   de  cálcio  observado  em  pacientes  com  dATR,   principalmente  hiperparatireoidismo,  tratamento   excessivo  com  álcali,  repetidas  litotripsias  por  ondas   de  choque pH  >  7  a  7,5:  indica  a  existência  de  infecção  no  trato   urinário,  resultante  de  bactérias  produtoras  de  urease Creatinina 15 a 25 mg/kg de peso corporal Padroniza  a  adequação  da  coleta  (se  for  baixa  indica   que  não  foi  coletada  em  todas  as  24  horas).  15  a  20   mg/kg  de  peso  corporal  para  o  sexo  feminino  e  20  a   25  mg/kg  de  peso  corporal  para  o  sexo  masculino Sódio 100  mEq Reflete  a  ingesta  dietética  de  sódio  na  ausência  de   sudorese  excessiva  e/ou  diarreia;  pode  causar   hipercalciúria  secundária Potássio 40  a  60  mEq Reflete  a  ingesta  dietética  de  potássio  na  ausência  de   diarreia;  marcador  da  ingesta  dietética  de  álcali Cálcio =  250  a  300  mg Fator  de  risco  direto  e  soluto  precipitador  para   cálculos  de  cálcio;  possibilidade  de  diferenças  entre   indivíduos  de  sexos  diferentes  (valores  maiores  na   população  masculina) Magnésio =  80  mg Uma  baixa  concentração  de  magnésio  na  urina  reflete   uma  baixa  ingesta  de  magnésio,  má  absorção   intestinal  (doença  do  intestino  delgado)  e  período   pós-­‐cirurgia  bariátrica;  seu  papel  como  inibidor  é   controverso Oxalato =  45  mg Fator  de  risco  direto  e  soluto  precipitador  para   cálculos  de  oxalato  de  cálcio;  encontrado  na  má   absorção  intestinal  de  gorduras  e,  às  vezes,  após  a   cirurgia  bariátrica;  valores  acima  de  100  mg/dia   levantam  a  suspeita  de  hiperoxalúria  primária Fósforo =  1.100  mg Indicativo  da  ingesta  dietética  e  da  absorção  de   fósforo;  uma  taxa  de  excreção  elevada  pode  
  13. 13. aumentar  o  risco  de  formação  de  cálculos  de  fosfato   de  cálcio;  as  condições  em  que  há  vazamento  de   fosfato  renal  também  podem  levar  ao   desenvolvimento  de  hipercalciúria  secundária Ácido   úrico 600  a  800  mg Pode  contribuir  para  a  formação  de  cálculos  de  ácido   úrico,  quando  o  pH  é  baixo;  também  pode  aumentar   o  risco  de  formação  de  cálculos  de  oxalato  de  cálcio;  é   observado  em  casos  de  permissividade  excessiva  de   alimentos  ricos  em  purina;  valores  >  1.000  mg  podem   indicar  a  existência  de  deficiências  enzimáticas  raras Sulfato =  25  a  30  mmol O  sulfato  é  um  marcador  do  conteúdo  ácido  da  dieta;   a  ingesta  dietética  de  ácidos  é  importante  para   orientar  a  interpretação  do  pH  urinário,  citrato  e   excreção  de  amônio Citrato =  320  mg Principal  inibidor  da  formação  de  cálculos  de  cálcio;  a   hipocitratúria  é  observada  nas  condições  em  que  há   acidose  intracelular,  como  na  acidose  metabólica,   dATR,  diarreia  crônica,  ingesta  proteica  excessiva,   prática  frequente  de  exercícios  físicos  extenuantes,   deficiência  de  potássio,  uso  de  inibidores  de  anidrase   carbônica  e,  em  raros  casos,  inibidores  de  ECA Amônia 30  a  40  mEq A  amônia  é  um  dos  principais  tampões  e  transporta   prótons  sob  a  forma  de  amônio;  sua  excreção   habitualmente  corresponde  à  carga  dietética  de   ácidos  (marcada  pelo  sulfato  urinário);  uma  elevada   proporção  amônio-­‐sulfato  aponta  uma  carga  de   ácidos  não  dietética,  como  a  perda  de  álcali  GI  ou   elevada  produção  endógena  de  ácidos Cloreto 100  mEq Habitualmente,  corresponde  à  ingesta  e  excreção  de   sódio;  a  perda  renal  de  bicarbonato  de  sódio  pode   acarretar  discrepâncias  entre  as  concentrações  de   sódio  e  cloreto  na  urina Cistina =  30  a  60  mg Solubilidade  urinária  limitada  em  250  mg/L dATR = acidose tubular renal distal; ECA = enzima conversora de angiotensina; GI = gastrintestinal. Estes  limites  estão  expressos  em  média  ±  2  desvios  padrões  (para  cálcio,  oxalato,  ácido  úrico,  pH,  sódio,  sulfato  e   fósforo)  ou  em  média  –2  desvios  padrões  (para  citrato,  pH  e  magnésio)  em  relação  ao  normal.31   Avaliação metabólica extensiva                  Além   da   coleta   de   urina   de   24   horas   aleatória   para   análise   bioquímica,   conforme   descrito   anteriormente,   uma   avaliação   extensiva   também   consiste   na   obtenção  de  uma  amostra  de  urina  de  24  horas  após  um  período  de  1  semana  sob   uma   dieta   orientada   que   forneça   cerca   de   400   mg/dia   de   cálcio,   100   mEq/dia   de   sódio  e  restrição  de  alimentos  ricos  em  oxalato.47  Existem  3  exames  adicionais  que   podem   ser   realizados   ao   final   da   coleta   de   urina   de   24   horas   restrita:   proporção   cálcio-­‐creatinina   de   jejum   na   urina   de   2   horas;   excreção   de   fósforo   fracionada   urinária;  e  proporção  cálcio-­‐creatinina  na  urina  de  4  horas  após  uma  carga  oral  de  1  
  14. 14. g  de  cálcio.  Entretanto,  estes  são  testes  opcionais  que  podem  ser  úteis  apenas  como   ferramenta   de   pesquisa   ou   em   clínicas   especializadas   em   cálculos.   Devido   à   alta   prevalência   de   fraturas   ósseas   em   formadores   de   cálculos   de   cálcio,   a   análise   de   densidade  mineral  óssea  via  absorciometria  por  raios  X  de  dupla  energia  é  realizada   em   algumas   clínicas   especializadas.   A   interpretação   destes   perfis   bioquímicos   urinários  é  ilustrada  na  Tabela  4.   Supersaturação urinária                  A   utilidade   clínica   da   medida   de   supersaturação   urinária   não   obteve   ampla   aceitação.  Entretanto,  as  razões  de  supersaturação  urinária  têm  sido  relatadas  como   parte   do   exame   de   bioquímica   urinária   por   alguns   laboratórios   comerciais.   Um   estudo   realizado   em   um   centro   especializado   em   cálculos   renais   demonstrou   a   diminuição  da  supersaturação  de  oxalato  de  cálcio  acompanhada  da  diminuição  do   número  de  cálculos  renais  formados.48  Em  um  método  –  a  razão  de  supersaturação   relativa  (RSR)  –  a  supersaturação  urinária  é  definida  como  sendo  a  razão  do  produto   da   atividade   calculado   para   determinada   amostra   de   urina   pelo   produto   da   respectiva   solubilidade   termodinâmica.49  Neste   caso,   valores   maiores   do   que   1   indicam  supersaturação  e  valores  menores  do  que  1  apontam  subsaturação.  Outro   método  descrito  –  a  supersaturação  relativa  (SR)  urinária  –  é  calculado  como  razão   do   produto   de   atividade   (ou   concentração   de   ácido   úrico   não   dissociado)   em   determinada   amostra   de   urina   em   particular   pela   média   do   produto   de   atividade   correspondente   (ou   ácido   úrico   não   dissolvido)   de   indivíduos   normais.   O   limite   superior  normal  para  SR  de  oxalato  de  cálcio,  brushita,  urato  monossódico  e  ácido   úrico  é  definido  como  sendo  igual  a  2.50   Exames de imagem                  Além  da  história  clínica  e  da  avaliação  laboratorial,  os  pacientes  com  suspeita   de  terem  cálculos  renais  devem  ser  submetidos  a  exames  de  imagem,  que  podem   incluir  exame  de  radiografia  abdominal  para  visualização  dos  rins,  ureteres  e  bexiga   (RUB),   exame   de   ultrassonografia,   tomografia   computadorizada   sem   contraste   (TCSC),  pielografia  endovenosa  (PIV)  e  ressonância  magnética  (RM).   Radiografia dos rins, ureteres e bexiga (RUB)                  A   radiografia   simples   apresenta   sensibilidade   (45   a   58%)   e   especificidade   limitadas   (60   a   77%)   para   o   diagnóstico   de   cálculos   renais.28  Os   pacientes   que   eliminam   os   cálculos   renais   espontaneamente   podem   ser   seguidos   via   exame   de   radiografia  de  RUB.   Ultrassonografia                  A   ultrassonografia   é   uma   técnica   confiável,   não   invasiva   e   rápida   que,   mais   significativamente,  exclui  a  radiação  ionizante  e  o  uso  de  material  de  contraste.  Por   isso,   pode   ser   usada   com   segurança   como   método   de   avaliação   para   crianças,   gestantes  com  suspeita  de  nefrolitíase  e  pacientes  com  comprometimento  da  função   renal.51  Uma  de  suas  limitações  pode  ser  a  perda  de  20  a  30%  dos  casos  de  obstrução   do   trato   urinário   aguda   causada   pela   presença   de   um   cálculo   no   ureter.   A   ultrassonografia   também   pode   fornecer   um   diagnóstico   falsamente   positivo   de  
  15. 15. obstrução  em  casos  de  pacientes  com  pielonefrite,  refluxo  vesicoureteral  e  dilatação   residual  subsequente  ao  alívio  da  obstrução.   Tomografia computadorizada (TC)                  Todos  os  cálculos  renais,  seja  qual  for  a  composição  (com  exceção  dos  cálculos   de   indinavir),   podem   ser   visualizados   por   TCSC.   Esta   é   uma   técnica   rápida   que   dispensa  o  uso  de  material  de  contraste  endovenoso  e,  assim,  diminui  a  incidência   de   complicações   por   reação   alérgica.   A   TCSC   consegue   detectar   cálculos   bastante   pequenos  (de  até  1  mm).  Sua  sensibilidade  é  de  94  a  100%,  e  a  especificidade  é  da   ordem  de  92  a  99%.51,52  A  desvantagem  desta  técnica  reside  na  exposição  à  radiação  e   na   impossibilidade   de   viabilizar   uma   avaliação   funcional   do   rim   ou   o   grau   de   obstrução.   Além   disso,   outra   preocupação   é   o   custo   elevado,   em   comparação   à   ultrassonografia  renal  e  à  PIV.  Nos  últimos  anos,  as  técnicas  mais  modernas  foram   adaptadas  para  proporcionar  uma  menor  exposição  à  radiação.53   Pielografia endovenosa (PIV)                  Tradicionalmente,   a   PIV   era   usada   como   abordagem   de   imagem   de   1ª   linha   para   diagnosticar   a   nefrolitíase.   Seu   uso   diminuiu   com   a   introdução   dos   procedimentos  menos  invasivos.  A  PIV  continua  sendo  empregada  após  a  TCSC  em   certos  casos,  para  guiar  os  procedimentos  cirúrgicos  endoureterais  ou  percutâneos.   Esta  técnica  também  pode  ser  usada  em  casos  de  pacientes  diabéticos  com  cólica   renal  que  mimetiza  os  cálculos  renais  porém  decorrente  de  necrose  papilar.28   Ressonância magnética (RM)                  A  RM  atualmente  está  sendo  explorada  como  alternativa  à  TCSC  ou  à  PIV  no   diagnóstico  da  nefrolitíase  e  da  obstrução  do  trato  urinário.  Quando  comparada  às   outras  técnicas,  a  RM  proporciona  a  vantagem  de  não  transmitir  radiação  ionizante.   Como   resultado,   esta   é   uma   técnica   particularmente   útil   em   casos   que   envolvam   gestantes,   crianças   e   adolescentes.54  Foi   relatado   que   uma   técnica   relacionada   –   a   urografia  de  ressonância  magnética  –  constitui  uma  ferramenta  importante  para  o   diagnóstico   da   obstrução   do   trato   urinário,   especificamente   em   gestantes.55  As   desvantagens  da  RM  são  o  alto  custo  e  a  disponibilidade  limitada.                  De   uma   forma   geral,   os   pacientes   com   história   comprovada   de   cólica   renal   prévia  resultante  de  doença  por  cálculo  podem  ser  inicialmente  avaliados  por  exame   de  radiografia  de  RUB  ou  ultrassonografia.  O  uso  de  TCSC  deve  ser  limitado  em  casos   de   pacientes   sem   diagnóstico   prévio   e   de   pacientes   com   manifestações   clínicas   atípicas.   A   ultrassonografia   é   considerada   o   método   de   escolha   para   pacientes   gestantes  e  crianças  com  doença  por  cálculo  renal.  A  PIV  deve  ser  considerada  após   a   realização   da   TCSC,   caso   nenhum   cálculo   tenha   sido   detectado,   ou   durante   o   planejamento  de  uma  avaliação  endoscópica  ou  intervenção  aberta  com  o  intuito  de   auxiliar  o  urologista  no  mapeamento  do  trato  urinário.  Nas  áreas  em  que  a  TCSC  está   indisponível,   os   exames   de   avaliação   inicial   podem   ser   a   radiografia   de   RUB   e   a   ultrassonografia,  considerando  o  uso  de  PIV  somente  para  os  casos  em  que  estas   técnicas   falhem   em   diagnosticar   os   cálculos   renais.   No   seguimento   de   pacientes,   devido  ao  alto  risco  de  radiação  cumulativa,  é  recomendável  optar  pela  radiografia   de   RUB   e   ultrassonografia   até   que   uma   TCSC   mais   moderna   e   de   baixo   nível   de   radiação  seja  disseminada.
  16. 16.   Tratamento Eliminação ativa do cálculo                  O   tamanho   e   a   localização   do   cálculo   junto   ao   trato   urinário   constituem   os   principais   determinantes   da   probabilidade   de   eliminação   espontânea.   Os   cálculos   menores  (<  4  mm)  e  mais  distalmente  localizados  no  ureter  tendem  a  ser  eliminados   de   modo   espontâneo   em   um   período   de   48   horas   após   o   aparecimento   de   um   episódio   agudo   de   cólica   renal.56 Durante   este   período,   é   comum   os   pacientes   necessitarem   de   tratamento   de   suporte   ambulatorial,   incluindo   medicações   para   alívio   da   dor   (fármacos   anti-­‐inflamatórios   não   hormonais   e   opiáceos),57  hidratação   forçada   e,   ocasionalmente,   antieméticos.   O   uso   de   medicações   auxiliares   (p.   ex.,   bloqueadores  de  canais  de  cálcio,  alfabloqueadores  e/ou  glicocorticoides)  facilita  a   eliminação  ureteral  de  cálculos  com  tamanho  inferior  a  10  mm,  diminuindo  o  tempo   de  eliminação  dos  cálculos  e  a  quantidade  necessária  de  analgésicos.58                  As  indicações  para  internação  do  paciente  incluem  a  infecção,  obstrução,  dor   severa  ou  vômito  intratável.  Até  20%  dos  pacientes  com  cálculo  renal  necessitam  de   alguma  forma  de  intervenção  para  eliminarem  o  cálculo.  A  nefrostomia  emergencial   alivia  a  obstrução  e  pode  ser  seguida  de  uma  litotripsia  extracorpórea  por  ondas  de   choque   (LEOC),   litotripsia   percutânea,   ureteroscopia   com   litotripsia   a   laser   e/ou   remoção   do   cálculo   em   cesta   retrógrada,   além   da   remoção   cirúrgica   aberta   do   cálculo,  que  é  realizada  apenas  em  casos  raros.59   Tratamento urológico: nefrolitíase crônica e recorrente                  A  meta  do  tratamento  a  longo  prazo  dos  pacientes  com  nefrolitíase  recorrente   consiste  em  diminuir  a  carga  atual  de  cálculos  e  prevenir  não  só  a  formação  de  novos   cálculos  como  o  crescimento  daqueles  já  formados.  Para  tanto,  é  possível  reduzir  a   concentração   dos   componentes   formadores   de   cálculo   presentes   na   urina,   manipulando   o   milieu   iônico   urinário   para   favorecer   a   solubilização   destes   constituintes  geradores  de  cálculo  e  corrigindo  quaisquer  anormalidades  mecânicas   ou  estruturais  que  estejam  associadas  à  estase  junto  ao  trato  urinário.                  Embora  a  prevenção  deva  ser  sempre  o  foco  principal  da  terapia,  a  remoção  do   cálculo  exerce  papel  importante  na  avaliação  inicial.  A  modalidade  apropriada  para   um   determinado   caso   depende   primariamente   do   tamanho,   localização   e   tipo   do   cálculo.   A   LEOC   e   a   ureteroscopia   constituem   as   2   modalidades   terapêuticas   primárias  a  serem  adotadas  diante  da  necessidade  de  remoção  do  cálculo.  Nestes   casos,  a  ureteroscopia  anterógrada  percutânea  e  a  ureterolitotomia  cirúrgica  aberta   e  laparoscópica  constituem  as  modalidades  de  tratamento  secundárias.59                  LEOC  emprega  ondas  de  choque  de  alta  energia  produzidas  por  uma  descarga   elétrica  dirigida  diretamente  para  o  cálculo,  com  auxílio  de  fluoroscopia  biplanar.  A   resultante   liberação   de   energia   sobre   a   superfície   do   cálculo   fragmenta   este   em   pequenos  pedaços  que  podem  ser  facilmente  eliminados.  A  ureteroscopia  envolve  o   exame   do   trato   urinário   superior   por   meio   de   um   endoscópio,   que   é   passado   diretamente  através  da  uretra.  Os  cálculos  visualizados  são  removidos  diretamente   ou  fragmentados  por  litotripsia  a  laser.  Em  comparação  com  a  LEOC,  a  ureteroscopia   parece  estar  associada  a  resultados  melhores  (taxas  livres  de  cálculo)  para  cálculos   ureterais  maiores  (>  10  mm)  e  mais  distais,  apesar  da  inexistência  de  estudos  clínicos   randomizados  que  tenham  comparado  estes  2  tratamentos.59
  17. 17.   Tratamento clínico: nefrolitíase recorrente crônica Cálculos contendo cálcio                  A   estratégia   terapêutica   inicial   adotada   para   pacientes   com   litíse   renal   recorrente   consiste   em   tratar   o   distúrbio   subjacente.   As   terapias   específicas   são   evidentemente   indicadas   para   certas   condições   implicadas   na   patogênese   dos   cálculos   contendo   cálcio.   Exemplificando,   os   pacientes   com   hiperparatireoidismo   primário  requerem  cirurgia  da  paratireoide,  enquanto  aqueles  com  dATR  necessitam   de   terapia   com   álcali,   e   aqueles   com   sarcoidose   requerem   terapia   à   base   de   glicocorticoides  ou  outra  terapia  específica.                    Dieta.  As  evidências  atuais  sustentam  o  ponto  de  vista  de  que  a  redução  das   concentrações  urinárias  prevalentes  dos  constituintes  potencialmente  insolúveis  dos   cálculos  renais  por  meio  do  aumento  da  ingesta  de  líquidos  e  modificação  da  dieta   são   ações   efetivas   na   prevenção   da   formação   de   cálculos   contendo   cálcio.   Um   estudo  controlado  prospectivo,  com  duração  de  5  anos,  sobre  a  ingesta  de  água  em   pacientes   que   apresentavam   o   1º   cálculo   contendo   cálcio,   demonstrou   que   o   aumento  do  volume  de  urina  para  cerca  de  2,5  L/dia  com  consequente  redução  da   saturação  relativa  da  urina  em  relação  ao  oxalato  de  cálcio  diminuiu  a  recorrência  de   cálculos  para  10%,  em  comparação  à  taxa  de  25%  observada  em  indivíduos  que  não   aumentaram   a   ingesta   de   água.60  Na   prática   clínica,   os   incrementos   do   volume   de   urina  alcançados  por  meio  do  aconselhamento  dos  formadores  de  cálculo  costumam   ser   modestos.61  O   tipo   de   líquido   consumido   é   importante,   pois   o   suco   de   laranja   diminui   a   supersaturação   de   oxalato   de   cálcio   urinário,62  enquanto   o   suco   de   grapefruit  pode  aumentar  o  risco  de  nefrolitíase.63                  Os  benefícios  da  terapia  dietética  para  os  pacientes  com  formação  de  cálculos   recorrente  ainda  não  passaram  por  testes  rigorosos  em  estudos  controlados.  Uma   ingesta   dietética   de   800   a   1.200   mg/dia   de   cálcio   foi   associada   a   uma   menor   formação   de   cálculos,   em   comparação   à   menor   ingesta   de   cálcio.33  Contudo,   os   suplementos  de  cálcio  elevam  o  risco  de  nefrolitíase,36  sobretudo  quando  tomados  à   parte  das  refeições.34  A  restrição  dos  precursores  dietéticos  de  oxalato  (p.  ex.,  nozes,   chocolate,   vegetais   verdes,   vegetais   folhosos)   é   sensível   em   pacientes   com   hiperoxalúria,   embora   nenhum   estudo   randomizado   tenha   sido   conduzido   sobre   esta  medida.  Doses  altas  de  vitamina  C64  e  a  restrição  do  cálcio  também  devem  ser   evitadas  por  pacientes  hiperoxalúricos.  Como  a  ingesta  de  altas  concentrações  de   sódio   e   proteína   da   dieta   aumenta   a   excreção   de   cálcio   na   urina,   a   restrição   da   ingesta   de   sódio   (para   <   100   mEq/dia)   e   proteínas   (<   1   g/kg/dia)   deve   ser   recomendada,   ainda   que   a   aderência   a   este   tipo   de   dieta   possa   se   difícil.   Em   um   estudo   randomizado   sobre   pacientes   com   cálculos   contendo   cálcio   recidivantes,   a   ingesta  restrita  de  proteína  animal  e  sal  combinada  a  uma  ingesta  normal  de  cálcio   (1.200  mg/dia)  diminuiu  a  recorrência  dos  cálculos  ao  longo  de  5  anos  e  de  forma   mais  efetiva  do  que  a  dieta  pobre  em  cálcio.32                  As   coletas   programadas   de   urina   para   determinação   do   volume,   creatinina,   ureia,   sulfato,   oxalato,   cálcio   e   sódio   são   úteis   para   o   monitoramento   da   complacência.  Muitos  pacientes  podem  ser  beneficiados  pela  modificação  da  dieta   e,  com  isso,  evitar  a  adesão  ao  uso  vitalício  de  medicações  para  prevenir  a  formação   recorrente   de   cálculos.   Entretanto,   se   os   pacientes   continuarem   apresentando  
  18. 18. hipercalciúria  persistente  mesmo  com  a  modificação  da  dieta  ou  se  estes  pacientes   continuarem   apresentando   formação   de   cálculos,   então   a   terapia   farmacológica   deve  ser  considerada.  Este  conceito  é  sustentado  por  uma  metanálise.65                    Hipercalciúria.  Os   diuréticos   tiazídicos,   mais   frequentemente   a   hidroclorotiazida,   bem   como   os   fármacos   de   ação   mais   prolongada   (p.   ex.,   clortalidona  e  o  diurético  indapamida,  que  é  similar  aos  tiazídicos)  podem  ser  usados   para  diminuir  a  excreção  urinária  de  cálcio.  A  terapia  com  hidroclorotiazida  mostrou-­‐ se   altamente   efetiva   na   redução   da   formação   de   novos   cálculos   em   2   estudos   clínicos   controlados   randomizados.66,67  O   uso   dos   diuréticos   tiazídicos   diminui   a   incidência  da  nefrolitíase  por  cálcio  recorrente  em  cerca  de  80%.68  Uma  dose  diária   total   de   50   a   100   mg   de   hidroclorotiazida   (administrada   2   vezes/dia)   diminui   efetivamente   a   excreção   de   cálcio.   A   falha   desta   terapia   costuma   resultar   de   um   aumento   marcante   da   ingesta   de   sódio   (que   promove   hipercalciúria)   ou   de   hipocalemia.                  O   impacto   dos   efeitos   colaterais   produzidos   pelos   tiazídicos,   como   a   hiperlipidemia,   intolerância   à   glicose   e   hipocalemia   branda,   ainda   não   foi   extensivamente  estudado  em  pacientes  com  nefrolitíase.  Contudo,  foi  demonstrado   que   a   mineralização   óssea   provavelmente   aumenta   em   indivíduos   tratados   com   tiazídicos   por   tempo   prolongado   e,   assim,   diminui   o   risco   de   osteoporose.69  Os   pacientes  com  distúrbios  subjacentes  envolvendo  o  metabolismo  do  cálcio  (p.  ex.,   hiperparatireoidismo   primário   ou   distúrbios   granulomatosos)   ou   aqueles   sob   tratamento   com   suplementos   de   vitamina   D   podem   apresentar   risco   de   hipercalcemia  se  receberem  terapia  com  tiazídicos.                  A  adição  de  amilorida  ao  tratamento  com  hidroclorotiazida  da  nefrolitíase  por   cálcio  pode  ser  vantajosa,  porque  promove  uma  discreta  redução  adicional  do  cálcio   urinário   e   pode   evitar   o   desenvolvimento   de   hipocalemia   severa.70  O   citrato   de   potássio  diminui  significativamente  a  excreção  urinária  de  cálcio,71  reduzindo  o  risco   de  formação  recorrente  de  cálculos  em  pacientes  formadores  de  cálculos  de  cálcio.72                    Hipocitratúria.  Alguns  pacientes  com  cálculos  contendo  cálcio  apresentam  uma   acentuada  hipocitratúria,  em  vez  de  hipercalciúria.  Esta  anormalidade  pode  resultar   de   um   distúrbio   metabólico   ou   de   uma   carga   ácida   crônica,   ou   ainda   de   acidose   metabólica.  A  suplementação  dietética  com  sal  contendo  citrato  a  uma  dosagem  de   1  mEq/kg  de  peso  corporal  eleva  os  níveis  de  excreção  urinária  de  citrato.  Este  efeito   resulta  principalmente  da  carga  álcali  produzida  pela  suplementação  de  citrato  e  não   do  aparecimento  direto  na  urina  do  citrato  ingerido.  A  terapia  com  citrato  promove   a   diminuição   efetiva   da   frequência   de   formação   de   novos   cálculos.73  Uma   terapia   equivalente   com   bicarbonato   de   sódio   pode   promover   o   mesmo   efeito   hipocitratúrico,  mas  a  ingesta  aumentada  de  sódio  pode  produzir  efeitos  adversos   sobre  a  resposta  à  terapia  ao  aumentar  a  excreção  urinária  de  cálcio.74                    Hiperoxalúria.  Em   pacientes   com   hiperoxalúria   entérica,   os   suplementos   de   cálcio  como  o  carbonato  de  cálcio  (500  mg  de  cálcio  elementar,  4  vezes/dia)  podem   ligar-­‐se  ao  oxalato  intestinal  e  diminuir  sua  absorção.75  A  piridoxina  (vitamina  B6)  atua   como  cofator  no  metabolismo  do  oxalato,  e  a  deficiência  desta  vitamina  aumenta  a   produção  de  oxalato  e  a  oxalúria.  Embora  uma  dosagem  de  vitamina  B6  da  ordem  de  
  19. 19. 25   a   50   mg/dia   reduza   significativamente   a   excreção   urinária   de   oxalato   em   um   subgrupo  de  pacientes  com  hiperoxalúria  primária  de  tipo  1,76   seu  papel  em  outros   contextos  ainda  não  foi  comprovado.  Oxalobacter  formigenes,  uma  bactéria  que  usa   oxalato  como  fonte  de  energia  e  com  frequência  coloniza  o  intestino  humano,  está   sendo  avaliada  como  probiótico  para  uso  no  tratamento  da  hiperoxalúria.                    Hiperuricosúria.  O   alopurinol,   a   uma   dosagem   de   100   a   300   mg/dia,   é   o   tratamento  preferido  para  redução  da  excreção  de  ácido  úrico  em  pacientes  com   hiperuricosúria.  Foi  demonstrado  que  o  alopurinol  diminui  a  formação  recorrente  de   cálculos  de  cálcio  em  pacientes  com  nefrolitíase  por  cálcio  hiperuricosúricos,  em  um   estudo   controlado   randomizado.77  Entre   os   efeitos   colaterais,   estão   as   erupções   cutâneas   e   outras   reações   de   hipersensibilidade.   O   febuxostate   é   um   inibidor   de   xantina  oxidase  aprovado  recentemente  para  uso,  o  qual  pode  ser  útil  em  promover   a  diminuição  da  excreção  urinária  de  ácido  úrico  em  pacientes  incapazes  de  tolerar  o   alopurinol.78   Cálculos de ácido úrico                  Na  maioria  dos  pacientes  com  cálculos  de  ácido  úrico,  a  urina  excessivamente   ácida   (pH   urinário   <   5,5)   constitui   a   principal   anormalidade   bioquímica.   Nestes   pacientes,  a  terapia  com  álcali  para  manutenção  do  pH  de  urina  de  24  horas  entre  6   e  6,5  não  só  é  efetiva  na  diminuição  da  formação  recorrente  de  cálculos79  como  pode   até  mesmo  dissolver  os  cálculos  já  formados.80  Para  tanto,  administra-­‐se  citrato  de   potássio  a  uma  dosagem  de  60  a  80  mEq/dia  dividida  em  2  a  3  doses.  Um  aspecto   negativo  dos  sais  álcalis  de  sódio  reside  no  aumento  da  excreção  urinária  de  cálcio  e   na  maior  propensão  à  formação  de  cálculos  de  cálcio,74  sendo  necessário  monitorar   os  níveis  séricos  de  potássio  em  pacientes  com  insuficiência  renal  que  fazem  uso  de   citrato  de  potássio.  Em  pacientes  com  excreção  aumentada  de  ácido  úrico,  as  opções   terapêuticas  incluem  a  restrição  de  purinas  na  dieta  e  a  administração  de  alopurinol.   Cálculos de estruvita                  A   prevenção   da   formação   recorrente   de   cálculos   de   estruvita   é   uma   tarefa   difícil  e  requer  a  esterilização  bem-­‐sucedida  da  urina.  Como  os  organismos  podem   estar   presentes   nos   interstícios   do   material   oriundo   dos   cálculos,   é   necessário   remover  totalmente  este  material  do  trato  urinário.  Uma  combinação  de  litotripsia   percutânea   e   LEOC   pode   produzir   resultados   favoráveis.   Para   tanto,   pode   ser   necessário   realizar   1   ou   mais   procedimentos   de   fragmentação   ureteroscópica   do   cálculo  utilizando  uma  sonda  de  ultrassonografia  e,  após  2  a  3  dias,  realizar  a  LEOC   para   quebrar   os   fragmentos   menores.   O   material   oriundo   do   cálculo   pode   ser   removido   com   sucesso   pelo   uso   combinado   da   remoção   cirúrgica   do   cálculo   e   irrigação   do   trato   urinário   com   uma   solução   de   ácidos   orgânicos   fortes,   como   a   hemiacidrina   (um   composto   contendo   ácido   cítrico   a   10%).81  Esta   abordagem,   combinada   à   terapia   antimicrobiana   prolongada   (duração   de   até   4   semanas)   organismo-­‐específica,  pode  resultar  na  cura  completa  dos  cálculos  de  estruvita  em   cerca   de   70%   dos   pacientes   tratados,   se   todos   os   fragmentos   do   cálculo   forem   removidos  durante  a  terapia  inicial.82  A  TCSC  pode  ser  empregada  para  documentar  a   remoção  de  todos  os  cálculos  e  para  fins  de  seguimento  futuro.  Nos  raros  casos  em   que  os  procedimentos  urológicos  não  podem  ser  realizados,  o  uso  da  terapia  médica  
  20. 20. é  indicado  como  abordagem  de  2ª  linha.  O  ácido  aceto-­‐hidroxâmico  é  um  inibidor  de   urease   bacteriana   oralmente   ativo.83  Este   agente   é   efetivo   na   prevenção   do   desenvolvimento   do   cálculo   até   mesmo   diante   da   persistência   de   fragmentos   do   cálculo  e  da  infecção  bacteriana.  Contudo,  o  ácido  aceto-­‐hidroxâmico  produz  vários   efeitos   colaterais   significativos,   incluindo   anemia   hemolítica,   cefaleia   intratável   e,   possivelmente,  tromboflebite.84   Cálculos de cistina                  O   tratamento   dos   cálculos   de   cistina   consiste   na   redução   da   concentração   urinária  de  cistina  por  meio  da  hidratação,  aumento  da  solubilidade  da  cistina  via   alcalinização  da  urina  e  diminuição  da  concentração  de  cistina  na  urina  com  o  uso  de   penicilamina  ou  tiopronina.  A  terapia  ideal  não  só  diminui  o  risco  de  formação  de   novos   cálculos   como   também   dissolve   aqueles   já   formados.85  A   solubilidade   da   cistina   na   urina   é   de   aproximadamente   300   mg/L   (1,25   mM).   Para   prevenir   a   formação   ou   o   crescimento   de   cálculos   em   pacientes   que   ingerem   mais   de   1.000   mg/dia  de  cistina  é  necessário  um  volume  de  urina  mínimo  de  4  L/dia,  distribuído  de   maneira  uniforme  ao  longo  de  24  horas,  que  em  geral  acarreta  o  fracasso  da  terapia   à   base   de   líquidos.    Quando   combinada   a   uma   ingesta   adequada   de   líquidos,   a   terapia  com  álcali  é  benéfica  porque  permite  duplicar  a  solubilidade  da  cistina  (para   600  mg/L  de  urina)  no  pH  urinário  de  7,5  a  7,8  geralmente  alcançado  com  a  terapia   álcali   (p.   ex.,   citrato   de   potássio)   ou   pelo   uso   ocasional   da   acetazolamida   como   adjunto.87  Um  potencial  efeito  colateral  deste  grau  de  alcalinização  consiste  na  maior   propensão  à  formação  de  cálculos  de  fosfato  de  cálcio,  de  modo  que  pode  ser  mais   seguro  estabelecer  como  meta  atingir  um  pH  igual  7.85  Uma  diminuição  da  ingesta   dietética  de  sódio  (50  mEq/dia)  pode  ser  útil  por  aumentar  a  reabsorção  renal  de   cistina  e,  com  isso,  diminuir  a  carga  urinária.88                  Alguns  pacientes  podem  necessitar  de  terapia  com  D-­‐penicilamina  (1  a  2  g/dia   divididas   em   3   a   4   doses)   ou   tiopronina   (400   a   1.200   mg/dia   divididas   em   3   a   4   doses).89 Estes  compostos  formam  dissulfitos  solúveis  mistos  com  a  cisteína  e,  desta   forma,  evitam  a  formação  de  cálculos  de  cistina.  A  produção  de  cistina  também  pode   cair.   Contudo,   a   penicilamina   é   suspendida   em   até   90%   dos   pacientes,   em   decorrência   de   uma   reação   adversa.   Os   efeitos   colaterais   variam   de   insônia   e   disgesia  à  alergia,  náusea,  vômitos,  febre,  erupções,  diarreia,  artralgias,  leucopenia,   trombocitopenia,  proteinúria  e  síndromes  lupus  like.  Os  efeitos  adversos  graves  com   necessidade  de  suspensão  da  terapia  são  aproximadamente  50%  menos  frequentes   com  o  uso  de  tiopronina  do  que  com  o  uso  de  penicilamina.89  Foi  demonstrado  que  o   captopril,   um   composto   contendo   tiol   que   forma   complexos   captopril-­‐cisteína,   aumenta  a  solubilidade  da  cistina  in  vitro.  Entretanto,  a  concentração  de  captopril  na   urina  pode  ser  insuficiente  para  complexar  efetivamente  as  grandes  quantidades  de   cisteína  presentes.90  Os  estudos  clínicos  sobre  captopril  na  cistinúria  apresentaram   resultados  variáveis.91-­‐93                    Os  autores  não  possuem  relações  comerciais  com  os  fabricantes  de  produtos   ou  prestadores  de  serviços  mencionados  neste  capítulo.   Referências 1. Moe OW. Kidney stones: pathophysiology and medical management. Lancet 2006;367:333–44.
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